ÁCIDO PARA-AMINO-SALICÍLICO

Farmacología General
UASLP-UAMZH

DRA. MARÍA EUGENIA SÁNCHEZ BRIONES

JORGE SAUCEDO CASTILLO
17-05-18
 HISTORIA
El ácido paraaminosalicílico (PAS), descubierto
por Lehman en 1943, constituyó el primer
tratamiento eficaz de la tuberculosis.
Es un fármaco antituberculoso de segunda
línea, junto con los aminoglucósidos
(kanamicina y amikacina), fluoroquinolonas
(ciprofloxacino, ofloxacino y moxifloxacino),
capreomicina, clofazimina, etionamida,
cicloserina, rifabutina y rifapentina.
Actualmente este fármaco solo está disponible
en EUA y Europa.
En México, la venta y dispensación de los
antibióticos deberá llevarse a cabo única y
exclusivamente contra la exhibición de la receta
médica correspondiente y el establecimiento
que venda o dispense este fármaco al menudeo
a usuarios y al público en general.
En Europa es considerado un “medicamento
huérfano”.
 ESTRUCTURA QUÍMICA
Denominación genérica: PAS, acido amino
salicílico.
Denominación IUPAC: 4-amino-2--acido-
hidroxibenzoico.
Su fórmula química es C7 H7 NO3, cuenta con
un peso molecular de 153.135 g/mol. Sus
moléculas están unidas mediante enlaces
covalentes. Cuenta con un anillo de benceno
unido a un radical amino, a un radical hidróxido
y uno carboxilo.
pKa: 3.0 Ácido débil
 FORMA FARMACÉUTICA
Actualmente no se distribuye en México.
En EUA y Europa se distribuye en forma de
gránulos de liberación retardada contenidos
en sobres de 4 gr.
Los gránulos son pequeños y gastroresistentes
de color blanco o marrón claro,
aproximadamente de 1,5 mm de diámetro.
•PASER® GRANULES
•GRANUPAS
 MECANISMO DE ACCIÓN
Antagonista de la síntesis de folato con actividad casi
exclusiva contra M. tuberculosis.
El PAS es un análogo estructural del ácido para-
aminobenzoico, sustrato de la dihidropteroato sintasa
(folP1/P2).
El ácido aminosalicílico inhibe la síntesis de ácido fólico.
La unión del ácido para-aminobenzoico a la pteridina
sintetasa actúa como el primer paso en la síntesis de
ácido fólico.
El ácido aminosalicílico se une a la pteridina sintetasa con
mayor afinidad que el ácido para-aminobenzoico,
inhibiendo efectivamente la síntesis de ácido fólico. Como
las bacterias no pueden usar fuentes externas de ácido
fólico, el crecimiento y la multiplicación celular
disminuyen.
 FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN
PAS es un preparado gastrorresistente y, por lo tanto, la cubierta resistente al ácido de los
gránulos evita que estos se degraden en el estómago. En condiciones neutras, como las que se
encuentran en el intestino delgado, la cubierta ácidorresistente se disuelve en un minuto.
En un estudio farmacocinético de dosis única (4 gramos) en voluntarios sanos adultos (N = 11),
el tiempo inicial hasta alcanzar una concentración sérica de 2 µg/ml de ácido aminosalicílico fue
de 2 horas, con un intervalo de 45 minutos a 24 horas; la mediana del tiempo hasta la
concentración máxima fue de 6 horas, con un intervalo de 1,5 a 24 horas; el nivel máximo medio
fue de 20 µg/ml, con un intervalo de 9 a 35 µg/ml: se mantuvo una concentración de 2 µg/ml
durante una media de 8 horas, con un intervalo de 5 a 9,5 y se mantuvo una concentración de 1
µg/ml durante una media de 8,8 horas, con un intervalo de 6 a 11,5 horas.
DISTRIBUCIÓN
 El ácido para-aminosalicílico se distribuye
entre diversos tejidos y líquidos, entre ellos, los
pulmones, los riñones, el hígado y el líquido
peritoneal.
Las concentraciones en el líquido pleural o
sinovial son aproximadamente iguales a las
plasmáticas. El fármaco no atraviesa la barrera
hematoencefálica de los pacientes.
 Se desconoce si atraviesa la barrera
placentaria. Pequeñas cantidades de este
agente se distribuyen por la leche y la bilis.
 La unión a proteínas plasmáticas es de
aproximadamente un 50 a 60 %, la distribución
cinética tiene una semivida de 0,94 horas y el
volumen de distribución es de 1,001 l/kg.
Biotransformación
Los principales metabolitos del ácido para-aminosalicílico
(PAS) se producen por conjugación: glicina del ácido
paraaminosalicilúrico (PASU) hasta el 25 % de la dosis y N-
acetil en ácido N-acetilparaaminosalicílico (Ac-PAS)
hasta un 70 % de la dosis. Juntos constituyen más del 90
% del total de los metabolitos del PAS encontrados en la
orina.
Eliminación
El ácido para-aminosalicílico y sus metabolitos se excretan
por filtración glomerular y secreción tubular. Más del 80%
del fármaco se excreta por la orina y más del 50% lo hace
en la forma del compuesto acetilado.
La excreción de PAS disminuye en caso de disfunción
renal; por lo tanto, se debe disminuir la dosis en estados
de disfunción renal.
 FARMACODINÁMICA
Inhibe el inicio de la resistencia bacteriana a la estreptomicina y la isoniacida. El mecanismo de
acción del ácido para-aminosalicílico es semejante al de las sulfonamidas, ya que compite con el
ácido paraaminobenzoico (PABA) por la pteridina sintetasa (DHP), una enzima clave en la
biosíntesis de los folatos.
Sin embargo, el ácido para-aminosalicílico es un inhibidor débil de la DHP in vitro, por lo que es
posible que actúe sobre una diana diferente.
B. Concentration-dependent C. Concentration-dependent
accumulation of drug within accumulation of PABA in M.
M. tuberculosis tuberculosis
La presunción de que PAS funciona como un inhibidor competitivo de DHPS, la segunda enzima
en la biosíntesis de folato , parece estar respaldada por el descubrimiento de que algunas cepas
resistentes a PAS albergan mutaciones en la enzima timidilato sintasa A (thyA) que consume
folato.
PAS ejerce su actividad antimicobacteriana a través de sus efectos sobre el metabolismo del
folato de M. tuberculosis en puntos debajo de DHPS.
El enfoque metabolómico utilizado en este estudio mostró que PAS, a pesar de su actividad in
vitro como un inhibidor competitivo de DHPS, no inhibió el crecimiento de M. tuberculosis al
inhibir DHPS.
Las sulfonamidas que son inhibidores de DHPS más potentes que el PAS pero los agentes
antimicobacterianos pobres no deben su falta de eficacia a una absorción inadecuada, como se
había inferido En cambio, son inactivados por el metabolismo bacteriano e inhiben débilmente al
DHPS.
 INDICACIONES

En México según la “Guía para la Atención de Personas con Tuberculosis Resistente a
Fármacos” se inicia este tratamiento en pacientes que han sido tratados por mas de 1 mes con
fármacos de primera línea y no muestran una mejoría, además de que esta resistencia se
comprueba in vitro.
A nivel internacional está indicado como parte de un régimen de combinación adecuado para
la tuberculosis multirresistente en adultos y pacientes pediátricos a partir de 28 días cuando no
es posible componer una pauta terapéutica alternativa eficaz por razones de resistencia o de
tolerabilidad.
Los regímenes actuales de quimioterapia con TB son más largos y más complejos que cualquier
otra infección bacteriana, lo que resulta en tasas significativas de incumplimiento del
tratamiento, fracaso del tratamiento y emergencia de resistencia a múltiples fármacos (MDR),
extensamente resistente a los medicamentos (XDR) y totalmente resistente a los medicamentos
(TDR ).
 CONTRAINDICACIONES
Evitar o administrar con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o renal o úlcera
gástrica, en el embarazo no se ha establecido la seguridad, no se conoce teratogenicidad, por lo
que tiene que administrarse con precaución, y no tiene contraindicaciones en la lactancia.
 PRECAUCIONES Y
ADVERTENCIAS REPORTADAS
DEL PRODUCTO
Embarazo: Administrarse con precaución.
Es importante realizar un monitoreo de la función hepática y tiroidea para evaluar posibles
alteraciones.
Almacenamiento: • PAS: por debajo de 15 ° C; puede almacenarse a 40 ° C durante un máximo
de 8 semanas
INTERACCIONES REPORTADAS
Acarbosa: Incrementa el efecto hipoglucémico de este fármaco. fármaco.
•Acenocumarol: Incrementa su actividad anticoagulante. •Budesonida: El riesgo o severidad de los efectos adversos
pueden ser incrementados al combinarlo con PAS.
•Albiglutida: Incrementa su actividad hipoglucémica.
•Bumetanida: Disminuye su efecto terapéutico.
•Alclometasona: El riesgo o severidad de los efectos adversos
pueden ser incrementados al combinarlo con PAS. •Canaglifozin: Incrementa su efecto hipoglucémico.
•Alogliptina: Incrementa su efecto hipoglucémico. •Captopril: Disminuye su efecto terapéutico.
•Altelplase: : El riesgo o severidad de los efectos adversos •Vitamina B12: El ácido para-aminosalicílico puede reducir la
pueden ser incrementados al combinarlo con PAS. absorción de la vitamina B12.
•Apixaban: Incrementa su efecto anticoagulante. •Digoxina: El ácido para-aminosalicílico puede disminuir la
absorción gastrointestinal de la digoxina al inhibir la actividad de
•Betametasona: El riesgo o severidad de los efectos adversos absorción de las células intestinales.
pueden ser incrementados al combinarlo con PAS.
•Difenilhidramina: Este medicamento disminuye la absorción
•Brinzolamida: El riesgo o severidad de los efectos adversos gastrointestinal del ácido para-aminosalicílico y no se debe
pueden ser incrementados al combinarlo con PAS. administrar concomitantemente.10
•Bromocriptina: Potencia el efecto hipoglucémico de este
EFECTOS ADVERSOS
 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
•Niños menores de 30 kg: 200 a 300 mg / kg / día en 2 a 3 dosis divididas (máximo 8 g diarios) .
•Niños mayores de 30 kg y adultos: 8 g una vez al día si se toleran o en 2 dosis divididas (máximo
12 g diariamente)
•Paciente con insuficiencia renal grave: 8 g / día en 2 dosis divididas
•Para aumentar la tolerancia, comience con una dosis baja (4 g / día en 2 dosis divididas) y luego
aumente la dosis durante 1 a 2 semanas para alcanzar la dosis objetivo.9
Es preciso tener cuidado al administrar estos gránulos para proteger la cubierta ácidorresistente, lo
que se logra manteniendo los gránulos en un alimento ácido durante la administración de la dosis.
Como los gránulos están protegidos por una cubierta entérica, la absorción no comienza hasta que
abandonan el estómago. Los esqueletos blandos de los gránulos permanecen y se pueden ver en
las heces.
Tome los gránulos mezclados con jugos ácidos (manzana o naranja). - No masticar los gránulos.
 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1) Wikipedia. (2016). Ácido paraaminosalicílico. [online] Available at: https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_paraaminosalic%C3%ADlico [Accessed 10 Mar. 2018].
2) L. Brunton, L, A. Chabner B, C. Knollmann B. Goodman & Gilman's Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12th ed. Mexico DF: Javier de León Fraga; 2012.
3) Medicamentos para la tuberculosis resistente: bajo el microscopio [Internet]. 2nd ed. Paris: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease; 2012 [cited
10 March 2018]. Available from: https://www.msfaccess.org/sites/default/files/MSF_assets/TB/Docs/TB_report_UTM2_ESP_2012.pdf
4) ACUERDO por el que se determinan los lineamientos a los que estará sujeta la venta y dispensación de antibióticos. [Internet]. México DF; 2010 [cited 11 March
2018]. Available from: http://www.cofepris.gob.mx/Documents/Bibliografias/Medicamentos/acuerdoantibioticos.pdf
5) Chakraborty S, Grube T, Barry III C, I. Boshof H, Rhee K. Para-Aminosalicylic Acid Acts as an Alternative Substrate of Folate Metabolism in Mycobacterium
tuberculosis [Internet]. New York; 2013 [cited 11 March 2018]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3792487/
6) Ratledge C, Brown K. Inhibition of Mycobactin Formation in Mycobacterium Smegmatis by p-Aminosalicylate [Internet]. Yorkshire, England; 1972 [cited 6 March
2018]. Available from: https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/arrd.1972.106.5.774
7) PAS [Internet]. 2018 [cited 12 March 2018]. Available from: https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2017/20170725138582/anx_138582_es.pdf
8) Guía para la Atención de Personas con Tuberculosis Resistente a Fármacos [Internet]. Mexico DF; 2012 [cited 11 March 2018]. Available from:
http://www.cenaprece.salud.gob.mx/programas/interior/micobacteriosis/descargas/pdf/guia_tb_mfr_ok.pdf
9) Varaine F, Rich M. Tuberculosis [Internet]. MSF Medical Guidelines. 2017 [cited 12 March 2018]. Available from:
https://medicalguidelines.msf.org/viewport/TUB/latest/tuberculosis-20321086.html
10) Aminosalicylic Acid [Internet]. DRUGBANK. 2017 [cited 13 March 2018]. Available from: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00233#BE0000262
11) Pharmacokinetic evaluation of para-aminosalicylic acid granules. [Internet]. Denver,Colorado: Peloquin CA; 1994 [cited 8 March 2018]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8159600