Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH
Epidemiologa VIH
Epidemiologa
Primeros casos de neumona por Pneumocystis
carinii y Sarcoma de Kaposi entre hombres homosexuales con linfocitopenia de linfocitos T de ayuda (CD4) de origen desconocido Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) Drogadictos intravenosos Receptores de productos sanguneos Mujeres e hijos de madres infectadas.
Epidemiologa VIH
Epidemiologa
Se estima que el nmero total de infectados por el
virus de la inmunodeficiencia humanan (VIH) en el mundo supera los 42 millones de personas hombre: mujer 1:1 Amrica predominio del sexo masculino, en Chile al 89% de los infectados.
La proporcin de mujeres infectadas est
aumentando, lo que conlleva un riesgo creciente de transmisin vertical.
Resumen mundial epidemia de VIH / SIDA, Diciembre de 2004
Personas que vivan con el VIH en 2004 Total
Adultos Mujeres Menores de 15 aos Nuevas infecciones por el VIH en 2004 Total Adultos Menores de 15 aos Defunciones por causa del SIDA en 2004 Total Adultos Menores de 15 aos
39,4 millones (35,9 44,3 millones)
37,2 millones (33,8 41,7 millones) 17,6 millones (16,3 19,5 millones) 2,2 millones (2,0 2,6 millones) 4,9 millones (4,3 6,4 millones) 4,3 millones (3,7 5,7 millones) 640 000 (570 000 750 000) 3,1 millones (2,8 3,5 millones) 2,6 millones (2,3 2,9 millones) 510 000 (460 000 600 000)
Epidemiologia del VIH
Hospital Clnico de la Universidad Catlica en 1984 Diciembre del 2001
5.228 personas con SIDA hombres: mujeres 7.2:1 Infectados por VIH sin SIDA se elevaba a 4.646 personas La tasa de incidencia acumulada 30.2 casos por 100.000 habitantes.
La proporcin de casos de mujeres sobre el total ha aumentado
de un 3% en 1990 a un 11% en el 2001. Esto indica un incremento en la cifra de mujeres enfermas, el cual es proporcionalmente mayor que el crecimiento observado en los hombres, fenmeno que se repite universalmente.
Epidemiologia del VIH
La informacin de los casos de SIDA segn grupos
etarios:
el 85% de los pacientes se encuentra entre los 20 y los 49 aos. En las mujeres se concentra mayoritariamente entre los 25 y 29 aos (poca reproductiva de la vida)
La transmisin de VIH en el mundo, se debe en un
80% a relaciones heterosexuales. La transmisin de madre a hijo es responsable de cerca del 90% de los casos acumulados de SIDA peditricos Se estima que el nmero total de nios infectados en el mundo se acerca a los 3.2 millones.
Transmisin del VIH
Ocurre a travs de
relaciones sexuales exposicin a sangre o derivados (drogadictos intravenosos y transfusiones) de madre a hijo durante el embarazo, parto o perodo de lactancia.
Transmisin del VIH
La va ms frecuente es la sexual
homosexual o heterosexual el riesgo de transmisin depende
del tipo de prcticas sexuales carga viral del sujeto infectado presencia de lesiones genitales
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
En 1983 se logr establecer que el agente
causal del SIDA, era un virus RNA de la familia de los Retrovirus, subfamilia de los lentivirus, que se denomin virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Ello permiti en 1985, desarrollar un test diagnstico de esta infeccin por mtodo de ELISA (Enzime-Linked Immunosorbent Assay), como tambin un test confirmatorio especfico (Western blot).
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Luego que el virus ingresa al organismo, se localiza
en los ganglios linfticos regionales (en el caso de transmisin sexual) o bazo y otros organos linfoides en caso de transmisin sangunea o vertical. Se disemina al resto del organismo, invadiendo el tejido linfoide y el sistema nervioso central. All se une a clulas que posean el receptor CD4+ en su superficie
monocitos/macrfagos clulas dendrticas/Langerhans linfocitos T CD4+.
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Se requiere de la presencia de un co-receptor Receptor de quimioquinas (citoquinas quimiotcticas) monocitos/macrfagos (CCR5) linfocitos CD4+ (CCR4) personas que tienen una mutacin homocigota del receptor CCR5 no se infectan con el VIH a pesar de exposiciones repetidas pacientes que tienen mutado en forma heterocigota este receptor, tienen una enfermedad de curso mas lento y benigno.
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Estructura del virus
Envoltura que contiene
parte de la membrana citoplasmtica de la clula que le di origen dos glicoproteinas
gp 120, que participa en la unin a CD4 y receptor de quimioquina gp 41 estrutura de transmembrana que participa en la fusin del virus con la clula infectada.
En su interior dos hebras positivas de RNA que contienen toda la informacin gentica
proteinas estructurales (incluyendo p24 que sirve para diagnstico de infeccin) enzimas que permiten la replicacin del virus (transcriptasa reversa, proteasa e integrasa) 9.700 pares de bases 3 genes estructurales que codifican las glicoproteinas de superficie (gen env), enzimas (gen pol) y proteinas estructurales (gen gag), adems de varios otros genes regulatorios.
El genoma del VIH
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Una vez que el virus se fusiona con la clula blanco,
libera sus 2 hebras de RNA al interior del citoplasma, donde por efecto de la enzima trancriptasa reversa se transforman en DNA de doble hebra, que puede integrarse al genoma del huesped por accin de la integrasa. Una vez integrado
puede permanecer latente como provirus iniciar un proceso de transcripcin y traduccin, que dar origen a un nuevo virus.
Una parte del DNA viral se mantiene no integrado al
DNA de la clula infectada.
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
El VIH-1 es extraordinariamente variable desde el punto
de vista gnetico, debido a su alto nivel de mutabilidad. Basados en el anlisis de esta variabilidad genotpica,
existen 3 grandes grupos del VIH-1 M o mayor O o externo N
Dentro del grupo M 10 diferentes subtipos o clades A a la J predominante en Amrica y Europa es el subtipo B Africa en cambio, el subtipo A subtipo E en Tailandia. Esta caracterizacin en subtipos, ha permitido estudiar
el desarrollo de la infeccin en diferentes regiones del mundo y entre diferentes grupos de riesgo.
Variability of V3 loop
subtypes A B C D E V3 loop CTRPNNTRKSVHI GPG QAF YATGDIIGDIRQAHC CTRPNNTRK S IHI GPG R AFYTTGE IIGDIRQAHC CTRPNNTRK SI RI GPG QTF YATGDIIGDIRQAHC CTRPYNNTRQTH I GPG QALYTT*RIIGDIRQAHC CTRPSNNT RTSITI GPG QVF YRTGDIIGDIRQAHC
Non polymorphic sequence GPG
A B C D E F I J K O N
structure
Sub Saharian Africa Europe, North, South and Central America, Caribbean, India, Australia, New Zeland and Japan. South Africa, India, China, Nepal. Also in Europe and South America Sub Saharian Africa, Europe and Norht America Central Africa, Thailand, South East Asia. Also Europe North and South America. Central Africa, Romania, Brazil and Venezuela Cyprus Identified in Sweden and in individuals with links to Zaire Central Africa Camerun, Gabon, France Camerun
G -H Russia, Central and West Africa
Cintica viral
Durante la infeccin primaria por VIH, ocurre una
rpida replicacin del virus que es seguida por una enrgica respuesta inmune tanto celular como humoral, que lleva al cabo de aproximadamente 4 meses, a un nivel de equilibrio entre la produccin y la destruccin del virus. El nivel de virus circulante (carga viral) en que se establece este set point, constituye un factor pronstico a largo plazo. El nivel de linfocitos CD4+ es un excelente marcador de riesgo de desarrollar complicaciones oportunistas; sin embargo, el mejor predictor de progresin a SIDA o muerte es la carga viral.
Cintica viral
Mellors y colaboradores, quienes estudiaron una cohorte de 1.604
hombres homosexuales con infeccin por VIH. En este estudio se identific 5 categoras de riesgo de progresin a SIDA o muerte basados en sus cargas virales iniciales. Cargas virales inferiores a 1,500 copias/mL tuvieron un riesgo de progresin a SIDA a 6 aos de slo un 5.4%; El 80% de los pacientes con cargas virales superiores a 60,000 copias/mL haban desarrollado SIDA en el mismo perodo de tiempo Informacin de cargas virales mas recuentos de CD4+
se observa que a menor carga viral y mayor recuento de CD4+, menor es el riesgo de progresar a SIDA con elevadas cargas virales y bajos recuentos de linfocitos mayores riesgo de progresar a SIDA
Cargas virales <500 copias/mL y recuentos de CD4+ > 750 cls/mm3
tienen un riesgo de progresin a SIDA a 6 aos de 1.7% Cargas virales >30,000 copias/mL y CD4+ <200 cls/mm3, el riesgo de progresin en 6 aos es de un 97.9%.
Cintica viral
En estado de equilibrio, la produccin diaria de virus es de
alrededor de 10 billones de partculas, con una vida media en el plasma de aproximadamente 1.2 das (24 hrs intracelular y 6 hrs. extracelular) La vida media de los linfocitos CD4 + circulantes por otro lado es de 0.6 a 1.9 das y son estos las que producen ms del 90% de los viriones que circulan en el plasma Diariamente se recambian un 6% a 7% de los CD4+ La vida media de clulas en el compartimiento que da origen al resto de los viriones (macrfagos, clulas foliculares dendrticas y linfocitos T CD4 + quiescentes), se estima que es de una a cuatro semanas. Ello explica el porqu de dos fases con distinta pendiente, en la curva de desaparicin de virus VIH en el plasma que sigue al inicio de terapia antiretroviral de alta potencia.
Sistema Inmune y VIH
Desde el punto de vista inmunolgico, la infeccin
por VIH se caracteriza por
disminucin progresiva del nivel de linfocitos T de ayuda (CD4+) expansin policlonal de los linfocitos B, que se traduce en una hipergamaglobulinemia policlonal.
La disminucin de linfocitos CD4+ (50 cls/mm3 por
ao), determina
riesgo de desarrollar infecciones o neoplasias oportunistas (linfoma no-Hogking o Sarcoma de Kaposi).
Sistema Inmune y VIH
Este riesgo tiene una relacin estrecha con el
nivel exacto de linfocitos CD4+, por lo que su determinacin permite estimar con exactitud, la probabilidad de desarrollar determinadas infecciones o tumores. De acuerdo al estado clnico y al recuento de linfocitos CD4+, se estableci una clasificacin internacional
Sistema Inmune y VIH
A _________________ Asintomtico Infeccin Primaria Linfadenopata generalizada persistente A1 A2 A3 de B _________________ Sintomtico (condiciones no A o B) B1 B2 B3 C _________________ Condiciones * Indicadoras de SIDA C1 C2 C3
Recuento Linfocitos T CD4+
1. 500 cl/ul 2. 200-499 cl/ul 3. < 200 cl/ul (Indicador SIDA)
* Neumonia por Pneumocystis carinii, retinitis por Citomegalovirus, Criptococosis meningea,
Toxoplasmosis cerebral, TBC, etc. Todas aquellas condiciones destacadas con negrita , corresponden a SIDA.
Diagnstico y seguimiento de la infeccin
Se puede sospechar la presencia de infeccin
por VIH, cuando:
cuadro clnico compatible con la presencia de una inmunodeficiencia adquirida (principalmente infecciones o tumores oportunistas) la pareja sexual tiene una infeccin documentada por VIH
El examen de screening es el ELISA para VIH,
que detecta la presencia de anticuerpos y tiene una sensibilidad y especificidad superior al 99 % cuando el paciente tiene una infeccin establecida por VIH.
Diagnstico y seguimiento de la infeccin
El perodo de ventana entre el contagio y
la aparicin de anticuerpos entre 2 y 6 semanas. Los test confirmatorios de infeccin por VIH son el western blot y el test de inmunofluorescencia indirecta. Raramente se utiliza la deteccin de antgeno p24 en plasma o la reaccin de polimerasa en cadena para VIH.
Diagnstico y seguimiento de la infeccin
El seguimiento de laboratorio de los pacientes VIH
(+)
determinacin peridica del nivel de linfocitos CD4+ y su relacin con linfocitos T supresores (CD8 +) medicin de la cantidad de virus circulante (carga viral), por medio de tcnicas de biologa molecular que amplifican el material gentico del virus.
El umbral de deteccin que tienen estas tcnicas se
sita alrededor de las 50 copias /mL, pero existen test ultrasensibles que detectan hasta 20 copias /mL.
Estados de la infeccin
Clasicamente se distinguen cuatro estados
Infeccin primaria (Sindrome retroviral agudo) Infeccin asintomtica, perodo de latencia clnica (con o sin linfadenopata persistente generalizada) Infeccin sintomtica precoz Infeccin avanzada con las complicaciones oportunistas clsicas del SIDA.
Estados de la infeccin
Infeccin primaria: Se presenta en el 50% a 90% de los pacientes y aparece entre 1 a 6 semanas (promedio 3 semanas) luego de la exposicin al virus. El cuadro clnico consiste esencialmente en un sindrome mononuclesico caracterizado por la presencia de fiebre (96%), adenopatas (74%), faringitis (70%) y rash (70%). La mayora de los pacientes tienen linfocitosis atpica en el hemograma.
Estados de la infeccin
Infeccin primaria En este perodo el recuento de linfocitos CD8+ aumenta y el de CD4+ disminuye transitoriamente para luego tender a alcanzar los niveles previos a la infeccin. La carga viral VIH por su parte, aumenta considerablemente a niveles habitualmente superiores a las 100,000 copias/mL, para posteriormente disminuir como resultado de la respuesta inmune humoral y celular del husped, hasta alcanzar un nadir alrededor de los 4 a 6 meses. Durante este perodo ocurre la seroconversin que normalmente tarda entre 2 a 6 semanas desde la exposicin al VIH.
Estados de la Infeccin
Infeccin asintomtica o perodo de
latencia clnica:
Este
perodo se extiende desde el momento de la seroconversin con o sin manifestaciones de Sindrome retroviral agudo, hasta el momento en que aparecen las primeras manifestaciones de la enfermedad y puede durar desde algunos meses hasta muchos aos. Durante esta fase existe una replicacin constante del virus, particularmente a nivel de los tejidos linfoides que constituyen el mayor reservorio del VIH.
Estados de la Infeccin
Infeccin asintomtica o perodo de latencia
clnica:
Si bien habitualmente este perodo es asintomtico, algunos pacientes presentan adenopatas no explicadas por otras causas, en dos o ms sitios extrainguinales por perodos mayores a 3 a 6 meses, lo que se conoce como linfadenopata crnica persistente. Durante este perodo, adems del deterioro inmunolgico progresivo, existe el riesgo evidente de transmitir la enfermedad a otras personas, por lo que es de gran importancia identificar dentro de grupos de riesgo a sujetos en esta condicin.
Estados de la infeccin
Infeccin asintomtica o perodo de latencia clnica Durante este perodo, adems del deterioro inmunolgico progresivo, existe el riesgo evidente de transmitir la enfermedad a otras personas, por lo que es de gran importancia identificar dentro de grupos de riesgo a sujetos en esta condicin. Esta etapa tiene una duracin variable que flucta entre los 5 a 11 aos, dependiendo principalmente de la edad del paciente al momento de la seroconversin y en menor medida de la forma de adquisicin de la infeccin. Es as como a mayor edad del paciente al momento de ocurrir la infeccin, ms rpida ser la progresin a SIDA.
Estados de la infeccin
Infeccin asintomtica o perodo de latencia clnica Existe un grupo de pacientes que se mantienen estables y permanecen asintomticos, con recuentos de CD4+ normales, por perodos mayores a los 7 aos y que se conocen como no progresores a largo plazo (long-term nonprogressors). Slo el 4% a 7% de los pacientes pertenecen a esta categora y tienen en comn la presencia de bajas cargas virales, arquitectura conservada en los ganglios linfticos, actividad citoltica de CD8+ aumentada, variedad de VIH no formadora de sincicio y respuestas vigorosas y especficas de CD4+ especficos contra VIH-1.
Estados de la infeccin
Infeccin sintomtica precoz: El recuento de linfocitos CD4 + es el mejor marcador de la funcin inmunolgica (inmunidad celular) y su descenso se correlaciona estrechamente con el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas. Este perodo se inicia cuando los CD4+ descienden bajo las 500 cls/mm3 y se manifiesta por la aparicin de los llamados sntomas B de la clasificacin de la infeccin por VIH 1993 del CDC.
Estados de la infeccin
Infeccin sintomtica precoz: Esto se refiere a la presencia de: candidiasis oral, displasia de cuello uterino, angiomatosis bacilar, etc. La carga viral por otra parte , aumenta progresivamente lo que se correlaciona bastante bien con el descenso de CD4 +. Esta etapa tiene una duracin variable, pero de no mediar terapia antiretroviral y/o profilaxis de las principales infecciones oportunistas, es seguida rpidamente por las manifestaciones clsicas del SIDA.
Estados de la infeccin
SIDA: La definicin actual de SIDA corresponde a la presencia de infecciones o neoplasias oportunistas y/o la existencia de un recuento de CD4 + < a 200 cls/mm3 (Center for Disease Control and Prevention, 1993). La viremia medida como carga viral, es elevada y frecuentemente alcanza niveles superiores a las 105 copias/mL. Las infecciones y neoplasias ocurren preferentemente cuando el recuento de CD4 + desciende por debajo de las 300 cls/mm3, pero el tipo de cuadro oportunista depender principalmente de la virulencia del agente.
Estados de la infeccin
SIDA: As por ejemplo la neumonia neumoccica o tuberculosis aparecen con recuentos de CD4 + mayores, a los que se observan en infecciones por agentes mucho menos agresivos tales como Pneumocystis carinii o Toxoplasma gondii. Para el caso de microorganismos de virulencia limitada, como Citomegalovirus o Mycobacterium avium intracellulare (MAC), se requiere de una inmunodeficiencia celular profunda (CD4 + < 50 cls/mm3) para que se expresen clnicamente.
Estados de la infeccin
SIDA:
Los cuadros definitorios de SIDA ms habituales en Estados Unidos son
neumonia por Pneumocystis carinii candidiasis esofgica sindrome de emaciacin Sarcoma de Kaposi
En nuestro pases son muy frecuentes
las infecciones gastrointestinales (especialmente Cryptosporidium e Isospora belli) tuberculosis.
Desde el momento en que aparecen infecciones o neoplasias oportunistas y de no mediar tratamiento antiretroviral de alta potencia, la sobrevida de los pacientes no va mas all de los 12 a 18 meses.
Estados de la infeccin
Tratamiento antiretroviral
Disponemos en la actualidad de tres tipos de drogas
antiretrovirales. Aquellas que inhiben la enzima transcriptasa reversa
tipo nucleosdico -NRTI- (zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitavina, stavudina y abacavir) no-nucleosdicas -NNRTI- (nevirapina, efavirenz y delavirdina).
Los inhibidores de proteasa (PI) disponibles son saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y atazanavir. Pptidos inhibidores de fusin de la gp41 con el receptor CD4 , el enfuvirtide o T20.
Tratamiento antiretroviral
El uso de monoterapia no ha sido
efectivo, por el rpido desarrollo de resistencia que experimenta el VIH al cabo de semanas o meses de tratamiento.
Tratamiento antiretroviral
El mayor progreso del ltimo tiempo, consisti en
establecer que la combinacin de mltiples drogas (incluyendo los inhibidores de proteasa), impide la replicacin viral y as el desarrollo de resistencia. De esta manera la terapia de alto grado de actividad (HAART en la literatura de habla inglesa) combina 2 NRTI con 1 NNRTI o 1 PI ha pasado a formar parte del tratamiento estandar de esta infeccin.
Tratamiento antiretroviral
Ello ha permitido disminuir la morbilidad y la
mortalidad de estos pacientes, lo que llev a especular que manteniendo al paciente con virus indetectable por un perodo de tiempo prolongado, se podra obtener la curacin de esta infeccin. Desafortunadamente, dos estudios recientes mostraron que an luego de perodos prolongados de supresin de la replicacin, es posible obtener el mismo virus original a partir de linfocitos CD4+.
Buena suerte !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
