Validación de

procesos

1
 Temario
• Objetivos
• Definiciones
• Marco Regulatorio
• Etapas de Validación del proceso
 Diseño del proceso
 Calificación del proceso
 Verificación continua de proceso
• Responsabilidades
• Herramientas de Control estadístico de proceso
(SPC)
• Revalidación
• Conclusiones
2
 Objetivos del curso

• Comprender los requerimientos

obligatorios para la validación de procesos
de productos formulados en el Laboratorio.
• Identificar los requerimientos de validación
a los fines de cumplir con las cGMP y
eliminar los riesgos al paciente.
• Revisar la importancia del monitoreo del
proceso (VCP).

3
 Definiciones

• Análisis de riesgos:
Método destinado a evaluar y clasificar los parámetros
fundamentales de la funcionalidad de un equipo o proceso.
• Calidad:
El grado en que un conjunto de propiedades inherentes de un
producto, sistema o proceso cumple con los requisitos. (ICH
Q9).
• Capacidad de un proceso:
Capacidad de un proceso para producir un producto que
cumpla con los requisitos de ese producto. El concepto de
capacidad de proceso también se puede definir en términos
estadísticos. (ISO 9000:2005).

4
 Definiciones (cont…)

• Diseño del proceso:

Definición del proceso de fabricación comercial basado en
el conocimiento obtenido a través de actividades de
escalado y desarrollo.
• Estado de control:
Una condición en la cual el conjunto de controles
proporciona constantemente la seguridad de
funcionamiento del proceso continuo y la calidad del
producto. (ICH Q10).
• Proceso de calificación:
Es la confirmación que el proceso de fabricación como se
ha diseñado es capaz de producir de forma reproducible.

5
 Definiciones (cont…)
• Validación de procesos:
Es la recolección y evaluación de datos, desde la etapa de
diseño del proceso a través de la producción comercial, que
establece la evidencia científica de que un proceso es capaz
de entregar constantemente productos de calidad.
• Verificación continua de proceso:
La actividad que permite asegurar que durante la producción
rutinaria el proceso permanece en un estado de control.
(Guía FDA sobre Validación de procesos)

6
 Definiciones (cont…)

• Atributos críticos de calidad (ACC):

Es una propiedad o característica física, química o
microbiológica que debe estar dentro de límites, rango o
distribución apropiada para asegurar la calidad del producto
deseada. Los ACC están generalmente relacionados con las
sustancias activas, excipientes, intermedios en proceso
(semielaborados) y con el activo del producto.
• Parámetros críticos de proceso (PCP):
Son aquellos parámetros en el proceso de elaboración, los
cuales se indican como claves para la obtención del producto
dentro de las especificaciones de calidad.

7
 Marco Regulatorio
• Las cGMP (Buenas Prácticas de
Fabricación):
– exigen que los fabricantes identifiquen las tareas de
validación que son necesarias para demostrar el
control de los aspectos críticos de sus operaciones en
particular y que se valide todo cambio significativo
en las instalaciones, equipos y procesos que pueda
influir en la calidad del producto.
– Indican que debe emplearse un enfoque de análisis
de riesgo para determinar el ámbito y la amplitud de la
validación.
– Indican completar la validación de procesos antes de la
distribución y venta del medicamento (validación
prospectiva), excepcionalmente podrá utilizarse la
Validación concurrente.
8
 ¿Por qué debemos validar?

Producto de calidad
consistente

Mínima
variación del
proceso
Conocimiento de los
Atributos de calidad
críticos y los puntos
críticos de control

9
 ¿Por qué es tan importante?

• La Validación contribuye
significativamente a asegurar la calidad
del producto. Considerando que:
 Calidad, seguridad y eficacia están
diseñadas o incluidas en el producto.
 La calidad no puede ser adecuadamente
garantizada meramente por controles en
proceso o análisis de producto terminado.
 Beneficios Adicionales

• Cumplimiento de las cGMP

 Inspecciones satisfactorias
• Ahorros
 Reducción de tiempos de paradas
 Menores costos de producción
 Disminución de las mermas, reprocesos y
retrabajos
• Disminución de los reclamos y
eventuales retiros de mercado

11
• La validación no es un método para
detectar y corregir fallas en el proceso.
Esto debe realizarse en la etapa previa
del desarrollo del mismo.
• En la etapa de validación,
demostraremos que el proceso está lo
suficientemente bien diseñado como
para brindar resultados constantes en
el tiempo.

12
Validación del proceso

1.
Diseño del
proceso

3.
2.
Verificación
Calificación del
contínua de
proceso
proceso

13
Validación del proceso

1.
Diseño del
proceso

3.
2.
Verificación
Calificación del
contínua de
proceso
proceso

14
 Diseño de proceso

a. Construcción, captura de conocimiento y

comprensión del proceso
b. Análisis de riesgo
c. Lotes experimentales
d. Estrategia de control de procesos

15
 a. Entendimiento del proceso

• Diseño de Experimentos (DOE)

tempranos, no necesariamente bajo GMP,
pero si de forma sólida y documentada.
• Utilización de herramientas de análisis de
riesgo de DOE para minimizar el número
de ensayos y maximizar el conocimiento
adquirido.
• Los resultados pueden servir para
justificar rangos de calidad en
componentes, parámetros de equipo y
atributos de calidad de materiales.
16
 b. Análisis de riesgo (FMEA)

• Identificación de las etapas críticas del

proceso (¿Qué puede salir mal?).
• Cuantificación de las variables relativas al
riesgo:
 Severidad
 Ocurrencia / probabilidad
 Detectabilidad
• Cálculo del RPN (Risk Priority Number) y
acciones de mitigación
• Confección del informe de RA
17
Criterios para el Análisis de riesgo
Ranking de Descripción Racional
Severidad

5 Crítica El evento tiene impacto directo sobre la calidad del producto, podría ocasionar un no cumplimiento de la
especificaciones o regulaciones GMP. La falla puede dar lugar a un recall.

4 Alta La falla podría afectar la calidad del producto y/o incumplir las regulaciones GMP.

3 Moderada La falla no tienen impacto directo sobre la calidad del producto, sin embargo provoca un alto grado de
insatisfacción en los clientes y numerosos reclamos.

2 Baja La falla está relacionada con defectos menores de embalaje del producto y puede ser fácilmente superada
por el paciente.

1 Muy baja La falla es un defecto menor no detectado por el paciente.

Ranking de Descripción Racional

Probabilidad

5 Muy alta Ocurre en cada lote / Ocurre diariamente.

4 Alta Ocurre cada 3 lotes / Ocurre semanalmente.

3 Moderada Ocurre cada 10 lotes / Ocurre cada tres meses.

2 Baja Ocurre cada 20 lotes / Ocurre anualmente.

1 Muy baja Ocurre cada 50 lotes / Ocurre cada tres años.

18
Criterios para el Análisis de riesgo

Ranking de Descripción Racional

Detectabilidad

5 Muy baja Detectado por el consumidor / Agencia regulatoria.

4 Baja Detectada durante el análisis del producto terminado o control final.

3 Moderada Detectada durante la actividad subsecuente.

2 Alta Detectada durante la actividad.

1 Muy alta Detectada de manera previa a la actividad.

19
Criterio de aceptación de diseño

severidad x ocurrencia x detección

= Risk Priority Number (RPN)

RPN ≤ 24 Diseño aceptable

25 < RPN < 37 Racional necesario para aceptar el diseño.

38 ≤ RPN No aceptable. Requiere una acción para reducir

el riesgo.

20
 c. Lotes experimentales

• Solicitud de lotes experimentales

 QA solicita al Gerente de Producción
• Generación de órdenes y codificación de
los lotes experimentales
• Fabricación de los lotes experimentales
 Supervisado por QA

21
d. Estrategia para control de proceso

• Establecimiento de los controles en

proceso del Batch Record y registros de
producción.

22
Validación del proceso

1.
Diseño del
proceso

3.
2.
Verificación
Calificación del
contínua de
proceso
proceso

23
 Calificación del proceso

a. Diseño de instalaciones y calificaciones de

equipos y servicios
b. Calificación de performance del proceso

24
a. Diseño y calificación de equipos y
servicios
• Es un prerrequisito para validar los
procesos, que las instalaciones, equipos y
servicios estén calificados, o sea
instalados y operando correctamente, de
acuerdo a las especificaciones de usuario.
• En cada Laboratorio, está actividad
debería estar cubierta por un SOP de
“Calificación de equipos, áreas y
servicios”.

25
 QRA, Especificaciones,
Información del procesos Inicio

Definir los requerimientos de

usuario del producto. Incluir su URS
Análisis de riesgo

Confeccionar el requerimiento
RTF
técnico funcional
Confección del Plan de
Calificación (IQ/OQ/PQ) /
commissioning

Diseño del equipo / sistema de

Evaluar Provedor Diseño
acuerdo a los requerimientos

Ensayos de calificación

Evaluación de impacto de las

EIE
partes del equipo / sistema
Confección del informe de
Calificación (FAT/SAT/IQ/OQ/
PQ)

Revisión
26 GxP
Periódica de equipos
críticos
 b. Calificación de performance de
procesos
• Duración del estudio
 Suficiente para probar adecuadamente los
parámetros críticos identificados y satisfacer
los compromisos regulatorios.
• Requisitos previos para la PPQ
• Protocolo de PPQ
• Ejecución de la calificación
• Redacción del informe de PPQ

27
 Requisitos previos para PPQ
• Plan de calibración de instrumentos y
equipos.
• Calificación de equipos, áreas y servicios.
• Validación de métodos analíticos.
• Master Batch Record aprobado y vigente.
• Personal entrenado en validación y en el
proceso a validar.
• Proveedores auditados y aprobados.
• SOPs vigentes del proceso.

28
 Contenido del Protocolo de PPQ
• Objetivo y alcance
 Que es lo que el ensayo trata de demostrar? A
que producto o línea de productos aplica?
• Responsabilidades
 Los firmantes calificados
• Descripción del proceso a validar
(flujograma)
 Incluyendo el equipamiento / instrumentos
• Identificación de los atributos críticos de
calidad y controles en proceso
 Contenido del Protocolo de PPQ
(cont…)

• Análisis de riesgo de calidad

• Plan de muestreo y testeo
• Criterios de aceptación y rechazo
• Listado de revisores y aprobadores (debe
ser aprobado antes de ser ejecutado)
• Desviaciones al protocolo (justificadas y
aprobadas antes de su implementación)
Ejemplos de procesos y parámetros
a evaluar en la PPQ

31
 Granulación húmeda
• Amasado
 Tamaño de partícula de los componentes
 Velocidad y tiempo de premezclado
 Concentración y cantidad de solución /
suspensión aglutinante
 Velocidad y tiempo de amasado (chopper /
mixer)
 Temperatura de la masa
 Velocidad de aplicación de la solución
 Punto final del amasado
 Granulación húmeda (cont…)

• Secado
 Temperatura de secado
 Tiempo de secado
 Humedad residual
• Molienda
 Tamaño de malla
 Velocidad de molienda
 Temperatura del granulado
• Ajuste final
 Velocidad y tiempo final de mezcla
 Compresión

• Parámetros de compresión
 Fluidez del granulado (Velocidad de descarga
de la tolva)
 Velocidad de compresión
 Fuerza de pre compresión
 Fuerza de compresión
 Espesor
 Peso
• Estado de matrices y punzones
 Atributos Críticos de Calidad

• Desintegración (IPC)
• Uniformidad de contenido
• Disolución
• Peso medio (IPC)
• Valoración
• Dureza (IPC)
• Etc.
 Además…

• Ver los atributos críticos de los

materiales.
• El impacto de los mismos sobre los
atributos críticos de calidad del producto.
• Revisar el grado de control
(especificaciones) existente sobre los
mismos.
 Etapas y análisis de riesgo

• En un diagrama de flujo deben plantearse

todas las etapas del proceso y su parámetros
operativos, todos los materiales que ingresan
al proceso en sus diferentes etapas y los
equipos y todos los controles que se realizan
en cada etapa.
• Con todas las etapas identificadas, se
elaborará una matriz de riesgos (FMEA), para
identificar las etapas críticas del proceso que
deben ser controladas más exhaustivamente
durante la validación.

37
Veamos un poco mas
sobre análisis de riesgos

38
Vamos efectuar un ejercicio de análisis de riesgos, y
para ello nos dividiremos en 3 grupos:
1. Elaboración
2. Fraccionamiento y
3. Acondicionamiento

Cada uno de los grupos confeccionará para la etapa

del proceso que le corresponda un análisis de
riesgo.
• Utilizar planilla FMEA

39
 Ejecución del PPQ
• Para iniciar las actividades del PPQ, el
protocolo debe estar aprobado.
• Si es posible, usar dos partidas de activo
diferentes dentro de los 3 lotes de
validación.
• Lotes elaborados en condiciones de rutina.
• Aprobar las desviaciones al protocolo
antes de ejecutarlas.
• Completar las actividades antes de
comenzar la distribución comercial del
producto.
40
 Registros de las actividades

• Claros y precisos
• De acuerdo a lo indicado en el SOP de
Buenas Prácticas de Documentación
• Deben ser efectuados por la persona que
ejecutó la actividad en el momento de la
misma.

41
 Redacción del informe de PPQ

• Debe contener adjunto los datos crudos

de la validación
• Resumen de las actividades de validación
 Materiales para elaborar los lotes
 Equipos utilizados
• Registros de los muestreos efectuados
• Datos crudos de los análisis de las
muestras
• Desvíos documentados, resueltos y con su
CAPA
 Redacción del informe de PPQ
(cont…)

• Conclusiones de los estudios efectuados

• Con el informe aprobado, se procede a
liberar el lote para distribución comercial.
• La liberación de un lote de estrategia
concurrente, requiere la confección de un
reporte o informe preliminar. Luego al
cabo de los tres lotes, se completará el
informe o reporte de validación.
El proceso está validado,
ahora ¿Cómo seguimos?

44
Validación del proceso

1.
Diseño del
proceso

3.
2.
Verificación
Calificación del
contínua de
proceso
proceso

45
Verificación continua del proceso

a. Introducción
b. Ejecución de la verificación continua del
proceso (VCP)

Uso de herramientas de estadística

46
 a. Introducción

• El objetivo de la VCP es asegurar que el

proceso se mantiene en estado validado a
lo largo del ciclo de vida del producto.
• Se basa en la recolección de datos del
proceso durante un período establecido y
la evaluación de los mismos mediante
herramientas estadísticas.

47
 a. Introducción (cont…)

• Esto permite identificar variaciones en el

proceso, como desvíos, OOS/OOT,
reclamos, etc.
• Esto requiere de la participación del
personal de línea y de especialistas en
estadísticas.

48
 b. Ejecución de la Verificación
continua de proceso
• Confección de un Plan de verificación
continua de proceso, el cual contiene
como elementos principales:
 Identificación de los atributos críticos de
calidad
 Identificación de los parámetros críticos de
proceso
 Identificar INPUTS críticos, ejemplo materiales
 Relevamiento de datos
 Análisis de tendencias

49
 b. Ejecución de la Verificación
continua de proceso (cont…)
• Confección de un informe de VCP con los
resultados obtenidos y la conclusión.
• Estos documentos son revisados y
aprobados por el Gerente de Producción y
el Gerente de QA.

50
 Plan de VCP

· Software para gestion

del negocio (ERP), por
ej SAP
·
Recolección
de datos · Batch Records
· Sistemas de Calidad

·
Análisis de datos

Confección del informe

de VCP
Mantiene el estado validado

No OK

APR
Revisión? Puede ser usado

OK

Tendencias Plan de mejoras

51
 Otra alternativa…

• Para ciertas agencias (FDA, MHRA) es

requerido efectuar la VCP.
• En otras regulaciones aún no es exigido,
sin embargo si es requerido efectuar una
Revisión Anual del Producto.
• La APR (Anual Product Review) cumple la
función de monitorear un producto,
evaluando sus resultados y tendencias a
lo largo del año.

52
Control Estadístico
de Procesos
53
 Control estadístico de procesos
(SPC)

• De que sirve?
 Herramienta para el mejoramiento de la calidad
 Permite conocer características de los procesos
 Permite conocer la variabilidad natural del
proceso
 Permite detectar problemas con anticipación
 Gráficos de control
Consisten en graficar el comportamiento de
un proceso a lo largo del tiempo, ya sea
dentro de un mismo lote o lote a lote.
¿Qué se grafica?
 Variables
 Atributos
 Desviaciones
• ¿Qué se puede inferir de ellos?
 Proceso controlado / descontrolado
 Capacidad del proceso
 Gráficos de control

Proceso bajo control:

 Es aquél en el cual la única variación existente
es debida al azar.
Variación natural (Aleatoria)
Proceso fuera de control:
 Es aquél en el cual existen también variaciones
no debidas al azar.
Variación por causa asignable (No
aleatoria)

56
 Tests para detectar causas
especiales

Existen 8 reglas para

detectar patrones en los
UCL
gráficos que indican A
alertas de fuera de B
control. C
X
Para aplicarlas se deben C

dividir los gráficos en B

seis zonas iguales entre A LCL

los límites de control
(cada zona igual a 1 ).
 Las 8 Reglas
1. Un punto más allá de la zona A
2. Secuencia de 9 puntos en C o más allá (de un
mismo lado de la línea central)
3. Secuencia de 6 puntos en ascenso o descenso
4. Secuencia de 14 puntos alternando arriba y abajo
5. Secuencia de 3 puntos con 2 en A
6. Secuencia de 5 puntos con 4 en B o más allá (de
un mismo lado de la línea central)
7. Secuencia de 15 puntos en C (arriba y debajo de
la línea central)
8. Secuencia de 8 puntos fuera de las zonas C

58
 Capacidad
¿Cómo sé que mi proceso es capaz de
cumplir con las especificaciones?
Atención!!!
Que un proceso esté bajo control no
necesariamente significa que cumple con
las especificaciones.
No se puede analizar la capacidad de un
proceso si el mismo no se encuentra bajo
control.
 Índices de Capacidad

Índice de capacidad preliminar

USL- LSL
Cp =
6s

Generalmente se pide como mínimo un valor de

1.33, lo que equivale a colocar los límites de control
en  4.
El índice de capacidad por sí solo no es suficiente ya
que no brinda ninguna información acerca de cuán
centrado está mi proceso, o sea qué tan cerca está
el valor deseado del valor medio de la distribución.

60
 Índices de Capacidad

Se define entonces el índice de performance:

Cpk =
{( )(
min USL - x o x - LSL )}
3s

Normalmente se pide un valor mayor a 1.

Cp = Cpk: proceso centrado
Cp < 1,0: proceso no capaz
Cpk < 1,0: se obtiene producto fuera de
especificación (proceso no centrado)

61
 Índices de Capacidad

LSL USL
Cp = Cpk > 1
LCL

Valor deseado
 ¿Cómo sería el proceso?
Responsable:
Responsable: MFG Equipo técnico
Responsable: Aprueba: QA
Equipo técnico
SAP
Responsable:
LIMS QA / estadístico
ac tura
n uf
Sistemas Ma
Diseño Batch QA APR
records QC
del
proceso

Analizar Reporte Revisión Posible

Plan VCP Reunir Datos de VCP
Datos
Datos
del PPQ

Tendencias
 
Guía
estadística
Equipo Bajo control
Plan de
mejora

Pan de revisión anual

Responsable
Equipo técnico
63
 Revalidación del proceso

a. Cambios evaluados a través del sistema

de control de cambios que por su impacto
requieren revalidar parcial o totalmente el
proceso
b. Ejemplos de cambios que ameriten
revalidar el proceso:
 Cambio de formulación / proceso
 Cambio de proveedor de API
 Cambio de materiales de envase primario
 Cambio de equipo de elaboración, etc.

64
RESPONSABILIDADES

65
Posición Responsable de:

Supervisor o Jefe Trabajar con procesos validados.

de Producción Revisar los documentos de validación (protocolos e informes y
VCP).
Asegurar las tomas de muestras requeridas para los análisis y los
controles en proceso.
Investigar las no conformidades de la validación.

Gerente de Asegurar el cumplimiento de estos lineamientos.

Producción Aprobar los documentos de validación (protocolos e informes y
VCP).
Analistas de Analizar las muestras recibidas por manufactura correspondientes
Control de a los ensayos de la validación de procesos.
calidad Investigar los resultados OOT/OOS surgidos de los análisis de las
muestras.
QA Validaciones Redactar el protocolo de validación de proceso.
(Analista / Redactar el reporte de validación de proceso.
Supervisor) Efectuar la verificación continua de procesos.
Gerente de QA Asegurar el cumplimiento de este procedimiento.
Aprobar los documentos de validación (protocolos e informes y
VCP).

66
 Conclusiones
• La nueva estrategia de Validación de
procesos, nos lleva a efectuar los esfuerzos
necesarios en la etapa de desarrollo /
diseño del proceso, de manera de alcanzar
un mayor conocimiento sobre el mismo, lo
cual nos permitirá resolver de la mejor
manera toda situación de desvío que
pudiera ocurrir.
• El monitoreo del proceso (VCP formal o
través del APR), nos permite asegurar la
calidad del producto y finalmente la salud
del paciente. 67
 Referencias

• FDA: Guidance for Industry Process

Validation: General Principles and
Practices 01/2011.

68
Preguntas?

69
 Muchas gracias!!!

Ante cualquier consulta, lo

invitamos a contactarnos en:

www.cGMPdoc.com
Soluciones a Medida
Tel: 11 4583 3197
[email protected]

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