Escape de la vigilancia
Las neoplasias pueden escapar al Se han identificado varios factores
mecanismo inmunológico mediante el séricos in vitro: anticuerpos
Factores de bloqueo desarrollo de factores sistémicos que bloqueantes, complejos antígeno-
anulan la interacción habitual con las anticuerpo y exceso de antígeno
capacidades de defensa del huésped. soluble.
Los mecanismos implicados pueden
ser similares a los descritos
Además, los estudios sugieren que los en inmunorresistencia . El exceso de Cuando estos factores de bloqueo
factores celulares del sistema anticuerpo libre puede saturar los están operativos, el estado de la
inmunológico pueden ser capaces de sitios antigénicos de la superficie relación entre el tumor y el huésped es
provocar un aumento del tumor celular o, a la inversa, el exceso de uno de mejora del tumor.
antígeno libre puede paralizar la
actividad de los linfocitos.
INMUNOPROFILAXIS
Es la inducción de resistencia a un tumor antes de
su origen y debe separarse claramente de la
inmunoterapia, que es el tratamiento de
neoplasias establecidas y un problema más difícil.
Todos los interesados en la inmunología tumoral
sueñan con éxitos con inmunoprofilaxis similares a los
logrados con enfermedades bacterianas y virales.
La inmunoprofilaxis
puede conseguirse teóricamente mediante la
inmunización contra el agente etiológico del cáncer,
por ejemplo, un virus oncogénico, o contra los
antígenos de la superficie celular específicos del
tumor del neoplasma.
INMUNOPROFILAXIS
Se ha demostrado que el virus del papiloma
Sin embargo, la inmunización no
humano (VPH) es un agente etiológico primario
necesariamente daría como resultado una
del cáncer de cuello uterino y la displasia de
protección contra el tumor .
cuello uterino.
Puede conducir a la inducción de
Se han desarrollado al menos dos
inmunocomplejos (p. Ej., Anticuerpos
vacunas profilácticas utilizando dos
bloqueadores) que potenciarán en
proteínas oncogénicas, E6 y E7, del
lugar de impedir el crecimiento del
virus HPV en vectores vivos
tumor y la metástasis
Principios de la inmunoterapia
Es obvio que el objetivo final de la inmunoterapia es la destrucción completa de todas las células neoplásicas.
A menos que se obtenga eso, se desea la supresión del crecimiento de células tumorales.
Una expresión de este efecto terapéutico sería la prolongación de la remisión y la prevención de la aparición de enfermedad
metastásica .
La mayoría de las veces, el inmunoterapeuta debe estar satisfecho con la evidencia de que el enfoque ha logrado al menos una
reducción en la masa de células tumorales.
Antes de la institución de la inmunoterapia, es crucial reducir la masa tumoral al mínimo, preferiblemente < 10a la 8 células, por
cualquier medio disponible: procedimientos quirúrgicos radicales, quimioterapia o radioterapia.
Se ha demostrado que la inmunoterapia puede lograr poco contra una carga tumoral abrumadora, y la inmunoterapia de agente único
por sí sola parece ser relativamente ineficaz.
En la actualidad, siempre se usa con otras modalidades cancericidas , de las que se depende para reducir significativamente la carga
tumoral.
Como era de esperar, la inmunoterapia ha demostrado una mayor eficacia en neoplasias altamente antigénicas,
como el linfoma de Burkitt, el melanoma maligno y el neuroblastoma
Principios de la inmunoterapia
Los enfoques inmunoterapéuticos
pueden clasificarse en dos categorías
amplias:
En general, sin embargo, la
clasificación es apropiada, y tanto Activos, aquellos que intentan
activos como pasivos pueden inducir en el huésped un estado
subdividirse en específicos y no de respuesta inmune al tumor
específicos.
Existe una superposición, como
Pasivos, aquellos que transfieren
los anticuerpos monoclonales
directamente al huésped
(pasivos) que inducen
sustancias inmunológicamente
una respuesta
activas que median ellos mismos
antitumoral específica del
una respuesta antitumoral.
huésped (activos).
INMUNODIAGNÓSTICO
Es un campo de la medicina de investigación que se basa en gran medida en la ciencia del
radioinmunoensayo.
Las sustancias que son antigénicas en animales o que pueden unirse a antígenos se pueden medir en los
fluidos corporales en concentraciones bajas.
El inmunodiagnóstico tumoral depende de la liberación por parte de los tumores de dichas sustancias en el
torrente sanguíneo u otros fluidos corporales en una forma o concentración que no se encuentra
comúnmente en individuos sanos.
Estas sustancias, generalmente llamadas marcadores tumorales, a veces se denominan antígenos, aunque
es posible que no produzcan necesariamente una respuesta inmunitaria en el hospedador portador del
tumor.
En realidad, otras sustancias pueden desempeñar un papel en el inmunodiagnóstico , como las hormonas o
las proteínas asociadas al embarazo. Los antígenos asociados a tumores y los antígenos oncofetales han
sido el principal interés de los inmunólogos de tumores
INMUNODIAGNÓSTICO
Los productos secretados que se liberan en el torrente sanguíneo proporcionan los mejores marcadores de diagnóstico hasta la fecha
Las más útiles de estas son las proteínas de mieloma producidas por mielomas de células plasmáticas,
AFP producida por carcinomas hepatocelulares y teratocarcinoma que contiene elementos del saco vitelino
CEA producida por tumores del tracto gastrointestinal.
La gonadotropina coriónica humana es otro ejemplo de un excelente marcador tumoral para la enfermedad trofoblástica gestacional.
Los investigadores de muchas disciplinas científicas están empleando anticuerpos monoclonales con el uso de la técnica del hibridoma y han
dado lugar a una revolución en la inmunología diagnóstica.
Con respecto al inmunodiagnóstico del cáncer , los anticuerpos monoclonales han ayudado al reconocimiento e identificación de antígenos
asociados a tumores (antígenos de diferenciación y otras moléculas marcadoras) con una especificidad hasta ahora inalcanzable.
Dichos determinantes antigénicos se han descrito sobre o en células tumorales de pacientes con leucemia y linfoma maligno, así como una
variedad de tumores sólidos que incluyen melanoma y carcinomas de pulmón, mama, próstata y tracto gastrointestinal.
MODIFICADORES DE RESPUESTA
BIOLÓGICA
• Cytokines
• Interferons
• Interleukins
• Tumor necrosis factor
• Retinoids
• Antiangiogenesis agents
MODIFICADORES DE RESPUESTA
BIOLÓGICA
Los modificadores de la respuesta biológica (BRM) son los muchos agentes y enfoques para el tratamiento del cáncer con un mecanismo de
acción que implica la modulación de las propias respuestas biológicas del individuo.
Los BRM son moléculas producidas por el cuerpo para regular la respuesta celular.
La activación de las respuestas del huésped, particularmente la respuesta inmune del huésped, ha sido el ideal de los terapeutas durante
muchas generaciones, pero los avances tecnológicos han mejorado nuestra comprensión y han hecho de la manipulación de las respuestas
biológicas un objetivo práctico en la terapia.
Debido a estas ventajas, la terapia de modificación de la respuesta biológica es ahora una realidad, y es probable que los BRM sean valiosos
para aumentar nuestra comprensión de la biología del cáncer y mejorar la terapéutica del cáncer en esta década.
De hecho, el Programa de Modificadores de Respuesta Biológica fue un programa integral de la División de Tratamiento del Cáncer, Instituto
Nacional del Cáncer, destinado a investigar, desarrollar y llevar a ensayos clínicos agentes potencialmente terapéuticos que pueden alterar
respuestas biológicas importantes en el crecimiento y metástasis del cáncer.
Citocinas
El término citocinas define un gran grupo de
polipéptidos secretados liberados por células
vivas que actúan de forma no enzimática para
regular las funciones celulares.
Estas funciones celulares incluyen la regulación
de la actividad de las células inmunes
( interferones e interleucinas)
La hematopoyesis (factor estimulante de
colonias) y la regulación de la proliferación y
diferenciación (p. Ej., Factor de
crecimiento transformante- α , factor de
crecimiento epidérmico).
Citocinas
Por ejemplo, es posible que
ciertas citocinas
o linfocinas puedan aumentar
la capacidad de las células T
Las linfocinas y otras citocinas para responder a los
tienen una capacidad antígenos asociados a
específica para regular ciertos tumores, y otras pueden
componentes de la respuesta inducir una mayor capacidad
inmune, lo que puede ser útil de respuesta con respecto a la
para alterar el crecimiento del actividad de las células B en
cáncer en humanos. pacientes con cáncer.
Existen indicios tempranos de Las linfocinas también
una capacidad específica de disminuyen las funciones
estas sustancias para alterar supresoras del sistema
las respuestas inmunitarias de inmunológico y pueden ser
formas que pueden ser útiles para mejorar las
beneficiosas en la interacción respuestas inmunitarias al
huésped-tumor. disminuir los efectos
supresores de los factores
supresores o las células
supresoras en pacientes con
cáncer.
Interferones
Los interferones son una familia de glicoproteínas producidas por varios tipos de células
diferentes.
Los interferones de tipo 1 , IFN- α e IFN- β , que son producidos, respectivamente, por
leucocitos y fibroblastos inducidos, muestran aproximadamente un 30% de homología de
aminoácidos.
El interferón tipo 2, IFN- γ , que es producido por linfocitos y monocitos en respuesta a
la estimulación antigénica o mitogénica , difiere significativamente en la composición de
aminoácidos.
Al principio se pensó que los interferones solo tenían actividad antiviral, pero se han
documentado muchas otras funciones (que se postulaba anteriormente que estaban
relacionadas con las impurezas en las preparaciones).
Ahora es posible una mayor documentación de estas funciones múltiples como efectos
definidos del interferón porque se han puesto a disposición productos altamente purificados
para su estudio en uso clínico.
Interferones
Además de la actividad antiviral, los interferones tienen efectos profundos sobre el sistema
inmunológico.
Las dosis relativamente bajas mejoran la formación de anticuerpos y la blastogénesis de linfocitos ,
mientras que las dosis más altas inhiben ambas funciones.
Las dosis moderadas a altas pueden inhibir la hipersensibilidad retardada al tiempo que aumentan
la fagocitosis y la citotoxicidad de los macrófagos, la citotoxicidad de los linfocitos sensibilizados, la
actividad NK y la expresión antigénica de superficie.
Los interferones también prolongan e inhiben la división celular, teniendo este efecto en casi todos
los sistemas celulares estudiados, ya sean transformados o no.
Los interferones también estimulan la inducción de varios sistemas enzimáticos intracelulares, con
profundos efectos resultantes sobre las actividades macromoleculares y la síntesis de proteínas.
Interferones
• La terapia con citocinas en tumores ginecológicos se ha estudiado
más extensamente con IFN-8. Aunque se desconoce el modo exacto
de acción del IFN en pacientes con cáncer de ovario, se han sugerido
muchos mecanismos:
• 1. estimulación de células NK y macrófagos;
• 2. a través de efectos antiangiogénicos ;
• 3. inhibición de la expresión de oncogenes (tales como HER2 / neu ) y
de ese modo mejorar la capacidad de respuesta de las células a la
terapia
Interleucinas
Las citocinas producidas por un tipo de leucocitos que afectan a otros leucocitos se denominan interleucinas.
Las interleucinas pertenecen a una familia de factores de diferenciación y crecimiento de polipéptidos llamados linfocinas . Estos son
factores, producidos por linfocitos o macrófagos, que estimulan la proliferación, diferenciación y función de los linfocitos T, linfocitos B y
algunas otras células involucradas en la respuesta inmunitaria
Descubiertas inicialmente como factores solubles presentes en el medio de crecimiento de linfocitos cultivados, estas sustancias ahora
tienen varias actividades identificadas.
Por lo general, se definen por su papel en la estimulación de una reacción inmune in vitro, como promover la activación o proliferación de
las células del sistema inmunológico.
Sin embargo, ha quedado claro que varias de las actividades descritas anteriormente podrían atribuirse a dos polipéptidos distintos.
Uno de estos polipéptidos es IL-1 y el otro es IL-2. Se eligió el término interleucina porque indica la propiedad básica de estos mediadores
secretados para servir como señales intercelulares entre leucocitos. Ahora se han identificado varias interleucinas adicionales
Se han introducido IL-1, IL-2, IL-3 e IL-4 en ensayos clínicos para diversas enfermedades malignas. La IL-2 se ha utilizado en inmunoterapia
adoptiva para estimular la expansión clonal de células LAK y TIL.
Interleucinas
La IL-3 se ha utilizado para estimular la recuperación de la médula ósea en el trasplante de médula ósea o de células madre periféricas.
La IL-4 se ha introducido como un estimulador del sistema inmunológico en varios regímenes de tratamiento del cáncer.
Los macrófagos producen IL-1 cuando el receptor del antígeno de las células T interactúa con los complejos antígeno-MHC de clase II en la superficie del
macrófago.
La molécula de IL-1 liberada por el macrófago induce al linfocito T a expresar un receptor de superficie celular para IL-2.
Estos eventos conducen a la síntesis de IL-2, un factor de crecimiento producido por las células T que impulsa la proliferación de las células T portadoras de
receptores de IL-2, lo que resulta en la expansión clonal de las células T que responden.
Además del receptor de IL-2, las células T activadas expresan otros marcadores de la superficie celular que no se encuentran en las células T en reposo, incluidas
las moléculas del MHC de clase II, los receptores de transferrina y varios antígenos restringidos a las células T activadas.
Después de la activación, las células T del subconjunto de inductores auxiliares producen una gran cantidad de mediadores además de IL-2.
La terapia basada en IL-2 puede ocasionalmente producir remisiones a largo plazo en pacientes con cáncer de ovario. Sin embargo, el tratamiento puede estar
asociado con una toxicidad considerable. Se están investigando enfoques para minimizar la toxicidad y aumentar la eficacia. La combinación de dosis bajas
de cisplatino con IL-2 parece ser la más prometedora para ensayos futuros.
Factor de necrosis tumoral
Estas sustancias se identificaron
Un par único de citocinas originalmente por su capacidad
producidas por monocitos y para inducir necrosis hemorrágica
linfocitos activados son los y regresión en un modelo de
agentes denominados TNF- α y tumor de ratón in vivo y por
TNF- β . su actividad citotoxicitoestática c
ontra células L de ratón in vitro.
TNF- α (una monoquina ) Hay dos moléculas
TNF- β (una linfotoxina ), un estrechamente relacionadas con
producto de los linfocitos la actividad del factor de necrosis
activados. tumoral:
Las dos moléculas, que están Ambos se están produciendo
relacionadas estructuralmente y ahora mediante tecnología de
comparten aproximadamente un ADN recombinante. Solo el TNF
30% de homología de secuencia que es una monoquina se está
de aminoácidos, compiten por los evaluando actualmente en la
mismos receptores celulares. clínica.
No obstante, parece que vale la
pena desarrollar ambas especies
de TNF porque las dos moléculas
pueden tener diferentes
espectros antitumorales a pesar
de que comparten una serie de
atributos funcionales.
Factor de necrosis tumoral
Debido a que los TNF son productos de células normales, son capaces de realizar actividades biológicas
pleiotrópicas, incluida la actividad citotoxicitoestática contra las células tumorales,
las funciones inmunomoduladoras , las interacciones con otros BRM y la modulación de la expresión génica.
Los TNF pueden destruir células tumorales in vitro en ausencia de células del sistema inmunológico. Varias líneas
de evidencia sugieren que los TNF pueden modular las defensas inmunitarias mediadas por células contra los
tumores.
Los TNF pueden activar y mejorar las funciones de los neutrófilos y eosinófilos y pueden aumentar la expresión de
antígenos de histocompatibilidad de clase I y clase II.
La unión de moléculas de TNF a receptores específicos de alta afinidad es un evento inicial en la acción de los TNF,
y las células que no poseen estos receptores parecen ser resistentes a los TNF.
Se ha documentado la actividad citotóxica-citostática en un amplio espectro de células tumorales humanas y de
ratón in vitro
Factor de necrosis tumoral
Las líneas de células Las toxicidades clínicas del
tumorales que responden Sin embargo, existe una TNF recombinante son
han incluido melanoma, considerable La capacidad de respuesta a similares a las de
cáncer de colon, cáncer de heterogeneidad de los TNF no depende del tipo los interferones recombinan
mama, cáncer de cuello respuesta dentro de de tumor ni de ningún factor tes, principalmente fiebre,
uterino, cáncer de ovario, cualquier tipo de tumor potencialmente pronóstico. escalofríos, dolores de
cáncer de pulmón y dado. cabeza y otros síntomas
astrocitoma. constitucionales.
A dependiente de la dosis ,
Hasta la fecha, la utilidad
respuesta inflamatoria
clínica del TNF ha sido Se están realizando
reversible, local no es poco
limitada porque la toxicidad esfuerzos para administrar
común. La hipotensión
sistémica observada TNF directamente al tumor,
puede ocurrir
después de la infusión lo que debería reducir la
ocasionalmente, pero puede
intravenosa limita su toxicidad.
tratarse con hidratación
utilidad.
intravenosa.
Retinoides
La vitamina A tiene varias funciones importantes en el cuerpo. Entre otros, aparentemente es esencial para la
integridad de las células epiteliales.
La integridad funcional y estructural de las células epiteliales en todo el cuerpo depende de un suministro
adecuado de vitamina A. Esta vitamina juega un papel importante en la inducción del control de la
diferenciación epitelial en el tejido queratinizante o secretor de moco.
En presencia de retinol, las células epiteliales basales se estimulan para producir moco. El exceso de retinol
conducirá a la producción de una capa gruesa de mucina con una serie de células caliciformes e inhibición de la
queratinización.
En ausencia de retinol, la atrofia del epitelio es seguida por una proliferación de células basales con un aumento
de células mucosas.
Se ha establecido que los sistemas epiteliales necesitan vitamina A para mostrar las características morfológicas
y la función adecuadas. Los estudios in vitro apoyan el concepto de que la vitamina A participa directamente en
el mantenimiento de la expresión fenotípica normal.
Este concepto, por tanto, coloca a la vitamina A en una posición especial entre los nutrientes si se considera que
la mayoría de los tumores sólidos surgen de los tejidos epiteliales.
Retinoides
Durante muchos años se han realizado estudios sobre el efecto protector de la vitamina A contra el desarrollo de tumores epiteliales. Se han
realizado numerosos estudios y, en general, la vitamina A, ya sea administrada al animal en su dieta o aplicada localmente, parece tener un
efecto protector y terapéutico sobre los tumores producidos químicamente.
Un derivado de la vitamina A, el ácido retinoico, se ha estudiado más para las neoplasias malignas epiteliales humanas.
El ácido retinoico aplicado tópicamente ha tenido éxito en ciertos trastornos dermatológicos, como la queratosis actínica, una afección
precancerosa y los carcinomas de células basales.
También se han realizado estudios que sugieren actividad con papilomas de vejiga urinaria y neoplasia intraepitelial del cuello uterino.
Estas sustancias son muy prometedoras para el tratamiento de un número cada vez mayor de pacientes que tienen neoplasia intraepitelial del
cuello uterino.
Vesanoid ( ácido todo-trans-retinoico) es un fármaco recientemente aprobado que se cree que actúa induciendo la diferenciación celular y, por
tanto, la muerte celular
agentes antiangiogénicos
El VEGF induce la
formación de tubos
Una masa tumoral capilares, aumenta la
mayor de 0,125 mm2 ha permeabilidad vascular y la
La invasión del tumor superado la capacidad extravasación de proteínas,
El factor de crecimiento
La angiogénesis es un está limitada por las de adquirir nutrientes estimula la migración de las
endotelial vascular
paso limitante en el necesidades de por simple difusión. Una células endoteliales y
(VEGF) se ha purificado
crecimiento de tumores nutrientes; por tanto, la mayor expansión de la estimula una fuerte señal
a partir de ascitis
y en el desarrollo de vascularización es un masa tumoral requiere de supervivencia de las
de xenoinjerto de cáncer
metástasis. paso muy importante en que los vasos del células
de ovario .
la progresión del tumor. huésped inicien brotes endoteliales. Bevacizumab
capilares en la dirección es una versión humanizada
del tumor. recombinante del
anticuerpo monoclonal
murino anti-VEGF humano.
agentes antiangiogénicos
Los estudios de fase II han demostrado una buena tolerancia como agente único o en combinación con quimioterapia.
El estudio de fase II de GOG mostró una actividad considerable de este anticuerpo y, por lo tanto, se ha lanzado un ensayo de fase
III de quimioterapia estándar de primera línea (carboplatino y paclitaxel [ Taxol ]) más y menos bevacizumab en pacientes con
cáncer de ovario avanzado.
En resumen, la terapia BRM y el uso de varios productos biológicos del genoma humano en el entorno clínico son ahora
realidades.
Podemos esperar ver la inducción de respuestas parciales y, en última instancia, la inducción de respuestas completas en pacientes
con enfermedad maligna que conducirá a una nueva era en el tratamiento.
El uso de estos agentes se convertirá en la cuarta modalidad de terapia del cáncer, actuando de manera eficaz e independiente en
pacientes con enfermedad clínicamente perceptible, pero quizás actuando de manera óptima en el entorno de enfermedad
mínima, especialmente en combinación con las modalidades de tratamiento existentes.
GRACIAS
