UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN ANTONIO
ABAD DEL CUSCO
ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y
BIOQUIMICA
FARMACOCINETICA
TEM
METABOLISMO
A DE FARMACOS
DOCENTE: Lelia Maria Rodriguez Torres
INTEGRANTES:
• CORNEJO TICONA JEAN PIERE 201304
• FUENTES GODOY KLEVERSON 200405
• MORALES SORIA ANEL MARYORIE 200408
• SOTO MAMANI WILMAR PAUL 201309
• SORIA TTITO IVAN 200410
• YUNGURI CANAHUIRI GABRIEL 200411
SEMESTRE: 21-II
CONCEPTO Y
CARACTERISTICAS
GENERALES
LOS FÁRMACOS PENETRAN EN EL ORGANISMO,
LA MAYORÍA DE ELLOS SON TRANSFORMADOS
PARCIAL O TOTALMENTE EN OTRAS SUSTANCIAS
Las enzimas encargadas de realizar estas
transformaciones se encuentran fundamentalmente en
el hígado, aunque también se hallan en menor
proporción en otros órganos como riñón, pulmón,
intestino, glándulas suprarrenales y otros tejidos. Existe una minoría de fármacos
que no sufren transformación
alguna y son excretados sin
modificación alguna
Los fármacos son transformados por sistemas enzimáticos ya existentes que
metabolizan compuestos endógenos
Las reacciones involucradas en el proceso de
metabolización son múltiples y diversas, y en
general puede considerarse que tienen lugar en
dos fases
FASE 1 FASE 2
• Reacciones de oxidación y reducción, • Reacciones de conjugación, donde el
que alteran o crean nuevos grupos fármaco o el metabolito procedente
funcionales de la fase 1 se acopla a un sustrato
• Reacciones de hidrolisis, que rompen endógeno (ac. Glucurónico, ac.
enlaces esteres y aminas liberando Acético, ac. Sulfúrico)
nuevos grupos funcionales
LA VARIEDAD DE METABOLITOS Y LA CONCETRACION DE CADA
UNO DE ELLOS DEPENDERAN DE LA DOTACION ENZIMATICA DE
CADA INDIVIDUO
SISTEMA OXIDATIVO DEL
MICROSOMA HEPATICO: Este sistema es el mas utilizado en le metabolismo de fármacos,
SISTEMA DE tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como
por el numero de fármacos que lo utilizan.
MONOOXIGENASAS U
OXIDASAS DE FUNCION
MIXTA Se encuentra en la fracción microsómica del hígado, que
corresponde a las membranas que conforman el retículo
endoplasmático
FUNCIONAMIENTO
Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se
encuentran adosadas a la estructura membranosa
del retículo.
Se utiliza una molécula de O2, una solo un
átomo para la oxidación y el otro para la
reducción y formación de agua
Sistema monooxigenasa El fármaco en forma reducida
Complejo formado por el Citocromo P-450
Integridad de un flujo de
fármaco con una oxidado (Fe3+)
electrones que se canaliza por la
hemoproteína denominada
NADPH-citocromo P-450-
citocromo P-450
reductasa
- Citocromo P-450-Fe2+
Anión peróxido
- Complejo fármaco-
(O2-)
citocromo P-450
Los electrones también son
cedidos por el NADPH
mediante la actividad de la
NADH-citocromo b5-
reductasa
Oxicitocromo P-450
CONCEPTO Y
CARACTERISTICAS
GENERALES
LOS FÁRMACOS PENETRAN EN EL ORGANISMO,
LA MAYORÍA DE ELLOS SON TRANSFORMADOS
PARCIAL O TOTALMENTE EN OTRAS SUSTANCIAS
Las enzimas encargadas de realizar estas
transformaciones se encuentran fundamentalmente en
el hígado, aunque también se hallan en menor
proporción en otros órganos como riñón, pulmón,
intestino, glándulas suprarrenales y otros tejidos. Existe una minoría de fármacos
que no sufren transformación
alguna y son excretados sin
modificación alguna
Los fármacos son transformados por sistemas enzimáticos ya existentes que
metabolizan compuestos endógenos
Las reacciones involucradas en el proceso de
metabolización son múltiples y diversas, y en
general puede considerarse que tienen lugar en
dos fases
FASE 1 FASE 2
• Reacciones de oxidación y reducción, • Reacciones de conjugación, donde el
que alteran o crean nuevos grupos fármaco o el metabolito procedente
funcionales de la fase 1 se acopla a un sustrato
• Reacciones de hidrolisis, que rompen endógeno (ac. Glucurónico, ac.
enlaces esteres y aminas liberando Acético, ac. Sulfúrico)
nuevos grupos funcionales
LA VARIEDAD DE METABOLITOS Y LA CONCETRACION DE CADA
UNO DE ELLOS DEPENDERAN DE LA DOTACION ENZIMATICA DE
CADA INDIVIDUO
SISTEMA OXIDATIVO DEL
MICROSOMA HEPATICO: Este sistema es el mas utilizado en le metabolismo de fármacos,
SISTEMA DE tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como
por el numero de fármacos que lo utilizan.
MONOOXIGENASAS U
OXIDASAS DE FUNCION
MIXTA Se encuentra en la fracción microsómica del hígado, que
corresponde a las membranas que conforman el retículo
endoplasmático
FUNCIONAMIENTO
Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se
encuentran adosadas a la estructura membranosa
del retículo.
Se utiliza una molécula de O2, una solo un
átomo para la oxidación y el otro para la
reducción y formación de agua
Sistema monooxigenasa El fármaco en forma reducida
Complejo formado por el Citocromo P-450
Integridad de un flujo de
fármaco con una oxidado (Fe3+)
electrones que se canaliza por la
hemoproteína denominada
NADPH-citocromo P-450-
citocromo P-450
reductasa
- Citocromo P-450-Fe2+
Anión peróxido
- Complejo fármaco-
(O2-)
citocromo P-450
Los electrones también son
cedidos por el NADPH
mediante la actividad de la
NADH-citocromo b5-
reductasa
Oxicitocromo P-450
inducción enzimática
La inducción es el efecto contrario. Puede
deberse a un aumento de la síntesis de los
enzimas proteicos o a una disminución de
su degradación proteica
Consecuencias clínicas de la inducción enzimática
produce una disminución en la intensidad
y/o la duración del efecto del fármaco
provocará un aumento de dicha actividad, y
si el metabolito produce un efecto tóxico
puede incrementar el metabolismo de una
sustancia endógena
INHIBICION ENZIMATICA
Reducción de la capacidad enzimática o transportadora
incrementa la velocidad de reacción enzimática
INHIBICION COMPETITIVA
El agente inhibidor reduce la velocidad de metabolización
del sustrato
INHIBICION NO COMPETITIVA
El agente inhibidor forma un complejo con la enzima
mediante el cual hace imposible la interacción de la
enzima con su sustrato
La inhibición también puede ser reversible o
irreversible.
ACILACIÓN
Consiste en la incorporación de un radical acilo (a menudo,
acetilo) a los radicales amino o carboxilo de los fármacos, por la
influencia de aciltransferasas y la intervención de derivados de la
coenzima A (CoA-SH).
a) Acetilación de aminas a partir del acetil-S-CoA (para aminas
alifáticas y aromáticas, sulfamidas, hidrazinas e hidrazidas):
N-acetiltransferasa
CH3CO-S-CoA + R-NH2 CoA-SH + R-NH-COCH3
El proceso requiere
la acetilación previa
de la N-
acetiltransferasa.
b) Acilación de ácidos carboxílicos:
Enzima activadora
CoA-SH + R-COOH R-CO-S-CoA + H2O
Aciltransferasa
R-CO-S-CoA + H2NCH2COOH CoA-SH + R-CO-HNCH2COOH
Las N-acetiltransferasas se encuentran en muchos Las reacciones de acetilación dependen en alto grado de
tejidos: hígado, células de mucosas, etc. factores genéticos, que dan origen a acetiladores rápidos
y acetiladores lentos; por ejemplo, acetilación de la
isoniazida.
CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN
La mayor parte del tripéptido glutatión (glutamil-cisteinil-glicina)
intracelular existe en la forma tiol (GSH).
El GSH es un fuerte nucleófilo que inactiva fármacos electrófilos y
carcinógenos mediante la formación de conjugados catalizados por
las glutatión-transferasas (GST).
Las diversas formas de la GST se agrupan en cuatro clases: a, m, p y
q. Las formas individuales de estas enzimas están formadas por
subunidades que pueden ser idénticas o diferentes, originando por
lo tanto formas homodímeras o heterodímeras.
Las GST en ocasiones
provocan la producción de
metabolitos activos capaces
de reaccionar con el ADN e
iniciar la carcinogénesis.
CONJUGACIÓN CON RADICALES SULFATO
La conjugación con sulfato es una vía importante de la
biotransformación de grupos fenólico y de grupos hidroxilo
alifáticos, así como de ciertos neurotransmisores, ácidos biliares
e hidroxilaminas orgánicas.
Las enzimas responsables de la conjugación con sulfato son las
sulfotransferasas. La reacción se lleva a cabo en el hígado y
requiere una activación previa del SO42– :
N-acetiltransferasa
2 ATP + SO4 2––
3'-fosfoadenosil-5'-fosfosulfato + + ADP + P—P R—OH + FAFS R.OSO– 3 + FAF
Los fármacos sulfoconjugados
poseen radicales diversos:
fenoles, esteroides fenólicos,
esteroides alcohólicos,
cloranfenicol, aminas
aromáticas, etc.
METILACIÓN
Consiste en la adición de radicales metilo a moléculas
farmacológicas, mediante la intervención de las metiltransferasas
que se encuentran en muchos tejidos: hígado, glándulas
suprarrenales, cerebro, etc.
El grupo metilo ha de ser previamente activado en forma de S-
adenosilmetionina (S-AM).
Metionina + ATP S-adenosilmetionina + P-Pi + Pi
Al ceder el grupo metilo, la S-AM se convierte en
sulfoadenosilhomocisteína que se hidroliza en
adenosilcisteína y homocisteína. Los principales grupos
de metiltransferasas son:
O-metiltransferasas N-metiltransferasas S-metiltransferasa C-metiltransferasas
CONJUGACIÓN CON RIBÓSIDOS
Y RIBÓSIDO-FOSFATOS
Se forman ribonucleósidos y ribonucleótidos con fármacos
análogos de las purinas y pirimidinas. La reacción es
indispensable para que el compuesto adquiera actividad
biológica.
OTRAS CONJUGACIONES
La glucosidación consiste en la conjugación con glucosa. La
glicocola forma conjugados con ácidos aromáticos para formar
ácidos hipúricos, previa formación de aril-CoA; otros donadores
son el radical glutamil y la ornitina.
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO
DE LOS FÁRMACOS
CONCEPTO
De los cuatro procesos cinéticos, es la biotransformación la que más sometida se
encuentra a la acción modificadora de factores muy diversos:
• Temporales, como la edad.
• Genéticos, como el sexo y el control genético de la dotación enzimática.
• Fisiológicos, como el embarazo.
• Ambientales, en función de la exposición a contaminantes ambientales.
• Dietéticos, en función del tipo de dieta consumida y de los contaminantes alimentarios
• Estados patológicos, como la insuficiencia hepática.
• Interacciones con otros fármacos capaces de modificar el metabolismo.
2. Edad Ya a las 8 semanas de la concepción se aprecia la
presencia del P-450 y los procesos de oxidación en el
microsoma hepático del embrión humano
En el momento del parto, la capacidad
biotransformante es todavía claramente
inferior a la del adulto, aunque las
diferencias varían según el tipo de reacción
y el tipo de sustrato estudiado
En el anciano hay también una menor
capacidad bio transformante debida, en
parte, a la disminución de la dotación
enzimática en el hígado y, en parte, a la
reducción del flujo hepático.
Son muy numerosos los fármacos y, en general, las
sustancias químicas capaces de causar inducción
6.1. Mecanismos enzimática. Pero esta inducción es selectiva, de modo
que diferentes isozimas son provocadas por
inductores específicos.
se agrupan en cinco categorías:
El inductor penetra en la célula por difusión pasiva, donde
a) hidrocarburos aromáticos policíclicos interactúa con un receptor que, por mediar la inducción de los
hidrocarburos aromáticos, se denomina receptor AH
b) fenobarbital o tipo barbitúrico
Se ha demostrado que en este gen existen
al menos tres elementos reguladores:
c) etanol
a) un promotor transcripcional que activa la expresión del
gen, aun en ausencia del inductor
d) esteroides
b) un elemento regulador negativo o inhibidor que bloquea la función del
promotor cuando es ocupado por una proteína represora
e) clofibrato
c) elementos activadores (enhancers) que, actuando en «cis»
2.6 Reacciones Son muy variadas y pueden
oxidativas afectar diversos radicales.
d) Hidroxilacion de cadenas laterales
a) Hidroxilacion de cadenas laterales
alifáticas
alifáticas
• El producto formado aquí es • El grupo amina es
un alcohol. desplazado por el O
• Posteriormente se podrá
convertir en un aldehído.
b) Hidroxilacion de un anillo e) Formación de sulfoxidos
aromático
c) Desalquilaciòn Oxidativa de
f) Hidroxilacion de aminas
grupos alquilos asociados a • Se suprimen radicales
grupos N, O y S
alquilo, que se
convierten en sus
respectivos aldehídos
• Alcohol y aldehído:deshidrogenasas
3. Oxidaciones Se producen intracelularmente, • Oxidación de purinas
Extramicrosomicas por lo general en las • Monoaminoxidasas (MAO)
mitocondrias.
• Deshalogenaciòn
Se llevan a cabo en la fracción
microsómica hepática, en otros
4. Reducciones tejidos y en las bacterias
intestinales
a) Nitro reducción b) Azorreduccion c) alcohol-deshidrogenasas
Puede realizarse mediante, por lo menos, Actúa sobre diversos colorantes azoicos, Algunos aldehídos son reducidos a
cuatro procesos enzimáticos: entre los que destaca, por su importancia alcoholes por alcohol-deshidrogenasas:
• Citocromo P-450-reductase histórica, el prontosil; su transformación
• NADPH-citocromo c-reductase por azorreducción produjo la
• Xantinooxidasa sulfanilamida.
• Una reductasa no identificada
Producidas por hidrolasas que se
5. Hidrolisis encuentran ampliamente distribuidas en
el plasma y los tejidos.
Según el carácter del enlace hidrolizado
pueden ser: La acetilcolina,
La riqueza de distribución de algunas péptidos con función
• Esterasas (enlace éster) Por ejemplo:
de estas enzimas influye en la rápida autacoide (cininas) o
• Amidasas (enlace amida)
inactivación de los compuestos que con otra función
• Glucosidasas (enlace glucosídico)
posean estos enlaces. (met-encefalina).
• peptidasas (enlace peptídico:
aminopeptidasa o carboxipeptidasas)
Existen varios tipos de moléculas pequeñas,
6. Reacciones de presentes en el organismo, que pueden
Conjugación reaccionar con fármacos o con sus
metabolitos.
Por ejemplo: El ácido glucurónico se
combina con fenoles, alcoholes, aminas Estas reacciones de
aromáticas y ácidos carboxílicos para conjugación son
formar los glucurónidos debidas a enzimas
correspondientes. denominadas
transferasas
6.1 Glucorinidacion
El hígado contiene enzimas que catalizan la síntesis El UDPGA sirve como donador del ácido
del ácido uridindifosfato glucurónico (UDPGA) a glucurónico para varios aceptores, ya que se
partir de la glucosa: combina con el fármaco o con el metabolito
Las enzimas de este proceso se denominan UDP-
glucuroniltransferasas (UDPGT) y se encuentran
en los microsomas del hígado y de otros tejidos:
Esta transferencia se da en compuesta
que tenga en suestructura los grupos:—
OH, —NH2,—COOH y —SH
Objetivo:
En general, los glucurónidos son más solubles en agua que el
compuesto del que proceden y más fácilmente excretados por la
orina o por la bilis.
A menudo los glucurónidos son poco o nada activos, pero en ocasiones
pueden ser farmacológicamente más activos que el fármaco original (p. ej., la
morfina-6-glucurónido es un analgésico más potente que la propia morfina).
Riesgos
la reacción de Glucorinidacion puede originar un aumento en la toxicidad del
fármaco original, ya que los glucurónidos formados pueden ser compuestos
electrófilos ya que se unen de manera covalente al ADN o ARN, produciendo
respuestas inmunológicas o procesos de teratogénesis y/o carcinogénesis
