FISIOLOGÍA DE LA

BILIS Y VÍAS BILIARES

 OBJETIVOS
 Correlacionar los aspectos anatómicos funcionales
del hígado, vesícula biliar y vías biliares con su
papel de reguladores metabólicos.
 Explicar los mecanismos de formación de la bilis,
desde las células hepáticas, así como sus
mecanismos de transporte y metabolismo en el
cuerpo humano.
 Realizar las correlaciones correspondientes de la
fisiología y metabolismo de la bilis con
alteraciones patológicas frecuentes.
 EL HÍGADO

•Glándula anexa del

sistema digestivo que
vierte la BILIS, un
producto de su
secreción exocrina en
el duodeno.

En su cara visceral se
•
describen:

-Fisura del ligamento

redondo

-Fosa de la vesícula
biliar

-Porta hepático
CONSTITUCIÓN ANATÓMICA
 El hígado está rodeado
por peritoneo en su cara
superficial, mientras que
en su cara profunda. A
nivel del porta hepático
la cápsula se refleja en
el interior de la
glándula, formando una
vaina a los vasos y
conductos biliares. Esta
es la cápsula fibrosa de
Glisson.
 El parénquima está
constituido por
trabéculas de
hepatocitos bien
organizadas.
 ORGANIZACIÓN ESTRUCTURAL
DEL HÍGADO
LOBULILLO HEPÁTICO CLÁSICO
•Parénquima:
 Tiene su fundamento en la distribución de las ramas de la vena porta y de la
Trábeculas de arteria hepática dentro del órgano y en el trayecto que sigue la sangre
HEPATOCITOS de proveniente de ellas al irrigar finalmente a los hepatocitos.
una célula de  Consiste en pilas de trabéculas hepatocíticas anastomosadas de una célula de
espesor separadas espesor separados por un sistema de sinusoides.
por capilares
sinusoidales.  2.0x0,7 mm
 Vena centrolobulillar en la que desembocan los sinusoides
Estroma de tejido
•

conjuntivo  En los ángulos del hexágono están los espacios de Kiernan caracterizados por la
presencia de tríadas portales.
•Capilares
sinusoidales

•Espacios
sinusoidales (de
Disse)
 ORGANIZACIÓN
ESTRUCTURAL DEL HÍGADO
LOBULILLO PORTAL
 Su eje morfológico es el conducto biliar interlobulillar de la tríada portal del lobulillo clásico
 Sus bordes externos son líneas imaginarias trazadas entre las tres venas centrolobulillares más
cercanas a esa tríada portal.
 ORGANIZACIÓN
ESTRUCTURAL DEL HÍGADO
ACINO HEPÁTICO
 Unidad funcional más pequeña del parénquima hepático
 El eje menor del ácino está definido por las ramas terminales de la tríada portal
 El eje mayor del ácino es una línea perpendicular trazada entre las dos venas centrolobulillares más cercanas al eje menor
 Los hepatocitos en cada ácino se describen dispuestos en 3 zonas:
 Zona 1: Su irrigación proviene de las ramas penetrantes de la vena porta
 Zona 3: Es la zona más alejada del eje menor y la más cercana a la vena centrolobulillar
 Zona 2: Entre las zonas 1 y 3, pero sin límites definidos
MACROCIRCULACIÓN Y
MICROCIRCULACIÓN
HEPÁTICAS
 CIRCULACIÓN
ENTEROHEPÁTICA
 HEPATOCITOS

Células
poliédricas
grandes de 20-
30 µm en cada
dimensión.
 VÍAS BILIARES
•Formadas por un
 Vías biliares intrahepáticas
sistema de conductos de
calibre cada vez mayor
por los que fluye la bilis
desde los hepatocitos
hacia la vesícula biliar y
desde estos últimos
hacia el intestino.
•Presentan una
disposición paralela a las
ramas de la vena porta
hepática y de la arteria
hepática.
•Cerca del espacio portal,
pero todavía dentro del
lobulillo los canaliculos
biliares se reunen para
formar los colangiolos o
conductos de Hering
 Aniones
orgánicos
Bilirrubina
Cationes
orgánicos
OATP2 GSH 3Na+
•Gran familia de OATP8 HCO
transportadores ABC OCT1 NTCP
3
OATP-
•MDR1-Encargados de
la excreción a la bilis de
cationes orgánicos, Fosfatidil 2K+
esteroides, fármacos y serina
péptido hidrofóbicos
MDR FIC1
• MDR3-Lecitina 1
Membrana ABCG2
• BSEP-Sales biliares canalicular GSH ABCG5
BSET
ABCG8
GSH,
• MRP2- MDR3
Encargados de la MDR
excreción de aniones 2 Lecitina
anfipáticos conjugados. Uniones
estrechas
• AE2-Cloro/bicarbonato
• Ca2+/Mg2+ ATPasa

Agua
Cationes
 CONDUCTO
HEPÁTICO
CONDUCTOS DERECHO
CANALÍCULOS COLANGIOLO BILIARES
BILIARES S INTERLOBULILL
ARES CONDUCTO
HEPÁTICO
IZQUIERDO

CONDUCTO
HEPÁTIICO
COMÚN
 VÍAS BILIARES

 Vías biliares extrahepáticas

CONDUCTO CONDUCT
HEPÁTICO O CÍSTICO
COMÚN

Un engrosamiento de COLÉDOC
la muscular externa O
duodenal a la altura
de la ampolla forma
el esfinter de Oddi, AMPOLLA
que rodea los
orificios del DE VATER
colédoco y del
conducto
pancreático
principal
Esfínter de
Oddi
 VÍAS BILIARES
Vía biliar accesoria:
 Vesícula biliar

La vesicula biliar es  Conducto cístico

un reservorio
firbomuscular que
ocupa la fosa de la
vésicula biliar en la
Constitución
cara visceral del
anatómica:
híigado común.
-Una hoja
En ella se distinguen: peritoneal
-Una capa mucosa
-Un fondo que
sobrepasa el borde -Una capa
inferior del hígado muscular lisa
-Adventicia
-Un cuerpo aprox.
Cilindrico

-Un cuello

El infundibulo de la
vesícula
IRRIGACIÓN
 METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS
BILIARES
Secreción biliar:
Proceso
dependiente de ATP

Los ácidos biliares

son anfipáticos por
lo que forman
micelas.

La síntesis de
ácidos biliares en
las personas sanas
se lleva a cabo con
un ritmo de 200-400
mg al día.
 CONJUGACIÓN ÁCIDOS
BILIARES
Vuelve a los
ácidos biliares
más solubles en
agua y altera
sus propiedades TAURINA GLICINA
fisicoquimicas.

Desconjugados
= Dañados

Reduce el pKa
de 5 a 4
(Glicina))
menos de 2
(taurina)
FORMAS FÍSICAS QUE ADOPTAN
LOS ÁCIDOS BILIARES EN
SOLUCIÓN
 BILIS

Producida en los
hepatocitos
Emulsionante,
detergente
Sales biliares,
pigmentos biliares,
agua, colesterol,
lecitina, bicarbonato,
bajas concentraciones
de proteínas,
citoquinas,
haptoglobina,
apotransferrina e IgA.
Se almacena en la
vesícula biliar y se
libera en el duodeno.
 MECANISMOS DE FORMACIÓN
DE LA BILIS

Procesos por
los cuales la Fenómenos de transporte Actividad de enzimas
bilis pasa para activo y pasivo especificas
ser utilizada.
Sufre varios
cambios en su
desplazamiento
por el sistema
biliar.
Cambios en la composición
de la bilis
 BILIS CANALICULAR
Sales biliares no Sales biliares
conjugadas Na+/K+- ATPasa conjugadas
Comienza GSH 3Na+
cuando los CO3H
ácidos biliares
-40 mV
se secretan de OTAP
NTCP
Na, 15 mM
forma activa en
la membrana 2K+

canalicular.

Hiperosmotica
BSEP

H2O
Glicina
ATP
Taurina

ADP

H2O

MECANISMO DEPENDIENTE DE SALES

BILIARES
 BILIS CANALICULAR
H+
CO2

Intervienen
 2
mecanismos:
Glucurunatos CO2
Uno ligado a Sulfatos
excreción de Bilirrubina
aniones orgánicos GSH C03H¯ + H+
dependientes de Na+
glutatión y C03H¯
mediados por GSH
MRP2
Cl¯
MRP2 AE2
En el otro
mecanismo se
forma CO3H¯ e H+
a partir de CO2 y
agua.

MECANISMO INDEPENDIENTE DE SALES BILIARES

 NOMBRE LOCALIZACIÓN SUSTRATO/
FUNCIÓN

Proteína transportadora Membrana Captación de ácidos

de aniones orgánicos basolateral biliares y xenobióticos
(OATP) de la sangre
Bomba exportadora de Membrana Secreción de ácidos
sales biliares (BSEP) canalicular biliares conjugados en
la bilis
Proteína de resistencia a Membrana “Flipasa” que agrega
múltiples fármacos 3 canalicular fosfatidilcolina a la
(MDR3) bilis
Proteína de resistencia a Membrana Secreción de fármacos
múltiples fármacos 1 Canalicular catiónicos hidrófobos
(MDR1) en la bilis
ABC5/ABC8 Membrana Secreción de colesterol
canalicular en la bilis

Proteína transportadora Membrana Secreción de ácido

de aniones orgánicos canalicular litocólico sulfatado y
múltiples (MRP2) bilirrubina conjugada
en la bilis
 BILIS DE LOS CONDUCTOS

Conductillos biliares recubiertos por

colangiocitos.

Los conductillos sirven para elimina

solutos que se filtraron a la bilis por
el canalículo permeable. (Glc)

Los colangiocitos secretan

bicarbonato como respuesta a la
secretina.

Los iones sodio siguen al

bicarbonato por vía paracelular a fin
de mantener la neutralidad eléctrica.
 BILIS HEPÁTICA

Sale del hígado por el

CHC.

Aparte de agregar
moco tal vez sirve
como protector y
lubricante.

Su composición es la
misma que la que sale
de los conductillos.

Es isoosmotica en
relación con el
plasma.Un poco
alcalina.

IgA.
 Cana de Cl¯ sensible al Ca++ Cl¯

P CFTR
K+ PKA

Cl¯
Adenilato
ciclasa AMPc
AE2 CO3H¯
G
S RS
Vesículas con acuaporina Acuaporina Canales
de agua

2K+ Glu
3Na+ SGLT1
Na+

K+ FUNCIÓN
Na+ Na+ DE LAS
H+ iBAT VÍAS
Na+ SB
BILIARES
CO3H¯ EN LA
FORMACIÓ
N DE LA
 SECRECIÓN DE OTROS
COMPONENTES DE LA BILIS
 ALB B
Reflujo al
plasma

Alb + B
Espacio
OATP de Disse

B
Transeferencia de UDP-G
glucoronilo de UDP
UDP

BG BG
MRP2 Canalículo
BG2
BG2

Hepatocito
 FUNCIONES DE LA BILIS

 Proporcionar al intestino ácidos biliares que

faciliten la absorción de grasas y de vitaminas
liposolubles.
 Eliminar sustancias endógenas o exogénas
 Homeostasis del colesterol
 Protección intestinal
MOTILIDAD DE LA VÍA
BILIAR
 CIRCULACIÓN
ENTEROHEPÁTICA DE LOS
ÁCIDOS BILIARES
 Controla
velocidad con la
que se sintetizan
y transportan los
ácidos biliares

 Los ácidos
biliares
contribuyen a la
digestión y
absorción de
lípidos por
acción de masa.

Mecanismos de transporte en el
 Síntesis Esfínter
hepática de Oddi
Derrame del
hígado a la
circulación
sistémica
Vesícula
Biliar
Intestino delgado

Captación Escape al intestino

ileal activa grueso

Escape al colon
Regreso
al hígado

Pérdida fecal (= síntesis hepática)

Mecanismos de transporte en el
hepatocito
REGULACIÓN DE LA SINTESIS Y
TRANSPORTE DE ÁCIDOS
BILIARES
La síntesis tiene
efecto inhibidor Colesterol dietético 0,2 g/ día

por
retroalimentación
de la hidroxilasa 7 Síntesis hepática Reservas
α y extrahepática corporales de Reservas
Reservas de
0,8-1 g/día colesterol ácidos biliares
de
Controlan su
propio transporte
a través del Colesterol
intacto Colesterol excretado
receptor 0,8g/día como ácidos biliares
farnesoide x. 0,2-0,4 g/ día

Secuestradores
de ácidos biliares
Excreción fecal= ingresos
FUNCIÓN DE LA VESÍCULA
BILIAR
Mecanismo para la concentración de la
bilis
CORRIENTE
LUZ
SANGUINEA

H2O + CO2
Na+ 3Na+

NHE
H+ + HCO3¯ 2K+

H+ + HCO2
CFTR?
Cl¯ Cl¯
H2O + CO2

Resorbido

AB¯
PATOLOGÍAS
COLESTASIS

Colestasis intrahepática x40

Colestasis intrahepática x100

 COLESTASIS INTRAHEPÁTICA
FAMILIAR PROGRESIVA (CIFP)
CIFP, engloba una serie de enfermedades en las que mutaciones “de novo” o heredadas
(herencia autosómica recesiva) en los genes de los sistemas de transporte de la membrana
canalicular de los hepatocitos determinan una alteración en la formación de bilis.

• Generalmente debutan a edades

tempranas y conllevan mal
pronóstico. SUBTIPOS: clásicamente se agrupan según
• 10-15% de las causas de cifra normal o elevada de GGT, CIFP con GGT
colestasis. normal (CIFP 1 y 2), con GGT elevada (CIFP3):
• un 10% de las indicaciones de

trasplante hepático en la
infancia. - PFIC1 o Enfermedad de Byler.
• Especial incidencia en - PFIC2 o Sindrome de Byler.
determinados grupos étnicos. - PFIC3. La BRIC (Colestasis intrahepática
• En la mitad de los casos existe recurrente benigna)
antecedente familiar o
consanguinidad.
CIFP2 POR DEFECTO DE BSEP
Pacientes con CIFP2, se los denomina como
portadores del Síndrome de Byler

Podemos encontrar:
• Alta concentración de ácidos biliares primarios
séricos
• Baja concentración de los mismos en la bilis.
• Rápida evolución a la insuficiencia hepática.

La histología hepática muestra:

• Colestasis canalicular,
• Ausencia de una verdadera proliferación ductal
• Metaplasia biliar de los hepatocitos periportales
• La fibrosis progresa rápidamente a la cirrosis y
lleva a la insuficiencia hepática en los primeros
años de la vida.
CIFP3 POR DEFICIENCIA DE
MDR3
Pacientes presentan:
• Niveles bajos de RNAm hepático
• Baja concentración de fosfolípidos
biliares

El tejido hepático histológicamente se

caracteriza por:
• Inflamación periportal
• Proliferación ductal,
•degeneración de los hepatocitos

Puede evolucionar a:
• cirrosis
• Hepatocarcinoma.
 COLESTASIS INTRAHEPÁTICA FAMILIAR PROGRESIVA
CIFP 1 CIFP 2 CIFP 3

Herencia Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica recesiva

Cromosoma 18 q 2122 2 q 24 7q 21

Gen ATP8B1 ABCB11 / BSEP ABCB4 / MDR3

Proteína FIC 1 (ATPasa P) Flipasa BSEP (ABC prot) MDR3 (ABC prot)
aminofosfolípido Bomba exportadora Translocadora de
Mecanismo complejo: ? FXR; sales biliares. fosfolípidos
? CFTR MDR3 (ABC prot)

Localización Intestino, páncreas, Mb canalicular, hepatocito Mb canalicular,

hepatocitos, colangiocitos hepatocito

Clínica:
Hepática Colestasis neonatal , prurito, Colestasis neonatal, prurito, Colestasis neonatal,
curso de “brotes” litiasis biliar acolia (= AVBEH),
<prurito
Evolución Cirrosis 1ª década Insuficiencia hepática
precoz , Riesgo Hipertensión portal
hepatocarcinoma, precoz
colangiocarcinoma
 COLESTASIS INTRAHEPÁTICA FAMILIAR PROGRESIVA

CIFP 1 CIFP 2 CIFP 3

Analísis GGT NORMAL GGT NORMAL GGT elevada

AST > ALT ? (x2 normal) AST > ALT ? (x5
Acidos biliares suero ↓ normal)
Acidos biliares suero ↓

Bilis Acidos biliares ↓ Acidos biliares ↓ Acidos biliares normales

↓ fosfatidilcolina

Histología Colestasis canalicular, Colestasis Proliferación ductal

ductopenia, Hepatitis a células
M.E.: bilis granula gigantes

Inmunohistoquímica Expresión normal MDR3, No expresión BSEP No expresión MDR3,

BSEP expresión débil o normal
SÍNDROME DUBIN-JOHNSON
 SÍNDROME DUBIN-JOHNSON

El diagnóstico se establece a
partir de la realización de:
 Colecistografia oral,
 Prueba de bromosulfaleina
 Biopsia hepática
 Asociados al cuadro clínico

La biopsia hepática es el examen estándar oro para el

diagnóstico del síndrome, evidenciando la presencia de
pigmento oscuro granular en los lisosomas de los Presencia de pigmento castaño oscuro en el citoplasma de las
hepatocitos centrolobulares células hepáticas (hematoxilina eosina x400)
GRACIAS