1.2.
INTRODUCCION A
LA GENETICA CLINICA.
• 1.2.1 Definición e importancia
• 1.2.2 Resumen histórico
• 1.2.3 Tipos de enfermedades genéticas
• 1.2.4 Impacto clínico de la enfermedad genética
DEFINICIÓN E
IMPORTANCIA.
• Comúnmente se sabe que la apariencia de una persona --estatura, color del
cabello, de la piel y de los ojos-- está determinada por los genes y que sus
capacidades mentales y su talento natural también son afectados por la
herencia, al igual que la susceptibilidad a adquirir ciertas enfermedades.
• Es posible que un rasgo hereditario anormal (anomalía):
• 1. No tenga consecuencias reales en la salud ni en el bienestar de la
persona (por ejemplo, un mechón de cabello blanco o el lóbulo de la
oreja agrandado).
• 2. Tenga consecuencias mínimas (por ejemplo, daltonismo ).
• 3. Tenga un efecto dramático en la calidad o expectativa de vida.
• Para la mayoría de los trastornos genéticos, se recomienda asesoría
genética y es posible que muchas personas también quieran buscar
diagnóstico prenatal.
INFORMACIÓN:
• Los seres humanos tienen células con 46 cromosomas (2 cromosomas sexuales y 22 pares
autosómicos, es decir, cromosomas no sexuales). Los hombres tienen 46, XY y la mujeres
46, XX. Estos cromosomas se componen de 2 moléculas de ADN extremadamente largas
en combinación con proteínas.
• Los genes se definen por intervalos a lo largo de una de las moléculas de
ADN y la ubicación del gen se denomina locus. La mayoría de los genes
portan información que es necesaria para producir una proteína.
• Los pares de cromosomas autosómicos (uno de la madre y otro del padre) llevan
básicamente la misma información, es decir, cada uno tiene los mismos genes, pero puede
haber ligeras variaciones de estos genes. Estas variaciones ligeras se presentan en menos
del 1% de la secuencia de ADN y producen variantes de un gen particular que se llaman
alelos.
• La información contenida en la secuencia nucleótida de un gen es transcrita al ARNm
(ácido ribonucleico mensajero) por medio de enzimas que se encuentran en el núcleo de
la célula y luego es trasladada a una proteína en el citoplasma. Esta proteína puede ser
una parte de tejido, puede ser una enzima involucrada en una reacción química o una
hormona. Las proteínas tienen también muchas otras funciones potenciales.
• Si un gen es anormal, puede llevar a una proteína anormal o a una cantidad
anormal de una proteína normal. Debido a que los cromosomas autosómicos
vienen en pares, hay 2 copias de cada gen, una de cada uno de los padres. Si
uno de estos genes es defectuoso, el otro puede producir suficiente proteína,
de tal manera que no se observa la enfermedad. Esto se denomina una
enfermedad recesiva y se dice que el gen es heredado en un patrón recesivo.
• Sin embargo, si únicamente se necesita un gen anormal para producir la
enfermedad, se denomina un trastorno hereditario dominante. En este caso, si
un gen anormal se hereda del padre o de la madre, el niño probablemente
manifestará la enfermedad.
• A una persona con un gen anormal se la denomina
HETEROCIGOTO para dicho gen. Si un niño recibe un gen
patológico recesivo anormal de ambos padres, manifestará la
enfermedad y será un niño HOMOCIGOTO para dicho gen.
• Si los dos padres son cada uno heterocigotos para un gen patológico
recesivo en particular, entonces cada hijo tiene una probabilidad de
25% de ser homocigoto para dicho gen y, por lo tanto, de
manifestar la enfermedad. Si uno de los padres es homocigoto y el
otro es heterocigoto, entonces cada hijo tiene una posibilidad de
50% de ser homocigoto.
• TRASTORNOS GENÉTICOS
• Casi todas las enfermedades tienen un componente genético, pero la importancia
de ese componente varía. Los trastornos en los cuales la genética juega un papel
importante, es decir, los denominados trastornos genéticos, se pueden clasificar
como trastornos monogenéticos, cromosómicos o multifactoriales.
• Un trastorno monogenético, también llamado trastorno mendeliano, es el que
está determinado por un solo locus genético y los alelos específicos en uno o
ambos miembros de un par de cromosomas. Los trastornos monogenéticos son
poco comunes con una frecuencia menor a 1 de cada 200 nacimientos, pero
como hay cerca de 6.000 trastornos monogenéticos conocidos, su impacto
combinado es considerable.
• La incidencia de los trastornos monogenéticos serios se estima en
aproximadamente 1 de cada 200 nacimientos.
• Los trastornos monogenéticos se caracterizan por el patrón de transmisión
familiar, denominado pedigrí. El término "linaje" incluye a los familiares que
están por fuera de la familia nuclear inmediata. La persona afectada que
inicialmente surge o que es de interés inmediato se llama el probando y a los
hermanos o hermanas de dicho probando se los denomina hermanos.
• Solamente hay cinco patrones básicos de herencia monogenética:
• Autosómico dominante
• Autosómico recesivo
• Dominante ligado al cromosoma X
• Recesivo ligado al cromosoma X
• Herencia materna (mitocondrial).
• El efecto observado de un gen (la aparición de un trastorno) se denomina el fenotipo. Un
fenotipo que se manifiesta de la misma manera (tanto en los homocigotos como en los
heterocigotos) es dominante, mientras que un fenotipo que se manifiesta sólo en
homocigotos (o para rasgos ligados al cromosoma X, que se manifiesta en los hombres
pero no en las mujeres) es recesivo.
• Los heterocigotos para un gen recesivo se llaman portadores y generalmente no muestran
la enfermedad, pero el gen se puede identificar con frecuencia por medio de pruebas de
laboratorio sensibles.
• En la HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE, la anomalía o anomalías
generalmente aparecen en cada generación. Cada niño afectado de un padre
afectado tiene un 50% de probabilidades de heredar la enfermedad.
• En la HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA, los padres de una persona
afectada pueden no manifestar la enfermedad y, en promedio, la posibilidad de
que los hermanos o hermanas de un niño afectado tengan la enfermedad es de 1
en cada 4. Los hombres y las mujeres tienen las mismas probabilidades de
resultar afectados y para que un niño tenga los síntomas de un trastorno
autosómico recesivo, debe recibir el gen recesivo de AMBOS padres.
• Debido a que la mayoría de los trastornos recesivos son raros, un niño
tiene mayor riesgo de una enfermedad recesiva si los padres tienen
lazos de consanguinidad. Los parientes tienen una probabilidad más
alta de haber heredado el mismo gen raro de un ancestro común.
• En la HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X, la
incidencia de la enfermedad es mucho mayor en los hombres que en
las mujeres y, debido a que el gen anormal lo porta el cromosoma X,
los hombres no lo trasmiten a sus hijos sino a todas sus hijas.
• La presencia de un cromosoma X normal enmascara los efectos del cromosoma X con el
gen anormal. De esta manera, casi todas las hijas de un hombre afectado por la
enfermedad parecen normales, pero todas son portadoras del gen anormal y sus hijos
tienen por lo tanto un 50% de probabilidades de recibir el gen defectuoso.
HISTORIA.
Antecedentes del modelo de la doble hélice
• La estructura del ADN fue determinada en 1953 por Watson y Crick.
• Basaron su modelo en los resultados obtenidos por investigadores como
Erwin Chargaff, quien estudió la equivalencia de las bases; y Rosalind
Franklin y Maurice Wilkins, quienes trabajaron en la difracción de rayos X
sobre fibras de ADN. Todos ellos aportaron datos acerca del ADN, como por
ejemplo:
• El ADN es una molécula larga y rígida.
• Existe una equivalencia de bases de manera que el contenido en bases
púricas es igual al de pirimidínicas, o lo que es lo mismo, la proporción de
adenina es igual a la de timina, y la de citosina, igual a la de guanina.
• En la molécula hay estructuras que se repiten cada 0,34 y 3,4 nm.
El modelo de Watson y Crick
Dos cadenas de
Enrollamiento nucleótidos
hacia la derecha
• El ADN está formado por dos cadenas
de nucleótidos, enrolladas alrededor de
un eje imaginario, formando una doble
hélice de 2 nm de diámetro.
• Las bases nitrogenadas se
Esqueleto de
encuentran en el interior de la doble azúcar-fosfato
Bases
nitrogenadas
hélice y el esqueleto de azucar-fosfato
hacia el exterior.
• El enrollamiento de las cadenas es
dextrógiro, es decir, hacia la derecha.
2 nm de diámetro
El modelo de Watson y Crick
• La distancia entre cada pareja de Separación entre
nucleótidos es de 0,34 nm. bases de 0,34 nm
Vuelta
completa cada
• Cada vuelta completa de la doble diez pares de
hélice está formada por diez pares nucleótidos.
La longitud de
de nucleótidos, por lo que la la vuelta es de
longitud de la vuelta es de 3,4 nm. 3,4 nm
• Existe complementariedad entre
ambas cadenas. La adenina se une
a la timina y la guanina a la citosina.
Enlaces por puentes de
hidrógeno entre bases
• Las bases nitrogenadas están complementarias
enfrentadas formando puentes de
hidrógeno entre ellas.
Complementariedad
entre cadenas
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El descubrimiento de Rosalind Frankin
Rosalind Franklin (1920-1958), nació en
Inglaterra. Estudió biofísica y dedicó gran
parte de su labor investigadora a la
aplicación de la difracción de Rayos X al
estudio de estructuras moleculares.
En 1953 realizó una publicación en la que
aparecía la denominada fotografía 51, una
imagen de difracción de rayos X, que sirvió
de respaldo experimental para que Watson y
Crick establecieran la hipótesis de la "doble
hélice”, por la que recibieron el Premio
Nobel en Fisiología y Medicina en 1963,
junto con el científico Maurice Wilkins.
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ENFERMEDADES
GENÉTICAS.
Las enfermedades genéticas son todas aquellas alteraciones de la
salud causadas por el mal funcionamiento de un gen determinado.
Las principales causas de las enfermedades genéticas son:
1. Por herencia de genes causantes de enfermedad.
2. Por anomalías en el número o en la estructura de los
cromosomas.
3. Por trastornos debidos a la combinación de factores genéticos y
ambientales.
4. Por exposición a medicamentos tóxicos, radiaciones, virus o
bacterias durante el embarazo.
Las personas de riesgo, es decir, las personas que tienen más
susceptibilidad transmitir una enfermedad genética a su descendencia
son:
1. Las personas con antecedentes
familiares de enfermedades hereditarias.
2. Las mujeres mayores de 35 años y los
hombres mayores de 50 años.
3. Las parejas consanguíneas.
4. Las personas que han estado en
contacto con agentes capaces de producir
mutaciones (radiaciones, sustancias
químicas, etc.).
EJEMPLOS DE TRASTORNOS MONOGENÉTICOS
• Autosómicos recesivo:
• Fibrosis quística (FQ)
• Fenilcetonuria ( FC )
• Deficiencia de alfa-1-antitripsina ( AAT )
• Anemia drepanocítica
• Deficiencia de ADA, un raro trastorno de inmunodeficiencia que a veces se denomina "enfermedad
del niño en una burbuja"
• Recesivo ligado al cromosoma X:
• Distrofia muscular de Duchenne
• Hemofilia A
• Autosómicos dominante:
• Hipercolesterolemia familiar
• Enfermedad de Huntington
• Dominante ligado al cromosoma X:
• Solamente muy pocas y muy raras enfermedades se clasifican como dominantes ligadas al
cromosoma X. Una de ellas es el raquitismo hipofosfatémico, también denominado raquitismo
resistente a la vitamina D .
• TRASTORNOS CROMOSÓMICOS
• En los trastornos cromosómicos, el defecto se debe no a un solo gen, sino a un exceso o
deficiencia de los genes contenidos en todo un cromosoma o en un segmento de un
cromosoma.
• Los trastornos cromosómicos abarcan:
• Síndrome de Down
• Síndrome de Klinefelter
• Síndrome de Turner
• TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
• Muchas de las enfermedades más comunes, incluyendo cardiopatía coronaria,
hipertensión , accidente cerebrovascular y diversos tipos de cáncer , involucran
interacciones de varios genes. Actualmente, estas áreas se están investigando activamente.
• TRASTORNOS MITOCONDRIALES LIGADOS AL ADN
• Las mitocondrias son pequeñas organelas que se encuentran en la mayoría de
las células del cuerpo, las cuales trabajan en la conversión de ciertos químicos
en los alimentos, en la presencia del oxígeno, para el uso común de energía
dentro de las células (ATP).
• Las mitocondrias contienen su propio ADN privado. En los últimos años, se ha
demostrado que más de 20 trastornos hereditarios resultan de mutaciones en el
ADN de las mitocondrias. Dado que las mitocondrias provienen sólo del óvulo,
la mayoría de los trastornos relacionados con ellas se heredan exclusivamente
de la madre.
• Los trastornos mitocondriales pueden aparecer a cualquier edad con una amplia variedad
de síntomas y signos inespecíficos. Estos trastornos pueden causar alteraciones
metabólicas, retraso en el desarrollo, ceguera, pérdida de la audición, problemas con el
ritmo cardíaco, baja estatura y problemas gastrointestinales.
IMPACTO DE LA ENFERMEDAD
POR FRECUENCIA DE LA PATOLOGÍA GENÉTICA
EN 1000 INDIVIDUOS
FRECUENCIA EN
TIPO 1000 R.N.
DE POBLACIÓN
GENERAL
Cromosómicas 6 3.8
Monogénicas 10 20
Multifactoriales 50 600
