Hemofilia A y B: epidemiología,

genética, fisiopatología,
manifestaciones clínicas y diagnóstico
Contenido
 Introducción
 Fisiología de la hemostasia
 Historia de la hemofilia
 Epidemiología
 Internacional
 México
 Genética
 Fisiopatología
 Clasificación clínica
 Manifestaciones clínicas
 Diagnóstico
 Conclusiones
Introducción
Trastornos
congénitos de la
hemostasia

Hemostasia Hemostasia
primaria
secundaria

Trombocitopatías Hemofilia A y B
Trombocitopenia congénita EvW tipo 3
EvW Deficiencias de otros
factores

Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441

Fisiología de la
hemostasia

TTPa

TP/INR

Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441

Handb Clin Neurol. 2014; 120: 1045-1059
Fisiología de la
hemostasia
Protrombinasa
(Xa-Va)

Tenasa
(IXa-VIIIa)

Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441

Handb Clin Neurol. 2014; 120: 1045-1059
 Histori
a John Conrad Otto, 1803
1a descripción; ligada al sexo

Nasse, 1820
Publicación sobre genética
Siglo II a.C. 1960 
Talmud, Hopff, 1828 Avances tx
circuncisión Hemofilia

Patek y Taylor, 1936

Abulcasis, siglo XII Defecto en factores de
Familia, hombres coagulación
muertos por sangrado
Pavlosky, 1947
Dos tipos

Semin Thromb Hemost. 2014; 40(5): 571-576

Historia: enfermedad de la
Realeza

Semin Thromb Hemost. 2014; 40(5): 571-576

Epidemiologí
a Incidencia HA: 1 de cada 5000 hombres

 Incidencia HB: 1 de cada 30 000 hombres

 Sin predilección racial

 Todos los grupos étnicos; todas las razas

 Mejoría en identificación de casos, análisis del

comportamiento clínico, tratamientos y
desenlaces
Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441
Handb Clin Neurol. 2014; 120: 1045-1059
WFH Annual Global Survey 2018
Frecuenci
a

Haemophilia. 2013; 19(1): e1-47

Reporte sobre hemofilia en México (FHRM),
Epidemiología:
WFH

WFH Annual Global Survey 2018

WFH Annual Global Survey 2018
 Sin estudios de escala nacional que determinen la
carga económica de la hemofilia

 Objetivo: estimar impacto económico durante el

2011
 Perspectiva de las instituciones públicas del Sistema
Nacional de Salud

 Prevalencia HA 3 906 px, HB 597 px (4 503

casos)
Gac Med Mex. 2016; 152: 19-29
Gac Med Mex. 2016; 152: 19-29
Genética y bioquímica de
los factores VIII y IX
 Genética

Recesivo ligado al X
Afectados
F8 en Xq28
F9 en Xq27.1-q27.2
Deleciones, inversiones, sin sentido,
Portadoras
sentido erróneo
“Portadoras sintomáticas”
25% de novo (producto o madre)

Kumar R, Kempton CL (2019). Bleeding disorders. En ASH-SAP 7th ed

 Genética

U. S. National Library of Medicine (2019). Hemophilia. Hemophilia Genetics. Recuperado de [Link]

Factor
VIII
Uno de los más grandes
186 kb
28 exones
177 kb intrones
ARNm 9 kb

2 100 mutaciones:
45%, inversión intrón 22
5%, inversión intrón 1

Lancet 2003; 361: 1801–1809

Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441
Factor
VIII

Intrón 22:
Genes adicionales F8A y F8B
Regiones repetidas (x2) en F8A = torsión Xq = proteína trunca

Acta Biochim Pol. 2016; 63(1): 11-16

 FVIII: Estructura y
función
 Factor antihemofílico;
descubrimiento
1937, purificación
1979
 Síntesis hepática; circula
unido FvW
 Vida media 8 a 12 h
 Activadores: trombina y
FXa
 Cofactor del FIXa

Mettine HA, Cornelis VV, Pieter HR (2016). Molecular Biology and Biochemestry of Coagulation Factors and Pathways of Hemostasis. En
Kaushansky K ed., Et al. Williams Hematology, 9th Ed (pp 1915-1948). New York: MacGraw Hill
 FVIII: Estructura y
función

Cadena pesada (A1-A2-B): activación (Arg372, Arg740,

Arg1689)
Dominio B: dispensable para coagulación;
procesamiento y secreción

Cadena ligera (A3-C1-C2): interacción con FvW (residuos

1673-1684)

Mettine HA, Cornelis VV, Pieter HR (2016). Molecular Biology and Biochemestry of Coagulation Factors and Pathways of Hemostasis. En
Kaushansky K ed., Et al. Williams Hematology, 9th Ed (pp 1915-1948). New York: MacGraw Hill
Factor
IX

34 kb, 8 exones, 7 intrones

Exon 8 = mitad región codificadora
ARNm 2.8 kb

1 100 mutaciones:
NO inversión; más común ’sin sentido’
Caucásicos  Gly60Ser, Ile397Thr y
Thr296Met
HB Leyden y Branderburg: mutaciones
puntuales en promotor Lancet 2003; 361: 1801–1809
Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441
 FIX: Estructura y
función
 Factor de Christmas; nombrado
1952
 Síntesis hepática; circula como
zimógeno
 Vida media 18 a 24 h
 Activadores: complejo FT-VIIa y
FXIa
 Conversión FX  FXa

Mettine HA, Cornelis VV, Pieter HR (2016). Molecular Biology and Biochemestry of Coagulation Factors and Pathways of Hemostasis. En
Kaushansky K ed., Et al. Williams Hematology, 9th Ed (pp 1915-1948). New York: MacGraw Hill
 FIX: Estructura y
función
 Arg145 y Arg180
Prepro líder: péptido señal,
propéptido (𝜸-carboxilación)

Kringle Dominios Gla: 9-12 Glu, 𝜸-

carboxilación dependiente de VK;
INTERACCIÓN CON PS

Dominios EGF-like: unión a Ca,

activación por FT-FVIIa, formación
de tenasa

Dominio catalítico: serinproteasa

(Lys o Arg); alineación de residuos
activos (His, Ser, Asp)

Mettine HA, Cornelis VV, Pieter HR (2016). Molecular Biology and Biochemestry of Coagulation Factors and Pathways of Hemostasis. En
Kaushansky K ed., Et al. Williams Hematology, 9th Ed (pp 1915-1948). New York: MacGraw Hill
 FIX: Estructura y
función

Mettine HA, Cornelis VV, Pieter HR (2016). Molecular Biology and Biochemestry of Coagulation Factors and Pathways of Hemostasis. En
Kaushansky K ed., Et al. Williams Hematology, 9th Ed (pp 1915-1948). New York: MacGraw Hill
Fisiopatologí
a

TENASA

Kumar R, Kempton CL (2019). Bleeding disorders. En ASH-SAP 7th ed

Lancet 2003; 361: 1801–1809
Pediatr Rev. 2013; 34(7): 289-294
Clasificación
clínica
1 U = 1 ml plasma
100 ml plasma = 100 U/dL
(100% actividad)

Nivel hemostático:
FVIII ≥30-40
U/dL FIX ≥25-30
U/dL

Kumar R, Kempton CL (2019). Bleeding disorders. En ASH-SAP 7th ed

WFH Annual Global Survey 2018
Mutaciones y gravedad:
HA

Grave:
Codones de paro
Cambios en
marco de lectura

Leves y moderados:
Sin sentido
Haematologica. 2019; 104(9): 1702–1709
Mutaciones y gravedad:
HB
1083 mutaciones
902 (83.3%) relacionadas con gravedad:
Solo grave 49%
Solo moderado 16.3%
Solo leve 13.2%

Grave:
Marco de lectura (78.5%)
Sin sentido (75.3%)
Cambios estructurales (90%)

Mol Genet Genomic Med. 2013; 1(4): 238–245

Manifestaciones
clínicas HA = HB
Leve Moderada Grave

Traumatismos Hemorragia Espontáneas;

graves; cirugías prolongada en articulaciones,
importantes traumatismos o músculos
cirugías menores
No espontáneas
Espontáneas
ocasionales

Lancet 2003; 361: 1801–1809

Pediatr Rev. 2013; 34(7): 289-294
Manifestaciones
clínicas
Sitios de hemorragia por frecuencia
Hemartrosis 70-80%
Más común sinoviales en bisagra: tobillos, rodillas, codos
Menos común multiaxiales: hombros, muñecas, cadera

Musculares 10-20%
Gastrocnemios, femorales, bíceps, psoas

Otros sangrados mayores

5-10%
Sistema nervioso central
≤5%

Pediatr Rev. 2013; 34(7): 289-294

Haemophilia. 2013; 19(1): e1-47
Manifestaciones
clínicas
Sitios de sangrado por gravedad
Graves Letales
Hemartrosis Intracraneal

Musculares: iliopsoas, gastrocnemios, Cuello/faringe

antebrazo
Gastrointestina
Mucosas: oral, nasal, genitourinaria
l

Hemartrosis recurrente: “articulación blanco”

Pediatr Rev. 2013; 34(7): 289-294

Haemophilia. 2013; 19(1): e1-47
Manifestaciones clínicas:
consecuencias Hemartrosis y neuropatía =
inmovilidad, debilidad/desgaste, dolor crónico

Kumar R, Kempton CL (2019). Bleeding disorders. En ASH-SAP 7th ed

WFH Annual Global Survey 2018
Artropatía
hemofílica
 Hemartrosis, >90% sangrados

 Las articulaciones sinoviales:

 Membrana sinovial: tejido conectivo
 Líquido sinovial: ácido hialurónico,
albúmina y macrófagos
 Cartílago articular

 Artropatía hemofílica:
Mecánicos (carga, movimiento)
Químicos (enzimáticos)
=
fibrosis, daño cartílago articular

J Thromb Haemost. 2010; 8(9): 1895-1902

Br J Haematol. 2008; 143(5): 632-640
Artropatía
hemofílica
Sinovitis + degeneración del cartílago

Pharmacol Res. 2017; 115:192-199

J Thromb Haemost. 2010; 8(9): 1895-1902
Artropatía
hemofílica

Pharmacol Res. 2017; 115:192-199

J Thromb Haemost. 2010; 8(9): 1895-1902
Artropatía
hemofílica

Semin Ultrasound CT MR. 2013; 34(6):516-524

Diagnóstic
o
 Historia familiar o después de sangrado
 Niños: parto, sangrados umbilicales,
procedimientos (circuncisión, vacunación),
espontáneo o trauma
 1-4% hemorragia SNC 1ª sem; sangrado
articular en primeros 4 años (graves);
moderados dx ≥5 años
 Adultos: menstruación, dentales, cirugía,
trauma

Thromb Hemost. 2013; 39(7): 816-833

Lancet. 2003; 361(9371): 1801-1809
Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441
Diagnóstic
o 50 a 70%, historia familiar
 Niveles de factor en sangre de cordón
 FIX bajos en periodo neonatal
 Repetir a los 6-12 meses
 Clasificación de gravedad puede cambiar
 Recordar FIX de Leiden

 30 a 50%, sin historia familiar

 Dx una vez que desarrollan síntomas (gatear/caminar)

 Evaluar posibles portadoras

Thromb Hemost. 2013; 39(7): 816-833
Lancet. 2003; 361(9371): 1801-1809
Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441
Diagnóstic
o
Cribado:
 TTPa prolongado (corrige), TP/INR,
VWF:Ag y plaquetas normales
 TTPa nl en leves (se altera con <15% factor;
HB)
 Niveles bajos de actividad de factores
(<40%), medir cuando:
 Hombres historia familiar, TTPa prolongado
que corrige, portadoras
 No siempre hemofilia
Thromb Hemost. 2013; 39(7): 816-833
Lancet. 2003; 361(9371): 1801-1809
Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441
Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441
Diagnóstic
o
Interfieren con las pruebas de niveles de factores

FVIII, reactante de fase aguda

Recién nacidos sanos, niveles bajos de factor IX
Anticoagulante lúpico

Inhibidores

Thromb Hemost. 2013; 39(7): 816-833

Pediatr Clin North Am. 2013; 60(6): 1419-1441
Diagnóstico:
genética
 Estudios moleculares ayudan a predecir riesgo de
inhibidores y facilitan la identificación de
portadoras

 Detección mutaciones/inversiones o
secuenciación
 Toman en cuenta gravedad y gen
afectado
 HA leve/moderada: secuenciación
 HA grave: intrón 22 e intrón 1 
secuenciación
 HB: secuenciación Kumar R, Kempton CL (2019). Bleeding disorders. En ASH-SAP 7th ed
WFH Annual Global Survey 2018
Diagnóstico: portadoras
 Portadoras obligadas:
 Hijas de un afectado
 Madres de un hemofílico e historia familiar de un
pariente afectado
 Madres de un hemofílico e historia familiar de una
portadora
 Madres de dos hemofílicos

 Actividad al 50% de lo normal

 Asintomática
 Recordar lionización del X

Haemophilia. 2013; 19(1): e1-47

Diagnóstico
prenatalOfrecerse a lasConsideraciones
pacientes con historia familiar

Consejo genético, crucial

Dx prenatal cuando se considera interrupción del embarazo; preparación

parto

Determinación de sexo fetal 7-9 SDG, PCR para cromosoma Y en sangre

materna

Biopsia vellosidades (9-14 SDG)

Amniocentesis (15-17 SDG)

Diagnóstico preimplantación

Haemophilia. 2013; 19(1): e1-47

Conclusione
s Las hemofilias A y B son desórdenes de la hemostasia con
transmisión recesiva ligada al X
 Gravedad depende de actividad del factor
 Hay mujeres sintomáticas

 Los pacientes graves presentan hemorragias que pueden

empezar desde el nacimiento, pero los leves/moderados se
manifiestan hasta enfrentarse a retos hemostáticos

 Las complicaciones asociadas aumentan la morbilidad y

disminuyen la calidad de vida de los pacientes

 Importante tomar en cuenta a las portadoras; consejo

genético