LA NECESIDAD DE

NUEVOS
ANTIMICROBIANOS

José Manuel Gutiérrez Rubio.

UCI. Hospital General de Albacete.
QUÉ HA PASADO…SOBRE/MALUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS….??

Page  2
Page  3
Entre 1962 y 2000: Sin nuevos Antibióticos “Mayores”

Fischbach MA and Walsh CT Science 2009

Page  4
 18
Número de agentes aprobados

16

14

12

Resistencias
10

2
0
0
1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-05 2008
Las barras representan el número de nuevos agentes antimicrobianos aprobados por la FDA
durante el periodo listado.

Page  5 Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004; Spellberg B et al. Clin
Infect Dis. 2004;38:1279 New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912
Page  6
 El antibiótico ideal: requisitos fundamentales.
1. Objetivo: patógenos resistentes a los medicamentos.
2. Actividad bactericida.
3. PK / PD con perfil favorable.
4. Potencia en consonancia con la actividad clínicamente
probada.
5. Bajo potencial para el desarrollo de resistencias.
6. Disponibilidad en las dos formulaciones, oral e IV.
7. Dosificación adecuada.
8. Bajo potencial de reacciones adversas.
9. Sin interacciones farmacológicas importantes.
10. De bajo coste.
Page  7
Qúe hemos de hacer.....
1. Tratar un amplio espectro.
2. No demorarnos.
3. Conocer el organismo.
4. Conocer nuestro entorno/medio.
5. Retirar la fuente.
6. Desescalar en cuanto sea posible.
7. No sobre-tratar.
8. Tener un umbral para la administración del antibiótico.
9. Tener criterios para detener su administración.
(Kollef. Crit Care 2001;5:189-95,
10. Poder discutirlo con expertos. Cunha. Crit Care Clin 2008;24:313-34,
Kumar. Crit Care Clin 2009;25:733-51,
Lawrence et al. AJRCCM 2009;179:434-8.)

Page  8
TIGECICLINA
 Tigeciclina
 Protección ribosómica
 Bombas de eflujo de macrólidos y tetraciclinas
 Alteraciones de las PBPs
 Betalactamasas (incluidas BLEE, metalobetalactamasas y
carbapenemasas)
 Mutaciones de la ADN girasa
Mecanismo de acción: Unión a la subunidad ribosómica 30 S
Unión 5 veces más potente que la de tetraciclinas
En dianas adicionales no descritas
No afectada por bombas de eflujo tradicionales

Page  10
Generalmente bacteriostática aunque con capacidad bactericida* frente a:
•Strep. Pneumoniae
•Haemophilus influenzae
•Neisseria gonorrhoae
•Algunas cepas de Esterichia coli y SAMR.

Rello J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of tygecicline.

J Chemother 2005;17 Suppl 1:12-22
Page  11
 Tigeciclina
Administración:
– Vía intravenosa
Posología:
– Dosis de carga: 100 mg
– Mantenimiento: 50mg/12h
No precisa ajuste de dosis:
– Ancianos
– Afectación renal / Diálisis
– Insuficiencia hepática leve o moderada

Page  12
 Tigeciclina
•No precisa ajuste de dosis: edad, sexo, afectación
renal/ Diálisis, Insuficiencia hepática leve o moderada
(Child A y B) sí en severa (Child C)
•No antagonismo con otros antibióticos.
•No metabolismo citocromo P450
(NO INTERACCIONES)
•Eliminación: Excreción en forma activa por vía biliar
(principal: 59%) y orina (33%)

Page  13
 Tigeciclina
 Microorganismos Gram positivos
– S. aureus (SARM, GISA, Mino-R), S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae
– S. pneumoniae (SPRP), S. grupo-viridans
– E. faecalis, E. faecium (EVR)
 Microorganismos Gram negativos
– E. coli (BLEEs y mino-R), K. pneumoniae (BLEEs, AmpC y carbapenem-R), K. oxytoca, E. cloacae, E.
aerogenes, C. freundii, S. marcescens.
– Acinetobacter spp., S. maltophilia, P. multocida, H. influenzae, M. catarrhalis
– Salmonella, Aeromonas, Vibrio.
– Actividad in vitro disminuida vs. Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp.
– Resistencia intrínseca en P. aeruginosa,
 Microorganismos anaerobios
– B. fragilis group, Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus
 Microorganismos atípicos
Page  14
– Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella
Sinergia y Antagonismo.
•30% casos sinergia al combinarse con otros antibióticos
(amikacina, pipe/tazo, rifampicina) frente a GRAM negativos.
•No antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos
(ampi/sulbactam, cipro, colistina, imipenem, levo, polimixina)
Petersen PJ., Labthavikul P., Jones CH., Bradford PA. In vitro antibacterial activities of
tigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and
time-kill kinetic analysis. J Antimicrob Chemoter 2006;57(3):573-6

Page  15
 •Una elevada concentración de manganeso en agar
MH de diferentes fabricantes se relaciona con un
aumento de la CMI de tigeciclina determinada por
Las altas
Etest de microrganismos de relevancia clínica.
concentraciones
•Mecanismo desconocido (Formación complejos de Mn influyen en
entre la tigeciclina y el manganeso? las CMIs

Page  16
Eficacia demostrada en ensayos clínicos:
•Infección intraabdominal
•Infección de piel y
partes blandas

Page  17
Limitaciones:
•Su falta de actividad sobre familia Protae y Pseudomonas. No debe
usarse en monoterapia en sepsis grave, inmunodeprimidos.
•Limitaciones en los EC pivotales: exclusión de pacientes con cultivo basal
hacia Pseudomonas; exclusión de pacientes con úlceras infectadas en pie
diabético, fascitis necrotizante, gangrena. Datos limitados en pacientes
más graves (APACHE > 15) o en subgrupos relevantes: enfermedad
vascular periférica, bacteriemia...
•Su propensión a desarrollar resistencia hacia determinados
microorganismos debe ser estrechamente monitorizada.
•Inexistencia de una formulación vía oral, que permita una terapia
secuencial.
•Elevado coste económico frente a otras alternativas existentes.

Page  18
 Lugar en la terapéutica:
•En las indicaciones aprobadas, disponemos de alternativas más
experimentadas, seguras y económicas. Alternativa 2ª ó 3ª línea tras
fracaso / alergia a tratamientos previos.
• Tratamiento (empírico / dirigido) postquirúrgico, (de origen
intraabdominal o de piel y tejidos blandos), con sospecha /confirmación
de SAMR, EVR, enterobacterias BLEE.
• Alternativa a colistina (con más experencia clínica…), cuando ésta no
se puede emplear por toxicidad en casos de infecciones documentadas
por [Link] resistentes a carbapenems.
• Infecciones por patógenos multirresistentes, con sensibilidad
confirmada.

Page  19
DAPTOMICINA
 Daptomicina
• Lipopéptido cíclico
• Sin resistencia cruzada con otros agentes
• Bactericida rápido frente a Gram+
• Nuevo mecanismo de acción

Page  21
 [Link]/PD.
Solamente IV, PK lineal.
Unión a proteínas 92%; t1/2: 8-9 h.
Dosis de 4 mg/Kg/24 h en IPPB.
Dosis de 6 mg/kg/24 h en bacteriemia y EI.
Metabolismo: desconocido.
No ajuste dosis en insuficiencia hepática.
Requiere reducción en insuficiencia renal. 15% eliminación tras diálisis
de 4 h.
Requiere dosis tras hemodiálisis.
Dvorchik BH et al. AAC. 2003

Page  22
 Daptomicina. Toxicidad.
•Musculoesquelética:
Aumento de CPK.
Debilidad muscular transitoria (de forma aislada, presente en el
50% si IR preexistente o junto a medicación conjunta de
riesgo).
•Renal:
enzimas tubulares ↑

Perfil de seguridad: Pacientes que desarrollen signos o síntomas de

neuropatía periférica, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Page  23
 Daptomicina. Actividad in vitro.

•Aprobada por la EMEA (Enero 2006) para el tratamiento de

infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas
por MS y MR.
Page  24
 Daptomicina. Resistencias.
Cierta disminución de actividad en VISA.
La sensibilidad reducida a DAP y VAN en algunos VISA es debida al
engrosamiento de la pared.
Desarrollo de resistencia durante tratamiento ligado a mutaciones en
mprf. También yycG, rpoB, rpoC.
Tratamientos prolongados.
Proteasas: actinomicetos, bacterianas, mamíferos.

Boucher et al, CID 2008; D´Costa et al, ICAAC 2009

Cui et al. AAC 2006; 50; 1079-82

Page  25
 Daptomicina. Indicaciones en Ficha Técnica.
Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos.
Bacteriemia.
Endocarditis derecha.
Infecciones por SARM y ERV.

Otros:
ITU complicada por Gram+.
Infecciones osteoarticulares.
Meningitis (pasa la BHE 2%-5%; S. aureus; [Link])

No Indicada en neumonía: por interacción con el surfactante pulmonar que

inhibe su actividad antibacteriana. No se recomienda como monoterapia.

Page  26
 Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

Page  27
 Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

Page  28
Daptomicina. Infección Piel y Partes Blandas.

•Eficacia comparable a tratamiento estándar.

•Multicéntrico, doble ciego, randomizado. 913 pacientes adultos.
•Su desarrollo clínico se ha realizado en el tratamiento de infecciones complicadas
de piel y tejidos blandos:
•En 2 EC en fase III en infecciones complicadas de piel y partes blandas, la
eficacia de Daptomicina ha sido similar al tratamiento estándar.
•Menor duración tratamiento.

Page  29
GLUCOPÉPTIDOS
Nuevos Glucopéptidos
DALBAVANCINA TELAVANCINA ORITAVANCINA

Lipoglicopéptido. Lipoglicopéptido. Glicopéptido semisintético.

Dervivado de la teicoplanina. Derivado de la Vancomicina. Espectro similar a Vanco.
Inh. síntesis de la pared celular Mec. dual (inhibe la síntesis Activo MRSA y VRSA
Activo frente a MRSA de la pared + despolariza la T ½ 100h.
membrana)
T ½ -- 6-10 días. 1d/s→ dosis 1 dosis cada 24-48 horas.
semanal: 1000 mg dia 0 y 500 Act. bactericida rápida. Alteración del potencial
mg/dia 8. Activo frente a MRSA transmembrana.
In vitro inhibe > 98% de BGP T ½ --7-9 h
(> 6000) 7.5-10 mg7Kg/día Fase III: no dif Vanco vs
Nseas, diarrea, estreñimiento. Nseas, alt gusto, ttono sueño. Oritavancin

Page  31
Page  32
 Telavancina
Lipoglicopéptido, derivado de la Vancomicina
Mecanismo dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la
membrana)
Actividad bactericida rápida. CMI 0.002 – 2 μg/mL
Activo frente a BGP aerobias o anaerobias. Incluye MRSA, MRCoNS,
hVISA, VISA, GISA, PRSP, MDRSP, Anaerobios
MIC 90 (mg/L)
GP.
MSSA 0.5-1
T ½ →7-9 h
MRSA 0.5-2
7,5-10 mg/Kg/día
VISA 4

Page  33
 Telavancina

Page  34
 Telavancina

Efectos adversos:
Nauseas
Alteraciones del gusto
Trastorno del sueño
Afectación renal.

Page  35
 Telavancina
Alta unión a proteinas (~90%). Vida media larga que permite una dosis/día.

Efecto post-antibiotico 4-6 horas para grampositivos.

Se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min

Estudio Fase III infecciones piel y tejidos blandos: Telavancina (10

mg/kg/día) vs Vancomicina 1 gramo/12 h (no diferencias significativas. Tan
efectiva como la Vancomicina. ).

Estudios fase III….en neumonía nosocomial….???

Page  36
 Ramoplanina
Es un lipoglicodepsipéptido natural. Obtenido por fermentación de
Actinoplanes spp . Mecanismo de acción diferente a los glucopéptidos.

No se absorbe por vía oral. No puede administrarse por vía parenteral,

ya que es inestable en sangre.

Activa in vitro frente a E. faecalis y faecium VR. Actividad in vitro frente

a Clostridium difficile, incluyendo las cepas con sensibilidad reducida a
vancomicina o resistentes a metronidazol.

De interés en la descontaminación intestinal por EVR y en el

tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile.

Page  37
 Ramoplanina
Eficacia en la supresión de Enterococcus spp. en portadores asintomáticos. (Clinical
Infectious Diseases 2001;33:1476-82)

Eficacia en la prevención de bacteriemias por VRE en pacientes oncohematológicos

neutropénicos, colonizados por VRE

Ramoplanina demostró la equivalencia con vancomicina en el tratamiento de la

diarrea por Clostridium difficile.

En agosto 2005 la FDA le concedió un proceso de evaluación acelerado (fast-track)

para la prevención de la infección por Ecc y para las infecciones por C. difficile.

Page  38
CARBAPENEMS
 Nuevos Carbapenems
CARBAPENEM GRAM + GRAM - ANAEROBIOS
Staph, Strep, Enterobactericiae (AmpC & Bacteroides,
Doripenem ESBL), H. Influ, Moraxella, Peptostreptococus,
E. faecalis Pseudomonas, Acinetobacter. Prevotella, Clostridium,
Fusobacterium
Staph, Strep Enterobactericiae (AmpC & Bacteroides,
Ertapenem ESBL), H. Influenzae, Moraxella. Peptostreptococus,
  Prevotella, Clostridium,
Fusobacterium
 Imipenem- Staph, Strep, Enterobactericiae (AmpC & Bacteroides,
ESBL), H. Influ, Moraxella, Peptostreptococus,
cilastatin E. faecalis Pseudomonas, Acinetobacter Prevotella, Clostridium,
  Fusobacterium
  Staph, Strep, Enterobactericiae, Bacteroides, Bacteroides,
Meropenem H. Influenzae, Moraxella, Peptostreptococus,
  E. faecalis Pseudomonas, Prevotella,
Acinetobacter, Burkholderia Clostridium, Fusobacterium
   

No es eficaz frente a : E. faecium, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas

Page  40
Page  41
 Doripenem
Es bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto post
antibiótico.
Unión a PBP 1a, 1b, 2 y 3.
Dosis: 500 mg cada 8 h. ev., infusión en 1 h.
No tiene efecto inóculo.
Eliminación renal como droga activa, requiere ajuste de dosis en
fracaso renal.
No requiere cilastatina.

Page  42
 Doripenem
Amplio espectro, in vitro, incluyendo Gram positivos, Gram
negativos (BLEE, Amp C) y anaerobios.
No activo frente a Enterococcos, MRSA ni S. maltophilia.
No es estable frente a betalactamasas clase A (SME, NMC/IMI),
KPC, metalo enz. clase B (IMI, VIM, SPM) y clase D (OXA).
Mayor potencia in vitro que Meropenem frente a Pseudomona
Aeruginosa.
Actividad limitada frente a A. baumanii.

Page  43
 Doripenem. Farmacocinética. Infusión intravenosa.
Concentración sérica doripenem (g/mL)

OPTIMIZACIÓN DEL TTO

 500 mg x 1 h (n = 24) ANTIBIÓTICO:
40
 500 mg x 4 h (n = 24) Prolongar la infusión permite
aumentar el %T>CMI, sin
30 necesidad de recurrir al escalado
de dosis.
  Aumento de eficacia en patógenos
20 
 especialmente complicados
10 
   Seguridad y tolerabilidad
     CMI=4
↓ potencial de convulsiones
0    7 8
0 1 2 3 4 5 6 Mayor estabilidad
Tiempo (horas)

Tiempos de Infusión Prolongados

Page  44
 Doripenem
Indicaciones:
Neumonía Nosocomial, incluyendo NAV (Europa)
NN & NAV (Réa-Neto et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2113-26.)
Doripenem vs. piperacillin-tazobactam (N=448)
Tasa de curación: 81.3 vs. 79.8% (no-inferior)
Mortalidad global (a los 28d): 13.8 vs. 14.6%
NAV (Chastre et al. Crit Care Med 2008;36:1089-96.)
Doripenem vs. imipenem-cilastatin (N=531)
Tasa de curación: 68.3 vs. 64.2%
Mortalidad global (28d): 10.8 vs. 9.5%

Page  45
 Doripenem
Indicaciones:
Infección Intra abdominal Complicada
Doripenem vs. meropenem (N=476) (Lucasti et al. Clin Ther
2008;30:868-83.)
Curación Clínica: 77.9 vs. 78.9%
Clínica con evaluación microbiológica: 85.9 vs. 85.3%. No inferior a Meropenem.
ITU Complicadas, incluyendo pielonefritis
Doripenem vs. levofloxacin (N=748) (Naber et al. Antimicrob Agents
Chemother. 2009;53:3782-92.)
Curación Microbiológica: 82 vs. 83.4%
Curación Clínica: 95 vs. 90.2%. No inferior a Levofloxacino ni Meropenem.

Page  46 En Japón aprobado para infecciones intraabdominales, neumonía nosocomial, ITU complicada,
infección de partes blandas complicada, infecciones obstétricas, ORL, oftalmológicas y maxilofaciales.
 Doripenem
Su papel en la UCI:
• Neumonía Nosocomial (NH & NAV)
• Infecciones intra abdominales complicadas.
• ITU/pielonefritis complicadas.
• Eficacia frente a las Pseudomonas resistentes a carbapenems..??
• Impacto en la flora de la UCI..??
• Acinetobacter..??
• AmpC (SPACE)/BLEE..??
• Meningitis..??

Page  47
 Doripenem
Efectos adversos
Cefalea, nauseas y diarrea
Rash
Se observó convulsiones en un 0-1.3% en estudios randomizados
comparativos.
Otros efectos adversos observados tras su salida al mercado
Anafilaxia, neumonía intersticial, Stevens Johnson, necrolisis
epidérmica toxica
Interacción: Disminuye niveles de Ácido Valproico.

Page  48
Carbapenem Espectro Estudios clínicos
Utilidad potencial
FAROPENEM Potente actividad frente a • Amoxicilina NAC
[Link] y [Link] • Amoxicilina /clavulánico y cefalexina
(NO aprobado FDA)
en infecciones no complicadas
piel/partes blandas
• Azitromicina en EABC
• cefuroxima axetilo en sinusitis
bacteriana aguda
TEBIPENEM ↑Potente actividad in vitro frente •Su espectro y actividad sugiere su
a enterobacterias BLEE, excepto utilidad potencial en infecciones
P. aeruginosa respiratorias comunitarias.
Elevada actividad vs patógenos • Estudios en fase II en Japón.
respiratorios como H. influenzae y Estudios in vitro, en modelos animales
S. pneumoniae, incluyendo y PK/PD.
resistentes a penicilina

Page  49
CEFALOSPORINAS
 +

Ceftobiprol
N
O
N
N
S H H
O N S
-O N N
P O
N
Cefalosporina de 5ª generación HO H
O
N
S S
COO-

MDA: se une a PBP (PBP2a, 2x, 3); inhibe la síntesis de la pared

celular.

PK/PD: tejidos blandos (pulmón, hígado, riñón, piel)

Activado por las esterasas; excreción renal.

Dosis: 500 mg IV cada 8-12h (cada12h para Gram + / cada 8h para

Gram –)

Page  51
Ceftobiprol. Indicaciones.
Infecciones cutáneas complicadas.
Infecciones cutáneas complicadas por Gram+ (Noel et al. Antimicrob Agents
Chemother 2008;52:37-44.)
Ceftobiprole 500 mg IV cada12h vs. Vancomicina.
Curación clínica: 93.3 vs 93.5%.
Curación MRSA: 91.8 vs 90%.
Infecciones en el pie diabético (Noel et al. Clin Infect Dis 2008;46:647-55.)
Ceftobiprole 500 mg IV q8h vs Vancomicina/Ceftazidima. Curación clínica: 90.5 vs.
90.2%.
Curación MRSA: 89.7 vs. 86.1%.
Curación Pseudomonas: 86.7 vs. 100%.

Page  52
Ceftobiprol. Indicaciones.
NAC. (Nicholson et al. ATS International Conference 2008)
Ceftobiprole vs. Ceftriaxona+Linezolid.
Curación: 86.7 a 87.6%
Neumonia Nosocomial (NAH & NAV) (Noel et al. ICAAC & IDSA Meeting 2008)
Ceftobiprole vs. Linezolid/Ceftazidima.
Curación clínica: 69.3 vs. 71.6%.
Curación clínica de la NAV: 38.5 vs. 56.7% (p<0.05)

Page  53
 Ceftarolina
Nueva cefalosporina intravenosa. Amplio espectro de actividad.
BGP ([Link]. St. pneumoniae, St. aureus)
BGN ([Link]. E. coli, K. Pneumoniae, Haemophilus influenzae)
MRSA, VISA, MDRSPn.
Eficacia demostrada en NAC y en IPB.
Bien tolerada, con perfil de seguridad de clase de cefalosporina.
Bactericida. Administración IV cada 8h – 12h.
t1/2 = 2 – 3 h. CMI 0.5 – 2 mg/L.
Eliminación: renal.

Page  54
 Ceftarolina
Indicada en pacientes con NCG causada por microorganismos
Gram+ y Gram- aislados sensibles:
S. pneumoniae (incluyendo [Link] y casos con bacteriemia
concurrente)
S. aureus (MSSA)
H. Influenzae
H. Parainfluenzae
K. pneumoniae (sensible a ceftacidima)
E. coli (sensible a ceftacidima)
Dosis Propuesta
600 mg /12h IV en 1 hora
400 mg /12h IV en 1 hora para sujetos con función renal alterada (CrCl < 50
mL/min)

Page  55
Eficacia in vivo de Ceftarolina y Ceftriaxona contra
S. pneumoniae en un modelo animal.

Page  56
ANTIFÚNGICOS
 CANDIDEMIA. Epidemiología
Hasta el 60% de los pacientes No-neutropénicos (> 7 días) son
colonizados.
 De ellos, alrededor del 6% desarrollan infección fúngica invasiva
(IFI).
 Mortalidad cruda estimada: 40% – 75%
 Moralidad Atribuible en UCI:
• 75% – 85% ( No tratados)
• 35% - 50% (Tratados)
León C et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009 28:233–242
Page  58 Catalán M et al. Rev Iberoam Micol 2008; 25: 92-100
Morrel M et al. Antimicrobial Agents Chemotherapy 2005: 3640–3645
Page  59
Directrices para el tratamiento de la CI: IDSA
Situación o grupo de Terapia
tratamiento Principal Alternativa
Recomendación Intervalo* Recomendación Intervalo*

Pacientes sin neutropenia

Candidemia Fluconazol o una A-I Formulación lipídica de A-I
(terapia dirigida) equinocandina† AmB (LFAmB) o AmB-
d o voriconazol
Sospecha de candidiasis Como para la candidemia; B-III LFAmB o AmB-d B-III
(terapia empírica‡) preferible equinocandina o
fluconazol †

Pacientes con neutropenia

Candidemia Equinocandina o LFAmB A-II Fluconazol§ o B-III
(terapia dirigida) voriconazol
Sospecha de candidiasis LFAmB o caspofungina o A-I Fluconazol¶ o B-I
(terapia empírica‡) voriconazol (B-I para voriconazol) itraconazol¶

Page  60
Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2009; 48:503–35
CANDIDEMIA GRADO
RECOMENDACIÓN
(AI)

FLUCONAZOL 800 mg → 400 mg/24h iv

Equinocandina
• Clínicamente estable y No Azoles previos (AIII)
• Gravedad moderada o muy graves (AI)
• C. Parapsilosis (BIII)
• Tratamiento previo Azoles (AIII)
• C. glabrata (BIII)
Alternativa: Anfotericinas

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

2 SEMANAS DESDE EL ÚLTIMO
HEMOCULTIVO NEGATIVO FLUCONAZOL (AII) VORICONAZOL (BIII)
C. krusei
C. glabrata (Vori-S)

Page  61
 Equinocandinas
Mecanismo de acción
Actividad selectiva sobre las células fúngicas
Inhibición NO competitiva de la ß-(1,3)-D-glucano sintetasa

Efecto fungistático:
 Inhibición de la síntesis de la pared celular
 Reducción del crecimiento

Efecto fungicida:
 Cambios en la integridad de la pared
 Pérdida de resistencia mecánica

Page  62
Indicaciones aprobadas en Europa para Equinocandinas
Micafungina1* Caspofungina2 Anidulafungina3
Candidiasis invasiva Sí Sí Sí†
Pacientes con neutropenia Sí Sí No
Pacientes pediátricos Sí‡ ≥ 12 meses No
Neonatos Sí No No
Profilaxis en los pacientes receptores de un TCPH
o con alto riesgo de neutropenia
Adultos Sí No No
Pacientes pediátricos Sí No No
Neonatos Sí No No
Candidiasis esofágica en pacientes adultos Sí No No
Aspergilosis invasiva
Rescate No Sí No
Tratamiento empírico en caso de neutropenia febril No Sí No

Page  63
 PK / PD de equinocandinas: Tabla comparativa

Page  64
 EQUINOCANDINA S. PK/PD

Page  65
Eschenauer et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 71–97
 Anidulafungina Micafungina Caspofungina

Biotransformación Biotransformación Biotransformación

fisiológica fisiológica fisiológica

Metabolismo Hepático Metabolismo Hepático

Eraxis [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2007.

Page  66
Cancidas for Injection [package insert]. Whitehouse Station, NJ Merck & Co, Inc; 2005.
Mycamine for Injection [package insert]. Deerfield, Ill: Fujisawa Healthcare Inc; 2006. Eliminación renal
 Equinocandinas. Espectro de Actividad Antifúngica
Marcada: Buena: Escasa:
Candida albicans Candida parapsilosis Coccidioides immitis
Candida glabrata
Candida gulliermondii B. Dermatididis
Candida tropicalis
Candida krusei Candida lusitaniae Scedosporium spp
Candida kefyr Aspergillus fumigatus Paecilomyces variotii
Pneumocystis jiroveci Aspergillus flavus H. capsulatum
Aspergillus terreus Actividad detectable,
CMI <0,5 mg/L, con CMI 0,5-2 mg/L pero, potencialmente
actividad fungicida y buena mayoritariamente, sin terapéutica combinadas
actividad in vivo actividad fungicida con otros AF

Page  67
EQUINOCANDINAS. Sensibilidades.

Page  68
Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20
 EQUINOCANDINA S. Precauciones.

BIEN TOLERADO TTO

CONJUNTO
Brielmaier BD et al.
Pharmacotherapy. 2008
Jan;28(1):64-73

Page  69
EQUINOCANDINAS. Efectos adversos
Hipotensión y rash en relación con velocidad infusión.
Se recomienda: < 1.1 mg/min
ANIDULAFUNGINA
MICAFUNGINA
•Leucopenia, neutropenia CASPOFUNGINA
•Alteraciones de la coagulación
•Anemia •Convulsiones ( 1 caso) •Fiebre (muy frecuente < 1/10)
•Fiebre •Aumento de Creatinina
•Rigidez •Hipopotasemia •Anemia,
•Alt. Hidroelectrolíticas •Leucopenia, eosinofilia
•Trombopenia
•Alteraciones coagulación
RARAS
•Hematuria ?
•Anemia hemolítica •Alt. Hidroelectrolíticas
Inanri T et al. Int J Hematol (2009) 89:139–141

ANIMALES
•Warning EMEA (pendiente retirar):
Tumores hepáticos ratas
•Toxicidad testicular (animales)

Page  70
EQUINOCANDINAS. Efectos adversos

Page  71
Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20
EQUINOCANDINAS. Efectos adversos
La incidencia de interrupciones de tratamiento debido a reacciones adversas y daño
hepático asociado a tratamiento antifúngico varía mucho.
El riesgo de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas son del 10%
para anfotericina B e itraconazol, mientras que es del 2.5 % al 3.8 % para
fluconazol, caspofungina y micafungina.

Jiun-Ling Wang. Systematic Review and Meta-Analysis of the Tolerability and

Page  72 Hepatotoxicity of Antifungals in Empirical and Definitive. Therapy for Invasive Fungal Infection.
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 2409–2419.
EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica

Page  73 ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review
and Meta-analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1011-1021
EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica

Page  74 ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta-
analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1011-1021
EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica Subgrupo [Link]

Page  75 ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta-
analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1011-1021
EQUINOCANDINAS. Efectos adversos Deterioro con
fluconazol

Page  76 ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic

Review and Meta-analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1011-1021
 Qué pautamos....?
Resistencias a equinocandinas:
• Mutaciones en subunidad FKs1p (glucano sintetasa)
• Aparecen durante el tratamiento
• Suelen relacionarse con una CMI alta previa
• Suele ser cruzada, aunque no siempre se muestra resistencia de grupo.
Efecto paradójico:
• Podría relacionarse con fracasos terapéuticos
• La que menor efecto paradójico: Anidulafungina
Actividad sobre Biofilms:
• 65% de la infecciones en relación con formación de biofilms.
• Sobre todo Candida albicans y parapsilosis.

Page  77
 Qué pautamos....?
 No hay diferencias significativas en cuanto a mortalidad.
 CMIs Candida: VER LA PROPIA FLORA….hacer sensibilidades…
- Caspofungina: mayores CMIs
Aparición de resistencias por mutación
- Suelen ser cruzadas....
Anidulafungina parece ofrecer un mejor perfil de seguridad
- Efectos adversos
- Interacciones: ninguna.
- Ajuste de dosis: no precisa.
Anidulafungina parece ofrecer ventajas:
- Actividad sobre el biofilm.

Page  78
 Qué pautamos....?
 La actividad de Micafungina frente a los biofilms de Candida spp. refuerza a su
indicación terapéutica para candidemia y candidiasis invasiva asociada a prótesis y a
catéteres.
Actividad de la Micafungina contra las biopelículas de Candida y Funguemias por catéter. Clinical Infectious Diseases
2010; 51(3):295–30. Revista iberoamericana de microbiología. 2009, vol. 26, nº1.

La hemodiafiltración no cambia la farmacocinética de la Micafungina, por lo

tanto no es necesario ajustar las dosis en los pacientes sometidos a técnicas de
depuración renal continua49.
Yakugaku Zasshi. 2007 May;127(5):897-901. Pharmacokinetics of antifungal agent micafungin in critically ill patients
receiving continuous hemodialysis filtration.

Page  79
 Qué pautamos....?

 Ensayos agentes antifúngicos para el tratamiento de CI: no parece haber

diferencias significativas en cuanto a mortalidad.
 Fluconazol es microbiológicamente inferior a polienos y anidulafungina.
Anfotericina B se asocia tasa mayor de acontecimientos adversos cuando
se compara con Fluconazol y equinocandinas.
Las Equinocandinas son fármacos con buen perfil de seguridad y eficacia.

Page  80
MUCHAS GRACIAS