Universidad Regional del Sureste
Facultad de Medicina y Cirugía
Distrofia muscular tipo Duchenne/Becker
Catedratica: Dra. Verónica Olvera
Sumano
Materia: Genetica medica
Grupo: 3º “C”
Alumno: Oscar Francisco Matías
Vázquez
Generalidades
Distrofinopatías: Ligadas al
cromosoma X
Epidemiologia:
• DMD: Incidencia mundial de 1
afectado por cada 3 800 a 6 300
recién nacidos varones vivos.
• DMB: Incidencia de 1 paciente
masculino afectado por cada 12 a
18 000 recién nacidos varones
vivos.
Distrofina
• Proteína del citoesqueleto
subsarcolémico esencial para mantener la
integridad del sarcolema durante los
fenómenos de contracción y relajación
muscular, supone un enlace indirecto
entre la matriz extracelular y el aparato
contráctil de la fibra muscular.
Distrofinopatías
• Variantes patogénicas en el gen
codificante de la distrofina
• Amino terminal: unión actina
• Dominio bastón
• Dominio rico en cisteina: Los
sitios de anclaje al beta-
distroglicano.
• Dominio carboxi-terminal:
Distrobrevina
• DMD, Xp21.2-p21.1
Genética de la DMD
Gen DMD: Codifica a una isoforma muscular de la
distrofina de 427 kDa.
• Mutaciones ubicadas: exones 2 y 19 (región 5’) y
44 y 53 (región central); el resto de las
mutaciones (~ 20%) muestra una distribución
aleatoria a lo largo de todo el gen.
• 65% de los pacientes tiene una deleción de uno o
más exones en el gen DMD
• El 10% una duplicación
• El resto mutaciones puntuales
DMD: Mutación rompe marco de lectura
DMB: Mutación no rompe marco de lectura
Fisiopatología DMD
Ausencia o Pérdida de la Sustitución por
defectos distrofina homeostasis del tejido
calcio fibroadiposo
intracitoplasmático
Daño sarcolema
Fibra se necrosa
Cuadro clínico
Afectación motora
Signos motores se suelen observar en los 3
primeros años de vida:
• Retraso en la marcha
• Camina pero tiene caídas frecuentes
• Empieza a caminar de puntillas.
Exploración:
Debilidad axial al intentar incorporarse del
decúbito
Maniobra de gowers
Seudohipertrofia
Escápula alada
Hiperlordosis lumbar
Afectación respiratoria
• Tos es inefectiva y aparece
hipoventilación nocturna
• Disfagia como consecuencia de
la debilidad de la musculatura
faríngea.
• El fracaso respiratorio es la
principal causa de muerte en la
DMD.
Afectación cardiaca
• Trastornos de la conducción y
miocardiopatía hipertrófica o
dilatada a partir de los 10 años.
• El 20% de los casos de DMD el
fallecimiento es de causa
cardíaca.
Afectación osteoarticular
• Aparecen contracturas y
retracciones en las articulaciones
menos movilizadas (retracciones
aquíleas)
• Escoliosis, habitualmente tras la
pérdida de la deambulación.
• Riesgo de fracturas es alto.
Afectación cognitiva
• Cociente intelectual de los
pacientes está 1 desviación
estándar por debajo de la media
y se puede encontrar deficiencia
intelectual en el 20-34% de los
casos.
• Es habitual que se afecte en
mayor medida la inteligencia
verbal.
Portadoras de distrofia muscular de
Duchenne
• El 10% de portadoras son
sintomáticas y presentan un
fenotipo variable, que incluye
debilidad muscular de
diferente gravedad (puede
existir afectación similar a los
varones), mialgias o
cardiomiopatía, asociadas o no
a afectación cognitiva (16%).
Diagnóstico clinico
Dificultad Debilidad
Signo de Incapacidad
para subir muscular
Gowers para correr y
escaleras proximal saltar
Determinación de Pseudohipertrofia
creatincinasa simétrica en
(CK). gastrocnemios
Diagnostico molecular
Estudio molecular del gen DMD:
• Se realiza con DNA genómico obtenido
de leucocitos de sangre periférica o
mucosa oral e identifica el genotipo
causal en el ~ 95% de los pacientes
• La secuenciación completa tipo Sanger de
los 79 exones del gen DMD se aplica para
identificar el genotipo causal en el 20%
restante
Diagnostico diferencial
• Distrofia miotónica. Trastorno
autonómico dominante, se manifiesta
entre la segunda y tercera década de vida.
Se presenta ptosis, atrofia temporal, caída
del labio inferior y mandíbula colgante.
• Distrofia de cinturas: Trastorno
autosómico dominante o recesivo. Afecta
prin- cipalmente los músculos proximales
de los brazos y piernas.
• Distrofia oculofaringea: Inicia en la quinta o sexta
decena de vida, afectando típicamente a los músculos
extrínsecos del globo ocular, debilidad facial y
cricofaringea, esta lleva a disfagia, acalasia y
broncoaspiración.
• Miopatías metabólicas:Los pacientes pueden
presentar un síndrome agudo de mialgia, miólisis y
mioglobinuria o bien con debilidad muscular crónica
progresiva.
• Miopatías mitocondriales: Su sintomatología
característica es un cuadro de ataxia, encefalopatía,
convulsiones y vómitos frecuentes. El hallazgo
común en la biopsia muscular son las fibras rojas
melladas.
Oros métodos diagnósticos
• Electromiografía: muestra un trazado de tipo miopático
no específico, en el cual se observa disminución de la
duración media de los potenciales de la unidad motora
y un aumento de las formas polifásicas, que reflejan la
pérdida de la fibra muscular.
Biopsia muscular
• Necrosis segmentaria, evidenciada principalmente por la
presencia de fagocitos, cambios histológicos variables en
las miofibrillas, evidencia de sobrecontracción de las
fibras musculares (la longitud del sarcómero es varias
veces mayor que su tamaño fisiológico normal) y daño
en la membrana.
Inmunohistoquímica
• Se utilizan anticuerpos
antidistrofina o contra
alguno de los componentes
del llamado complejo DGC
(complejo distrofina-
glicoproteínas),
evaluándose tanto la
cantidad como la calidad de
la distrofina y/o de las
glicoproteínas asociadas a
ella.
Asesoramiento
genético
• Prevención en
subsecuentes gestaciones
• Identificación precisa de
mujeres portadoras
• Se les debe ofrecer una
evaluación cardiológica
completa a partir de los 16
años de edad.
Tratamiento
• Incremento de la esperanza de vida para los
pacientes con DMD hasta más de 25 años.
• Tratamiento corticoide.
• Vigilancia mediante medicina física y de
rehabilitación, junto con ortopedia, hace posible la
prevención o el control de la escoliosis presente en
el 77% de los casos y de las contracturas.
• Evaluación cardiológica anual o bianual.
• Revisión oftalmológica anual para descartar la
presencia de cataratas.
Corticoides
• Deflazacort (0.9 mg/kg/día) o
prednisona (0.75 mg/kg/día)
• Efectos secundarios: aumento de peso,
cambios estéticos (aspecto
cushingoide, hirsutismo y acné) y
trastorno de conducta
• Se debe cuidar especialmente la salud
ósea administrando suplementos de
calcio y vitamina D y realizando
densitometrías de forma seriada.
Fisioterapia y actividad física
• Ejercicios de estiramiento muscular para mantener el rango de
movimiento y la simetría, y prevenir las contracturas.
• Natación
Ortesis y cirugía ortopédica
• Fase ambulatoria se
utilizan férulas
antiequino nocturnas
para intentar frenar la
retracción aquílea.
• Ortesis articuladas de
pie-tobillo-rodilla son
útiles para prolongar la
marcha.
Terapias modificadores de consecuencias
de ausencia de distrofina
• Expresión de análogos de distrofina:
Utrofina
• Fragilidad de sarcolema y regulación del calcio
intracelular, función pulmonar:
Idebenona
• Aumento de transcripción de DNA:
Givinostat
• Aumento de masa muscular:
Antimiostatina
• Anti inflamatorios, disminución de fibrosis:
Tamoxifeno
Terapias génicas
• Terapia de remplazo
de genes:
Microdistrofinas
Manejo respiratorio
La capacidad vital forzada predice el desarrollo de
hipercapnia y determina la supervivencia.
• Con la pérdida de la marcha, es preciso estrechar
el seguimiento; cada 6 meses se debe determinar
la FVC en sedestación, la saturación de O2 con
pulsioximetría y el flujo máximo de tos.
• Existen dispositivos mecánicos de asistencia a la
tos.
• La hipoventilación sintomática es indicación de
ventilación mecánica no invasiva
Manejo cardiológico
• Antes de los 10 años, es suficiente una
revisión cada 2 años, pero posteriormente
la frecuencia debe ser anual
• Miocardiopatía, el tratamiento de primera
línea son los inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina (IECA),
seguidos de los bloqueadores beta y los
diuréticos.
Terapia basada en el tipo de mutación
• Salto del exón. restablecer el marco de lectura de la distrofina y sintetizar
una proteína de menor peso molecular.
Se utilizan: oligonucleótidos antisentido.
Eteplirsen, Casimersen y Golodirsen
• Terapia modificador del marco de lectura:
Ataluren: mutaciones puntuales nonsense, presentes en el 10-15% de los
pacientes, provocan un codón de parada prematura en el ARNm de la
distrofina.
• Capacidad para que durante el procesamiento «se ignore» este codón de
parada y se siga produciendo la proteína.
Nuevos compuestos
• Sildenafilo para restaurar la vía de la
sintasa del óxido nitroso y mejorar la
vasodilatación y la relajación
muscular.
• Inhibidores de la miostatina para
aumentar la masa muscular.
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