FIBROSIS
QUISTICA
•N E U M O L O G Í A P E D I A T R I C A
•K A R E N G R I S E L D A B O J O R Q U E Z V E L A Z Q U E Z
•D R A . I R A S E M A R O D R Í G U E Z
OBJETIVOS
• Definir fibrosis quistica.
• Conocer sus determinantes epidemiologicos.
• Conocer la genetica, estructura y función del Gen CFTR.
• Comprender la fisiopatología de la enfermedad.
Enfermedad hereditaria (autosomica resesiva),
monogenica, multisistemica, crónica, originada como
resultado de mutaciones gen ubicado en el brazo largo
del cromosoma 7 y codifica para una proteína.
Regulador de conductancia transmembrana (Cystic
Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator,
CFTR).
Fibrosis Su disfunción provoca alteración del transporte iónico
en la membrana apical de las células epiteliales en
quística (FQ) distintos órganos y tejidos.
Detección, diagnóstico y tratamiento integral de fibrosis quística (FQ) Lineamiento Técnico. Secretaría de
Salud. México. 2021.
El fenotipo clásico con
enfermedad pulmonar
obstructiva progresiva,
insuficiencia pancreática
exocrina y elevación de
los niveles de cloro y
sodio en sudor se
presenta en 90% de los
pacientes.
Lezana Fernández JL., Bustamante Sáenz A, Ovando Fonseca JE, Boites Velarde R, Ruiz Gutiérrez HH, Fibrosis
Quística Guías Clínicas para el Diagnostico y Tratamiento, 2° ed. Intersistemas, 2017
Antecedentes historicos
Manuscrito alemán del siglo
XV (Codex Latinus
Monacensis), niños que al
besarlos tenían sabor salado,
estaban embrujados y morirían 1838, íleo meconial, Carl Von
precozmente. Rokitansky
1595, Peter Paaw.Primera
descripción anatomopatológica
macroscópica en realizó la
autopsia de una niña de once
años.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
Antecedentes historicos
1953: di Sant'Agneses
1938: La primera descubrió que los niveles de
descripción clínica de sodio y cloro en sudor se
encontraban elevados en
FQ se atribuye a individuos con esta
Dorothy Andersen. enfermedad
1945: Farber propuso el 1959: Gibson y Cooke*
término de describieron la prueba de
mucoviscidosis. inducción del sudor mediante
iontoforesis cuantitativa con
pilocarpina y la titulación de
cloro como el método estándar
para diagnóstico de FQ.
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante. Guias clinicias de diagnóstico y tratamiento. Fibrosis quistica. 2015.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
Antecedentes historicos
Crossley et al. demostraron que
los valores de tripsina
inmunorreactiva (TIR) estaban Riordan, Rommens y Kerem, en tres
elevados en las muestras de artículos en la revista Science
sangre obtenidas en los niños comunicaron la identificación del gen de la
afectos de FQ. FQ .
1979 1983 1989 1990
Quinton: defecto específico de la FQ era Michael J. Welsh, corrección de los
una reabsorción defectuosa del cloro a canales de cloro defectuosos de las células
nivel de las células epiteliales del epitelio epiteliales en la FQ, demostrando una
glandular, relación causal entre las mutaciones en el
CFTR y el defecto de transporte del ion
cloro.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
Marta Arrudi-Morenoa. Neonatal cystic fibrosis screening: Analysis and differences in immunoreactive trypsin levels in newborns with a positive screen. Vol. 1 95. 2021
Fármacos
innovadores
Moduladores ó
correctores del
CFTR
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
Salvador Navarro. Historical compilation of cystic fibrosis. Vol. 39. pages 36-42 (January 2016)
Epidemiología
Afecta principalmente a la raza caucásica.
En Europa central y occidental es de 1 por cada 2000 a 2600
recién nacidos vivos.
En Estados Unidos y otros países caucásicos se ha descrito en 1 de
1900 a 2500 nacidos vivos y se estima que 1 de cada 25
individuos es portador de la enfermedad.
Detección, diagnóstico y tratamiento integral de fibrosis quística (FQ) Lineamiento Técnico. Secretaría de
Salud. México. 2021.
Epidemiología
El 41% de las personas con
En México se estima que
FQ en México llevan al
La OMS estima que en existen poco más de 1.5
Alrededor de 350 niños nacen menos una copia de la
México la incidencia es de 1 millones de portadores sanos
cada año en México con FQ. mutación más común
por cada 8,500 nacidos vivos. de la enfermedad (1 de cada
causante de FQ, la delta
60-80 personas).
F508.
Detección, diagnóstico y tratamiento integral de fibrosis quística (FQ) Lineamiento Técnico. Secretaría de
Salud. México. 2021.
Detección, diagnóstico y tratamiento integral de fibrosis quística (FQ) Lineamiento Técnico. Secretaría de
Salud. México. 2021.
Detección, diagnóstico y tratamiento integral de fibrosis quística
(FQ) Lineamiento Técnico. Secretaría de Salud. México. 2021.
Epidemiología
Los pacientes afectados En México y
tienen una supervivencia Latinoamérica, la
promedio superior a los 35 supervivencia promedio de
años en países un paciente con FQ en
desarrollados. México es de 18 años.
Detección, diagnóstico y tratamiento integral de fibrosis quística (FQ) Lineamiento Técnico. Secretaría de
Salud. México. 2021.
Expectativa de vida en FQ
27%
Alcanzan
?
la vida
30 adulta
25
20 18 años
15
.
10
5
. 9 años
0
1990 2008 Actualidad
JLL Fernández - 2008 JLL Fernández - 2008
Experiencia en CMN “La Raza”
70 pacientes en total
• 16 defunciones
• 42 activos
• 12 perdidas (Perdida seguridad social,
otros)
Experiencia en CMN “La Raza”
30.2 años
16
Defunciones
Edad promedio de defunción
(17 – 53 años)
8 Mujeres 8 Hombres
28.9 31.6
años años
Consulta externa Clínica de FQ CMN ”La Raza” IMSS
Detección, diagnóstico y tratamiento integral de fibrosis quística (FQ) Lineamiento Técnico. Secretaría de
Salud. México. 2021.
Experiencia en CMN “La Raza”
25.1 años
42 Edad promedio
(Rango 16 – 56 años )
Pacientes
actuales
18 Mujeres 24 Hombres
Consulta externa Clínica de FQ CMN ”La Raza” IMSS
Se estima que existen actualmente
en México alrededor de 3,000
niños con FQ, los cuales no tienen
acceso a un tratamiento
especializado.
El tratamiento del paciente con
FQ debe ser multidisciplinario y
para toda la vida, representando
un costo difícil de absorber para la
mayoría de las familias que no
cuentan con servicios de salud o
seguridad social.
Detección, diagnóstico y tratamiento integral de fibrosis quística (FQ) Lineamiento Técnico. Secretaría de
Salud. México. 2021.
GENÉTICA
GENÉTICA
Gen CFTR, 250 Kb de ADN genómico
(250 000 pares de bases), brazo largo del
cromosoma 7 (región q31), 27 exones e
intrones, transcribe para un ARNm de 6.5
Kb, el cual codifica para una proteína de
1,480 aminoácidos conocida como
regulador de conductancia transmembrana
de fibrosis quística (CFTR).
CFTR es un transportador ABC (ATP-blinding cassette)
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante Guias clinicias de diagnóstico y tratamiento.
Fibrosis quistica. 2015.
GENÉTICA
La secuencia del ADN en el gen de FQ demostró la
ausencia de una tripleta de bases que codifican para una
fenilalanina en la posición 508 de la proteína CFTR.
Esta mutación, conocida como Delta F508 (AF508) se
observa en 70% de la población caucásica con FQ.
Se han descrito más de 1 900 mutaciones del gen CFTR,
las cuales están asociadas con diferentes formas fenotípicas
o expresión de la enfermedad.
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante SGuias clinicias de diagnóstico y tratamiento.
Fibrosis quistica. 2015.
Lezana Fernández JL., Bustamante Sáenz A, Ovando Fonseca JE, Boites Velarde R, Ruiz Gutiérrez HH, Fibrosis Quística Guías Clínicas para el Diagnostico y Tratamiento, 2° ed. Intersistemas, 2017.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
Salvador Navarro. Historical compilation of cystic fibrosis. Vol. 39. pages 36-42 (January 2016)
ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y
FISIOPATOLOGÍA DEL GEN CFTR
La vía normal de maduración de la proteína CFTR en las
células epiteliales inicia con la transcripción en el núcleo
celular de un ARN mensajero,
Sufre modificaciones postranslacionales durante su paso
por el retículo endoplasmico, un adecuado acoplamiento,
glicosilacon; tránsito a través del aparato de Golgi hasta la
membrana celular donde se ancla y funcciona como un
canal regulador de Cl.
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante SGuias clinicias de diagnóstico y tratamiento.
Fibrosis quistica. 2015.
ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y FISIOPATOLOGÍA
DEL GEN CFTR
Aproximadamente 80% de todos los casos de FQ están
constituidos por mutaciones que afectan la unión de las
proteínas chaperonas, lo que evita la salida de CFTR
del retículo endoplásmico, convirtiéndolo en sustrato
para su degradación.
En el caso de la mutación AF508 la proteína CFTR
recién sintetizada no logra alcanzar su forma madura,
por lo que es degradada en el retículo endoplásmico
(mutación AF508).
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante SGuias clinicias de diagnóstico y tratamiento.
Fibrosis quistica. 2015.
22%
88%
6%
6%
5%
Los defectos funcionales de la proteína CFTR (mutaciones) en las células epiteliales se han agrupado en seis
clases funcionales y en ellas se pueden incluir la mayoría de las más de 1,900 mutaciones descritas.
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante SGuias clinicias de diagnóstico y tratamiento.
Fibrosis quistica. 2015.
PATOGENIA DE LA
ENFERMEDAD:TRANSPORTE IÓNICO
PATOGENIA DE LA
ENFERMEDAD:TRANSPORTE IÓNICO
Reducción en la secreción de Cl
hacia el fluido periciliar y un
Cambios en el transporte iónico (canal incremento en la absorción de sodio Se incrementa la osmolaridad del
de CI) del epitelio respiratorio y en el (Na) desde el fluido periciliar, el cual líquido periciliar y la viscosidad de
túbulo de las glándulas submucosas llega a ser el doble o triple que en las secreciones en las glándulas
secretoras de moco. células normales, además de una mucosas.
secreción anormal de bicarbonato
(HCO).
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante Guias clinicias de diagnóstico y tratamiento.
Fibrosis quistica. 2015.
EL SISTEMA DE ACLARAMIENTO MUCOCILIAR NORMAL
El AMc es la principal
defensa innata del pulmón,
aunque asistida por otras
defensas innatas, como
sustancias antimicrobianas
(p. ej. lisozima, lactoferrina,
defensinas, igA secretora).
Cilios con funcionalidad
intacta y una capa de LSVA
bien constituida.
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante. Guias clinicias de diagnóstico y tratamiento. Fibrosis quistica. 2015.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD: HIPERVISCOSIDAD DE LAS SECRECIONES
Las propiedades de visco elasticidad de las secreciones de los pacientes con FQ están afectadas por dos
macromoléculas:
La glicoproteína del moco así
El ácido desoxirribonucleico como por la concentración de
(ADN) electrólitos, el ion hidrógeno,
el calcio y la albúmina.
Las glicoproteínas mucosas La fuente principal de ADN
tienen un alto contenido de proviene de la degradación de
hidratos de carbono con los neutrófilos, acumulados
numerosas cadenas laterales como respuesta al proceso de
de azúcares con alto grado de inflamación e infección
sulfatación. endobronquial crónica.
Las secreciones bronquiales contienen más de 3 mg/ml de ADN.
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante. Guias clinicias de diagnóstico y tratamiento. Fibrosis quistica. 2015.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
Fuente: N. Cobos. Tratado de Neumología infantil. 2da edición. 2009. Ergon.
PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD: INFLAMACIÓN
Los macrófagos expresan
La IL-8 produce liberación
una elevada cantidad de
de elastasas y la
RNAm e IL3 en respuesta
producción excesiva de
a sustancias endógenas
radicales libres de oxígeno
anormales (moco viscoso)
(radical superóxido, el
o a una disfunción en la
radical hidroxilo) que
expresión de las citoquinas
producen daño tisular].
mediadas por el CFTR.
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante. Guias clinicias de diagnóstico y tratamiento. Fibrosis quistica. 2015.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
Fuente: N. Cobos. Tratado de Neumología infantil. 2da edición. 2009. Ergon.
PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD:
INFLAMACIÓN
La carga de proteasa supera a las
Los niveles de péptidos defensas antiproteasa existentes,
neutrofílicos, como defensinas, lesiona el epitelio respiratorio y
metaloproteinasa-9 (MMP-9) y EN, debilita la estructura de la vía aérea,
están elevados. produciendo como resultado
bronquiectasias y broncomalacia.
EN interfiere con la inmunidad
innata de la vía aérea alterando la
opsonofagocitosis.
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante. Guias clinicias de diagnóstico y tratamiento. Fibrosis quistica. 2015.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
Fuente: N. Cobos. Tratado de Neumología infantil. 2da edición. 2009. Ergon.
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante. Guias clinicias de diagnóstico y tratamiento. Fibrosis quistica. 2015.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
INFECCIÓN
Descenso del pH en el aparato de
Golgi y las enzimas que Se ha identificado un receptor
intervienen en la sialización de específico de membrana, en
proteínas y lípidos alteran su células epiteliales de pacientes
función con el consecuente déficit con FQ, para la P. aeruginosa y el
de ácido siálico en los Staphy-lococcus aureus.
glicolípidos.
Es una glicoproteína no sializada
que no se encuentra en el epitelio
normal (ya que no se encuentra
alterada la sialización).
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante. Guias clinicias de diagnóstico y tratamiento. Fibrosis quistica. 2015.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
Fuente: N. Cobos. Tratado de Neumología infantil. 2da edición. 2009. Ergon.
INFECCIÓN
A su vez la P. aeruginosa lleva a la destrucción pulmonar a través de:
1. Secreción de productos virulentos (exotoxinas,
elastasas, proteasas y neuraminidasas)
2. Al adherirse al receptor específico estimula la
producción de citoquinas y el proceso de inflamación.
Produce un exopolisacárido mucoide (alginato) que le permite
formar microcolonias rodeadas de esta sustancia que las hace
menos sensible a los mecanismos del huésped (fagocitosis) y a los
antibióticos.
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante. Guias clinicias de diagnóstico y tratamiento. Fibrosis quistica. 2015.
A. Salcedo Posadas S. Gartner. Tratado de Fibrosis Quística. Sociedad española de fibrosis quistica. 2012.
Fuente: N. Cobos. Tratado de Neumología infantil. 2da edición. 2009. Ergon.
INFECCIÓN
OBSTRUCCIÓN INFLAMACIÓN
"círculo vicioso"
Leucotrieno Incremento Ruptura del
B4, IL-8 de IL-8 receptor de
complemento
Incremento
de PMN Elastasa
Secresión
Liberación de de Persistencia
O2 y macromole de bacterias
peróxido de culas
hidrógeno
Ruptura de
Tapones em inmunoglobulinas
vía aerea Degradación de
elastina
Daño estructural
bronquiectasias
Dr. Jose Luis Lezana Fernández, Dra. Adriana Bustamante SGuias clinicias de diagnóstico y tratamiento.
Fibrosis quistica. 2015.
El Futuro de la FQ en México
GPC Mejor capacitación Mayor accesos Trasplante pulmonar
(tamíz neonatal) Clínicas de FQ Clínica de rehabilitación a fármacos
en personal médico
CONCLUSIÓN
La fibrosis quistica es una enfermedad genética con evolución crónica, cuya
identificación oportuna puede mejorar la calidad de vida de los pacientes.
El apoyo medico debe ir encaminado al manejo multidiciplinario de la afectación
sistemica, como la afectación psicológica.
A pesar de considerarse una rara enfermedad, las nuevas técnicas y lineamientos
permiten observar su frecuenncia de presentación.
Las medidas ambientales y de higiene son cruciales para el pronóstico y la calidad de
vida.
