FARMACOS

HIPOLIPEMIANTES
Jacqueline Loza MD
GENERALIDADES
• La cardiopatía coronaria es la causa principal de muerte a nivel mundial. L
• Relacionada con concentraciones elevadas de colesterol de lipoproteínas
de baja densidad (C-LDL) y triglicéridos y concentraciones bajas de
colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL).
• Factores del estilo de vida o por defecto heredado en el metabolismo de
las lipoproteínas o, más a menudo, de una combinación de factores
genéticos y del estilo de vida.
• Cambios de estilo de vida + farmacoterapia: reducción de 30 a 40% en la
mortalidad por cardiopatía coronaria.
FISIOPATOLOGIA
OBJETIVOS DE TRATAMIENTO
• Los lípidos plasmáticos consisten sobre todo de lipoproteínas, que son
complejos
esféricos de lípidos y proteínas específicas.
• Según aterogenecidad: LDL, VLDL, quilomicrones, HDL.
• La necesidad de tratamiento farmacológico debe
determinarse con base en la valoración del riesgo cardiovascular, en
conjunto con las concentraciones de lipoproteínas
FARMACOS DISPONIBLES
INHIBIDORES DE LA HMG CoA
REDUCTASA
• Estatinas: bajan el C-LDL: reducción sustancial de los eventos
coronarios y la muerte por cardiopatía coronaria.
• Estabilización de la placa aterosclerótica, mejora de la función
endotelial, inhibición de la formación de trombos plaquetarios y
actividad antiinflamatoria vascular.
• Efecto pleiotropico
• Tratamiento de primera línea. La intensidad del tratamiento con
estatinas debe guiarse por el riesgo absoluto de un evento
cardiovascular aterosclerótico
EFECTOS PLEIOTROPICOS DE LAS
ESTATINAS
MECANISMO DE ACCION
• Inhibidores competitivos de la reductasa de HMG CoA, el paso que limita la velocidad
en la síntesis de colesterol.
• Al inhibir la síntesis de colesterol de novo, agotan el suministro intracelular de
colesterol.
• El agotamiento de colesterol intracelular hace que la célula aumente el número de
receptores de LDL en la superficie celular
• El colesterol plasmático se reduce tanto por una menor síntesis de colesterol como por
un mayor catabolismo de C-LDL.
• Rosuvastatina y atorvastatina son las estatinas más potentes, seguidas por
pitavastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina y fluvastatina.
• También disminuyen las concentraciones de triglicéridos y pueden elevar
el C-HDL
USOS TERAPEUTICOS
• Reducir el riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular
aterosclerótica
• Reducir las concentraciones de colesterol en plasma en todos los tipos
de hiperlipidemias.
• Los pacientes homocigotos para hipercolesterolemia familiar carecen
de los receptores de LDL y se benefician menos.
FARMACOCINETICA
• Lovastatina y simvastatina son lactonas que se hidrolizan al fármaco
activo. Las estatinas restantes se administran todas en su forma
activa.
• Absorción variable (30 a 85%) después de su administración oral.
• Se metabolizan por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) en el
hígado
• La excreción tiene lugar sobre todo a través de la bilis y las heces,
pero también ocurre un poco de eliminación urinaria.
EFECTOS ADVERSOS
• Elevación de las enzimas hepáticas: debe evaluarse la función hepática antes
de iniciar tratamiento.
• Miopatía y rabdomiólisis (desintegración del músculo esquelético). Los factores
incluyen insuficiencia renal, deficiencia de vitamina D, hipotiroidismo, edad avanzada,
sexo femenino y uso de fármacos que aumentan el riesgo de efectos adversos
musculares. Se debe hace medición de valores de CPK.
• Simvastatina se metaboliza por CYP450 3A4 y los inhibidores de esta enzima
pueden aumentar el riesgo de rabdomiólisis.
• Pueden incrementar también el efecto de warfarina. Evaluar el índice internacional
normalizado (INR) al iniciar una estatina o cambiar la dosificación.
• Contraindicados durante el embarazo, la lactancia y con enfermedad hepática
activa.
ACIDO NICOTINICO: NIACINA
FIBRATOS
• Fenofibrato y gemfibrozilo son derivados del ácido fíbrico que reducen los
triglicéridos séricos y aumentan el colesterol de lipoproteínas de alta densidad.
1. Mecanismo de acción: los receptores del proliferador activado de peroxisoma
son miembros de la familia del receptor nuclear que regulan el metabolismo de
los lípidos. Los receptores del proliferador activado de peroxisoma funcionan
como factores de transcripción activados por ligandos. Al unirse a sus ligandos
naturales (ácidos grasos o eicosanoides) o fármacos antihiperlipidémicos, los
receptores del proliferador activado de peroxisoma se activan. A continuación
se unen a los elementos de respuesta de proliferador de peroxisoma, que a la
larga conduce a una disminución en las concentraciones de triglicéridos a
través de una mayor expresión de lipasa de lipoproteínas (figura 22-9) y una
disminución en la concentración CII de apolipoproteína (apo). Fenofibrato es
más efectivo que gemfibrozilo para reducir las concentraciones de triglicéridos.
Los fibratos también aumentan el C-HDL al aumentar la expresión de apo AI y
apo AII.
FIBRATOS
• . Usos terapéuticos: los fibratos se usan en el tratamiento de las
hipertrigliceridemias. Son particularmente útiles para tratar la hiperlipidemia
tipo III (disbetalipoproteinemia), en que se acumulan las partículas de
lipoproteínas de densidad intermedia.
3. Farmacocinética: gemfibrozilo y fenofibrato se absorben por completo después
de su administración oral y se distribuyen ampliamente, unidas a albúmina.
Fenofibrato es un profármaco que se convierte a la fracción activa ácido
fenofíbrico. Ambos fármacos pasan por biotransformación extensa y se
excretan en la orina como conjugados de glucurónido.
4. Efectos adversos: los efectos adversos más frecuentes son alteraciones
gastrointestinales (GI) leves. Estas disminuyen a medida que el tratamiento
avanza. Debido a que estos fármacos aumentan la excreción de colesterol biliar,
existe una predisposición a formar cálculos biliares. Puede ocurrir miositis
(inflamación de un músculo voluntario) y debe evaluarse cualquier debilidad o
hipersensibilidad muscular. Los pacientes con insuficiencia renal pueden estar
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en riesgo. Se han informado miopatía y rabdomiólisis en pacientes que toman
gemfibrozilo y estatinas en conjunto. El uso de gemfibrozilo está contraindicado
con simvastatina y, en general, el uso de gemfibrozilo con cualquier estatina
debe evitarse. Ambos fibratos pueden aumentar los efectos de warfarina. Por lo
tanto, el INR debe vigilarse con mayor frecuencia cuando se inicia un fibrato.
Los fibratos no deben usarse en pacientes con disfunción hepática o renal
grave, en pacientes con enfermedad preexistente de la vesícula biliar o cirrosis
biliar.
SECUESTRADORES DE ACIDO BILIAR
• Los secuestradores de ácido biliar (resinas) tienen efectos significativos para reducir
el C-LDL, aunque los beneficios son menores que los observados con estatinas.
1. Mecanismo de acción: colestiramina, colestipol y colesevelam son resinas de
intercambio aniónico que se unen con ácidos biliares con carga negativa y sales
biliares en el intestino delgado (figura 22-10). El complejo resina/ácido biliar
se excreta en las heces, con lo que se reduce la concentración de ácido biliar.
Esto hace que los hepatocitos aumenten la conversión de colesterol a ácidos
biliares, que son componentes esenciales de la bilis. En consecuencia, las
concentraciones intracelulares de colesterol disminuyen, lo que activa una
mayor captación hepática de partículas que contienen colesterol LDL, lo que
conduce a una disminución del C-LDL en plasma. [Nota: la mayor captación
está mediada por una regulación ascendente de los receptores de LDL en la
superficie celular].
2. Usos terapéuticos: los secuestradores de ácidos biliares son útiles (a menudo en
combinación con dieta o niacina) para tratar las hiperlipidemias tipo IIA y tipo
IIB. [Nota: en aquellos raros individuos que son homocigotos para los
receptores tipo IIA y LDL funcionales y presentan una carencia total, estos
fármacos tienen poco efecto sobre las concentraciones plasmáticas de LDL].
Colestiramina también puede aliviar el prurito causado por acumulación de
ácidos biliares en pacientes con estasis biliar. Colesevelam también está
indicado para la diabetes tipo 2 debido a sus efectos reductores de glucosa.
SECUESTRADORES DE ACIDO BILIAR
• Farmacocinética: los secuestradores de ácidos biliares son insolubles en agua y
tienen pesos moleculares grandes. Después de su administración oral, ni se
absorben ni son metabólicamente alterados por el intestino. En lugar de ello, se
excretan por completo en las heces.
4. Efectos adversos: los efectos adversos más frecuentes son alteraciones
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gastrointestinales, como estreñimiento, náusea y flatulencia. Colesevelam tiene
menos efectos secundarios gastrointestinales que otros secuestradores de ácidos
biliares. Estos agentes pueden afectar la absorción de las vitaminas liposolubles
(A, D, E y K) e interfieren con la absorción de muchos fármacos (p. ej.,
digoxina, warfarina y hormona tiroidea). Por lo tanto, otros fármacos deben
tomarse al menos 1 a 2 horas antes, o 4 a 6 horas después, que los
secuestradores de ácidos biliares. Estos agentes pueden aumentar las
concentraciones de triglicéridos y están contraindicados en pacientes con
hipertrigliceridemia significativa (más de 400 mg/dL).