ENCEFALITIS

AUTOINMUNE
KAROL M. SOLÓRZANO PALACIOS
 Encefalitis autoinmune
Grupo de trastornos síntomas disfunción límbica y extralímbica
Anticuerpos contra antígenos sinápticos y proteínas en la superficie de células neuronales
1968: encefalitis límbica autoinmune paraneoplásica (ca.pulmón)
2001: sensible a inmunoterapia, con anticuerpos IgG contra canales de potasio dependientes de
voltaje (VGKC)
2005: anticuerpos contra otros antígenos de superficie neuronal

Leypolt et al. Autoinmune Encephalitis. Eur Neurol Rev. 2016

 Epidemiología
Norte Europa incidencia anual 2-3/ 100 000
◦ 40 % encefalitis infecciosa
◦ 40 % causas desconocidas
◦ < 20 % inmunomediadas
◦ 4 % NMDA
◦ 3% Ac VGKC
◦ Actualmente se sabe que la mayoría de encefalitis límbica paraneoplasica por cáncer pulmón células
pequeñas antes seronegativos : positivos ac GABA b

Leypolt et al. Autoinmune Encephalitis. Eur Neurol Rev. 2016

 Anticuerpos asociados con encefalitis
autoinmune
Con o sin la
Anticuerpos presencia
contra antígenos de un
onconeuronales Anticuerpos contra antígenos de membrana.
citoplasmáticos o nucleares (Paraneoplásicos). (Paraneoplásicos o No)
tumor, expresa el antígeno
neuronal ( teratoma
Hu
ovárico tiene Receptores Sinápticos Complejo VGKC (no es
claro)
Otras proteínas
-IgGLON5
receptores antiNMDA),
Ri (Nova)
-NMDA ( no
citotoxicidad/complemento) -LGI1
-AQP4
-Caspr2
internalizan elMa2receptor en -AMPA
-GABAA -DPPX
-MOG
Yo -GMQ1B
neuronas excitadoras e -GABAB

inhibitorias, reducción de las -mGluR

Desencadena una respuesta de células T-citotóxico

corrientes sinápticas dependientes Provocar el bloqueo del receptor o un Down regulation
de NMDA
Pobre respuesta a terapias inmunomoduladoras Potencialmente buena respuesta a terapia
inmunomoduladora
The Diagnosis and Treatment of Autoimmune Encephalitis, Lancaster, J Clin Neurol 2016;12(1):1-13
Graus. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016.
 Mecanismo inmune
Desencadenante
Sugiere un proceso
inmunológico en la
infeccioso  pródromos
forma no paraneoplásica
viral
es desconocido

VHS-1 y encefalitis anti

NMDA

No esta claro si es :
• por mimetismo molecular
• respuesta inmune contra
receptores NMDA liberados
por neuronas infectadas.

Leypolt et al. Autoinmune Encephalitis. Eur Neurol Rev. 2016

 Anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal comparten síndrome encefalitis límbica 
epilepsia, déficit de memoria a corto plazo, trastorno psiquiátrico y del comportamiento
MgluR1: síntomas cerebelosos
GlyR : síndrome de persona rígida, encefalomielitis con rigidez
Receptor D2 dopamina: Encefalitis núcleos basales

Encefalitis límbica es un termino que refleja encefalitis difusa no debería usarse

Leypolt et al. Autoinmune Encephalitis. Eur Neurol Rev. 2016

 Enfoque clínico inicial

Requiere cambios en
el nivel de conciencia,
fiebre, pleocitosis en
LCR y alteraciones del
EEG.

Venkatesan A, Tunkel AR, Bloch KC, Lauring AS, Sejvar J, Bitnun A, et al. Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis:
consensus statement of the international encephalitis consortium. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. octubre de 2013;57(8):1114-28

Los pacientes con encefalitis autoinmune pueden presentar déficit de memoria

o de comportamiento sin fiebre o alteración en el nivel de conciencia, o con
resultados normales de resonancia magnética o de LCR en el cerebro.

Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol.
 Encefalitis
Autoinmun
e Posible

Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. abril de 2016;15(4):391-404.
 NMDAR
4 subunidades (2GluN1, 2GluN2)
Receptor ionotrópico excitatorio postsináptico
Papel plasticidad sináptica necesaria  aprendizaje, memoria y cognición
Estos anticuerpos van dirigidos contra la región extracelular GluN1 efectos patogénicos
demostrados en modelos in vitro e in vivo
Lupus, procesos víricos diana GluN2.

Anticuerpos actúan contra epítopes extracelulares del NMDAR, internalizan

Leypolt et al. Autoinmune Encephalitis. Eur Neurol Rev. 2016

Guasp y Dalmau. Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA. 2017
 Encefalitis anti-receptor NMDA
Primera descripción 2007
Más frecuente
Más prevalente que cualquier forma viral de encefalitis
Mujeres 81% (4:1) y jóvenes, media 21 años ( 37 % < 18 años, 95 % < 45 años)
< 12 años y > 45 (50 % hombres)
Pródromos: fiebre, cefalea, nauseas, vómitos, síntomas GU
Días o semanas:
◦ síntomas psiquiátricos y de comportamiento( > 95 %) Síntomas afectivos, psicóticos y obsesivos
compulsivos. Ansiedad, insomnio, alucinaciones, ideas paranoides, agitación extrema psicosis
◦ déficit de memoria (60-80 %).

Leypolt et al. Autoinmune Encephalitis. Eur Neurol Rev. 2016

Guasp y Dalmau. Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA. 2017
 Encefalitis anti NMDAR
Crisis epilépticas y estado epiléptico ( 70 %)
Trastorno del movimiento: Discinesias oro-Facio-linguales repetitivas
◦ Coreoaterosis, crisis oculogirias, opistotonos, distonía y rigidez generalizada hasta catatonía incluso coma

Pérdida progresiva de la conciencia ( 70 %)

Inestabilidad autonómica ( 50 %)  hipertermia, taquicardia, sialorrea, fluctuación de PA, bradicardia
50 % requerirá VM
Niños: síntomas como ataxia o hemiparesia, tiene insomnio, irritabilidad, alteraciones movimiento,
crisis y lo psiquiátrico es menos frecuente.
67 % RM normal al inicio, 20 % hiperintensidad periventricular y yuxtacortical no específica en T2,
captación leve y transitoria de contraste. Solo 33 % anormal con hiperseñal en Flair lóbulo temporal
mesial, 25 % captan contraste

Leypolt et al. Autoinmune Encephalitis. Eur Neurol Rev. 2016

 Curso clínico, multifásico, progresivo

Guasp y Dalmau. Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA. 2017

 LCR
Pleocitosis linfocitca leve a moderada (96%): más compun e la primera semanas de la
enfermedad y durante el curso las BOC aumentan en prevalencia
BOC ( 65%)
Ambas
 EEG
Enlentecimiento difuso generalizado o focal (30%)
Delta brush 30 % adultos y algunos niños: eneletencimiendot generalizado difuso 1-3 Hz CON
ACTIVIDAD BETA SUPERPUESTA (20-30hZ)2 sobre“ e las ondas delta len, de forma simetría,
sincronica y difusaas.

Guasp y Dalmau. Encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA. 2017

PET
Aumento del metabolismo frontal y temporal en relación con las áreas occpipitales
La gradiente se correlaciona con la severidad clínica y se normaliza con la recuperacion
Tumro asociado: teratoma ovárico 10-50 %
Recaidas 12 a 25 % sin inmunosupresión inicial
15 % pueden ser negativos en sangre, por eso debe interpretarse los anticuerpos séricos con
precaucicon,
La presencia es IgG, lo no IgG no son marcadores de esta enfermedad (M,A) se han descrito en
infarto cerebral, preocesos neurodegentrativos, controles sanos
3 % coexiste ADEM, NMO, AQP4 anti MOG
Asociacion con encefalitis por VHS
25 % INFECCIONES VIRALES DEARROLLA EN SEMANAS POSTERIORES ENCEFALITIS
AUTOINMUNE, SE ASOCIA A nmda, luego de 2 a 6 semanas
Niños predomina motor
Adulto el psiqiatico cognitivo
Responden menos a la inmuoterapia
PCR EN LCR puede ser negativo si se hace dentro de las 24 horas

Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, et al. A clinical approach to diagnosis of
autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. abril de 2016;15(4):391-404.
Encefalitis anticuerpos LGI1
Hombres mayores 3:1, 60 años
Mioclonias ( 40%): distonias fasciobraquiales crisis, preceden u ocurren simultanaemante a la encefalitis
Sintomas autonómicos (10%)
Hiponatremia (60 %)
Casos raros: neuromiotonia
LCR: normal, con Ac detectables en LCR
Eeg: ANRMAL 80 %, enelntencimiento focal o difuso
RM: hiperseñal en lóbulo temoral media 80 % ( precaucion que convulsiones pueden presentar hhallzafos
iniciales similraes)
< 10 % cáncer de pulmón, timoma
15 % recaidas
Encefalitis CASPR2
46-77 años, media de 60
H:M, 4:1
Encefalitis difusa con o sin disautonima+hiperexcitabilidad del nervio periférico (Sd. Morvan)
60 % dolor neuropatico
RM: 40 % Rm HIPERSEÑAN EL flair
25 % LCR patológico
< 20 % cáncer pulmón, timoma
Encefalitis con anticuerpos receptor
AMPA
Mujeres , 60 años (90 %)
Disfuncion límbica clásica o manifestaciones psiquiátricas puras
Responden a la inmunoterapia, pero tienden a recaer 60%
Despues del tto y varias recadas desarrollan un déficit memoria irreversible
RM: 90 5 hiperseñal FLAIR mesial temoral
LCR: 90 % pleocitosis
70 % cáncer pulmón, mama, timoma,
50 % recaidas
Encefalitis con anticuerpos receptor
GABA (b)
Erncefalitis límbica ( defcit memoria, anomalías de comportamiento y convulsiones), CRISIS SON
LO PROMINTNETE
H=M, 60 años
Muchos tienen anticuerpos anti TPO, anti GAD, SOX 1 asociados
RM: 70 % hiperseñal en FLAIR
60 % CANCER DE PULMON
RECAIDAS RARAS
Encefalitis con otros anticuerpos de
superficie neuronal
LH+ encefalitis límbica: Sindrome de OFELIA MGluR5
Encefalitis límbica+ diarrea promintnete: proteína 6 similiar a dipeptidilpeptidasa (DPPX) 2/3
hiperseñal en T2 inespecifica
Anticuerpo recetpro D2 dopamina: encefalitis de nucleos basales; corea de Sydenham, síndrome
de Tourette
Anticuerpos del receptor de glicina: síndrome de persona rigida,: encefalomielitis progresiva con
rigidez y miolconias, hiperplexia
◦ Stiff person: rigidez axial y apendicular progresiva con espasmos dolorosos paroxísticos desencadenados
por estimuls de movimiento, auditivos, táctiles o emocionales
◦ Rm 90 % NORMAL
◦ Paraneoplasico o idiopático, M-H, 7:3, anticuerpos antififisina en stiff person algunos GAD
Encefalitis asociada con anticuerpos
contra GAD
GAD cataliza la síntesis de GABA
Estos Ac se describieron en pacientes con Diaebtes juvenil, pero luego se encontró titulso altos
en stiff person con o sin diabetes
Degenracion cerbelosa tarsia, epilepsia lóbulo temporal y encefalitis límbica
Mujeres jóvenes, 23 años
BOC 60 %, pleocitosos LCR 30 %
Degeneracion cerebelosa, espasmos
Diagnostico diferencial
Metabolicas
Toxicas
Nutricionales
Vasculares
Estructurales
Malignas
Infecciosas
VHS-1 dar tto con acilcovir hasta demostrar con PCR sensibilidad 98 % y E: 100 %, NEGATIVSA DENTRO DE LAS PRIMERAS 24
HORAS
HIV: encefaltisi difusa con pleocitosis leve y cambios inespecíficos en sustancia blanca
ECJ: LGI1 don proteina14.3.3 puede ser positiva
LES, sjogren: convulsiones disfuncon cognitiva con pleocitosis
Asociacion paraneoplasica
NMDA: 12-45 años, teratomas ováricos (94%), extraovaricos: pulmón, mama, testículo, timo,
páncreas son mas frecuentes > 45 años.
Asiaticos y afroamericanos (48 %), caucásicos hispanos (30 %)
Hombres y niños pequeños baja prevalencia 6 %
Si no hay evidencia de tumor, examen periódico repetido cada 6 meses durante 2 a 4 años
depsues de recaida clínica
Solo en < 12 años y hombres la detección repetida podría estar limitada por el bajo riesgo
glboal, igual LGI1 y GAD, no necesitan examnes peridoicos
Terapia
MTP 1gr/dia por 5 días asociado a IgG iv 400mg/kg/peso por 5 días o RPT
2da línea: rituximab: 375mg/m2 semanales durante 4 semanas o 1g 2 veces separadas por 2
semanas
Ciclofosfamida 750mg/m2 mensuales durante 4 a 6 meses, o combinados
Inmunoterapia:
Extirpacion del tumor
501 pacientes con NMDA 4 mrses de seguimiento
50 % tartados con inmunoterapua y extirpación de tumor si ocrresponde mejoraron dentro de las
primeras 4 semana con 97 % resultados favorable completa o casi completa a los 2 años
50 % no responido a primera línea, 60 % recibió 2da línea ( rituximab, ciclofosfamida,o ambos) y el
40 % no lo hizo
◦ 68 % respuesta favorable a los 2 años
◦ 55% no recibieron segunda lunea
◦ Resultados fueron favorbales en la menor gravedad de síntomas, que no requierieon UCI, inico rápido de
inmunosupresión, o extirpación de tumor

Primeros 2 años recaidas 12 %, mortalidad general 7 % por disfunción autonómica y

complicaciones en UCI
 LGI1
Responde bien a inmunoterapua con esteroides, PF, IgIV
Series mas pequeñas que con NMDA
80 % tienen resultado favorbale
Mortalidad 6 %
Reacidas 15 %
Responden mas rápido a inmunterapia que NMDA, pero a largo plazo no es tsn bueno como
NMDA

Leypolt et al. Autoinmune Encephalitis. Eur Neurol Rev. 2016

Evolucion y pronostico
Primero: autonómica, luego depsiertan del coma, recuperan el nivel de conciencia, mejorar la
interacicon con el medio paralelo funciones verables
Durante este periodo agitación o episodios psiquaitricos ausldos parecidos a los descritos en el
comienzo
Conducta social y las funciones ejecuticas son lo ultimo en mejorar, puede ser incomplta
Ac tienden a seguir positivos en LCR incluso meses depues, sin relaciona la rpta clínica
Menor recuperación en pacientes de edad avanzada, que entraron a UCI o que se demoro la
inmunitrwrapia
Antispcitipicos atípicos tienen menos reisgo de neruoleptico maligno, respecto a haloperidol que
tiene riesgo superior de incudcir s. neuroléptico maligno en esta enfermedad