Neoplasias Mieloproliferativas
Crónicas(NMP)
Aspectos generales y clasificación
R1Hematologia Marlene I. Martínez Vivanco
Recuento Histórico
Hematologo William
Dameshek
Se acuñó en 1951 el término
síndromes mieloproliferativos
crónicos
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):161-168.
Definición
● Conjunto de hemopatías con origen en una célula madre
pluripotencial de la hematopoyesis
● Mimetizan fenotípicamente Comparten
características hematológicas, clínicas y evolutivas
● Enfermedad Clonal
● Proliferación exagerada de las líneas eritrocitica,
granulocítica, tombocitica o fibroblástica
● Aislada o Combinada
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Célula progenitora multipotente (MPP)
Precursor megacariocito-
eritroide (MEP)
Precursor de granulocitos-
monocitos (GMP)
Haemopoiesis.
Medicine 2019. Elsevier
37(3).
Strategy Map
Mexico EUU
primer estudio recolectaron 2001 a 2003
24 casos
calcularon incidencia de 2.1
Neoplasias por cada 100,000
mieloproliferativas crónicas
durante el periodo 1989-
2001
Caucásica > mestiza mexicana
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):161-168.
Sociedad Americana Contra El Cáncer en los Estados
Unidos son:
Aproximadamente 8,860 nuevos casos de CML
• 5,120 hombres y 3,740 mujeres
• .1,220 personas morirán a causa de CML (670
hombres y 550 mujeres).
Rev Hematol Mex. 2016 jul;17(3):161-168.
Historia natural
Mimetismo fenotípico Evolucion
Mutaciones
impulsoras 90 %
VARIACIÓN GENÉTICA
DEL HUÉSPED N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Leucemia mieloide crónica (LMC)
Fusion BCR :: ABL1
Resultante de t(9;22)(q34;q11)
Gen codifica una tirosina quinasa anormal que estimula la
proliferación no regulada de células mieloides
Tasa de supervivencia general a 10 años para la LMC es del 80% al
90%
doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
doi:10.1016/s0304-5412(12)70452-3
Activación de vías moleculares aguas abajo de BCR-ABL1
Autofosforilacion
tirosina 177
doi: 10.1016/[Link].2020.03.006
VARIACIÓN GENÉTICA DEL HUÉSPED
Fusión BCR :: ABL1 -
Variantes que aumentan el riesgo de neoplasia
Coexistencia de clones de células
madre que albergan mutaciones JAK2,
Un solo nucleótido MPL o CALR
46/1 ( GGCC )
Esporadicas
Cis en el alelo Receptor de
Calreticulina
Janus kinase 2 trombopoyetina
( CALR )
( JAK2 ) ( MPL)
DOI: 10.1056/NEJMra1406186
"triple negativos"
Aquellos que tienen un fenotipo de neoplasia
mieloproliferativa.
No tienen mutaciones conductoras canónicas
de JAK2, MPL o CALR
Trastorno clonal sin una mutación conductora
definida
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Variantes que aumentan el riesgo de neoplasia
Coexistencia de clones de células
madre que albergan mutaciones JAK2,
Un solo nucleótido MPL o CALR
46/1 ( GGCC )
Efecto aditivo sobre la
susceptibilidad a las
Forma
neoplasias mieloproliferativas.
TERT familiar
DOI: 10.1056/NEJMra1406186
Mutaciones JAK2
• tirosina quinasa Janus quinasa 2 ( JAK2 )
brazo corto del cromosoma 9 (9p)
• hipersensibilidad de las células
progenitoras hematopoyéticas
Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. 2022 UpToDate
Mutaciones JAK2
• tirosina quinasa Janus quinasa 2 ( JAK2 )
brazo corto del cromosoma 9 (9p)
• hipersensibilidad de las células
progenitoras hematopoyéticas
haplotipo constitucional común
de JAK2 (denominado 46/1 o GGCC)
Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. 2022 UpToDate
Mutaciones JAK2 v617f
Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. 2022 UpToDate
Mutaciones de calreticulina (CALR)
También conocida como calregulin Retículo endoplásmico (ER), núcleo, las membranas
cromosoma 19p13.2 celulares y la matriz extracelular
mutaciones en CALR
• nichos de las
células madre
hematopoyéticas
Rev Hematol Mex. 2021; 22 (2): 88-96.
afectan al dominio C terminal
la unión y afinidad por el Ca2
Proteína mutante CALR
participa en la vía MPL-
JAK2
Rev Hematol Mex. 2021; 22 (2): 88-96.
Mutaciones de
MPL:
codifica el receptor de
trombopoyetina
(TPO-R)
afecta la vía JAK-STAT
JAK2
Nichos de médula ósea de células madre
hematopoyéticas
Nicho proliferativo (sinusoidal)
Nicho quiescente
osteoblastos (endóstico)
Adhesión a Osteoclastos
proteínas adhesivas y
receptore, trombopoyetina
y su receptor, (MPL)
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Nichos de médula ósea de células madre
hematopoyéticas
Nicho proliferativo (sinusoidal)
Nicho quiescente
osteoblastos (endóstico)
Megacariocitos:
Quiescencia
CXCL4 (factor plaquetario 4)
TGF-β1 s
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Nichos de médula ósea de células madre
hematopoyéticas
Nicho proliferativo (sinusoidal)
Nicho quiescente
osteoblastos (endóstico)
expresión superficial del receptor de
trombopoyetina involucrado (MPL)
Salida de células madre hematopoyéticas
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Nichos de médula ósea de células madre
hematopoyéticas
Nicho proliferativo (sinusoidal)
Aceleración
quimiocina CXCL12
células reticulares
osteoblastos abundantes en CXCL12
(CAR)
Diferenciación
Respuesta a la trombopoyetina (THPO)
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
• promoviendo la mielofibrosis
osteoblastos • Daña fibras nerviosas simpáticas
• células de Schwann
Citocinas inflamatorias
Altera el microambiente
• TNF
• CCL3 (inflamatoria de macrófagosproteína 1α)
• Osteonectina (SPARC)
• lipocalina 2 (LCN2)
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Arquitetura clonal de células madre
Población mieloide de linaje
restringido (MyRP). JAK2, CALR y MPL surgen
mutaciones conductoras en HSC
a largo plazo
Receptor de trombopoyetina
(MPL), es el único receptor del
factor de crecimiento
hematopoyético expresado en
HSC a largo plazo
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Arquitetura clonal de células madre
Población mieloide de linaje
restringido (MyRP).
No alteran la jerarquía de
células madre hematopoyéticas
Expanden el grupo de células
progenitoras mieloides
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Repoblación
Pueden diferenciarse
Largo plazo directamente e
• Células progenitoras
megacariocíticas
• Megacariocíticas-eritroides
• Mieloides
Presentaciones fenotípicas variables
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Mutaciones Genéticas Asociadas
Mutaciones patogénicas > 90%
50 a 60% de los pacientes tienen solo una mutación
conductora: JAK2 V617F, CALR, MPL o LNK
Codifican para la transducción de señales
Proteínas reguladoras epigenéticas
Supresoras de tumores
Corte y empalme
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Riesgo a progresión de LMA
La metilación alterada del ADN+ edad + edad como mutaciones
Rotura del ADN, 31 lo que lleva a deleciones de genes
(del5q, del7q y del17p) y duplicaciones (8q y MYC ).
DOI: 10.1056/NEJMra1406186
EDAD, SEXO Y FENOTIPO
Mutación conductora de una neoplasia
mieloproliferativa
Expansión clonal
JAK2 V617F
> 50 años > 60 años
• Policitemia vera • neoplasias mieloides
• Trombocitosis esencial • mieloproliferativas
Mayor incidencia de DNMT3A, TET2, ASXL1,
JAK2 V617F yMutaciones TP53
N Engl J Med 2017; 376:2168-2181
Cuadro clínico
• Dolor abdominal
● Fatiga – 81 por ciento
• Plenitud posprandial
●Prurito – 52 por ciento • Diarreas
●Diaforesis nocturnos: 49 por ciento • Hemorragias
• Crisis de gota
●Dolor: 44 por ciento
• Litiasis renal
●Fiebre – 14 por ciento
• Priapismo
●Pérdida de peso – 13 por ciento • Ssíntomas de leucostasis por hiperleucocitosis
(cefalea, obnubilación, insuficiencia respiratoria
Presente en el 85, 72 y 84 por ciento de angina)
las personas con PV, ET y PMF, LMC
respectivamente.
Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. 2022 UpToDate
Abordaje • Concentraciones séricas de TPO
Biometría Hemática : • Concentraciones séricas de EPO
hemoglobina/hematocrito/glóbulos rojos
Leucocitos • Expresión del receptor de TPO ( MPL )
en plaquetas y megacariocito
Clinical manifestations and diagnosis of chronic myeloid leukemia. 2022 UpToDate
Trombocitosis
Eritrocitosis
Perfiles de expresión génica y microARN
● TET2 (miembro 2 de la familia del oncogén TET)
●ASXL1 (peines sexuales adicionales 1)
●DNMT3A (una ADN metiltransferasa)
Fusion BCR :: ABL1 ●CBL (linfoma de linaje B de Casitas)
●TP53 (proteína tumoral p53)
●PPMD1 (proteína fosfatasa 1 inducible por p53)
●SRSF2 (factor de empalme, rico en arginina/serina 2)
●U2AF1 (factor de empalme U2AF1)
Mutación JAK2 ●KMT2C/MLL3 (Lisina N-metiltransferasa 2C/proteína 3 de
V617F, Calreticulina leucemia de linaje mixto)
[ CALR ] y MPL
●SF3B1 (factor de empalme 3b 1)
●NFE2 (factor nuclear E2)
●EZH2 (histona H3 lisina 27 metiltransferasa)
●LNK (Src homología 2 B3, SH2B3)
●IDH 1/2 (Isocitrato deshidrogenasa 1/2)
●IKZF1 (dedo de zinc de la familia IKAROS 1)
Clasificación
(WHO)
WHO - 2016
Leucemia mieloide crónica (LMC), BCR-ABL1 +
Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
Policitemia vera (PV)
•PMF, etapa prefibrótica/temprana
Mielofibrosis primaria (PMF) • PMF, etapa fibrótica manifiesta
Trombocitemia esencial (TE)
Leucemia eosinofílica crónica, no especificada (NOS)
MPN, inclasificable
doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
WHO 2022
Leucemia mieloide crónica fusión BCR :: ABL1
Policitemia vera
Trombocitemia esencial
Mielofibrosis primaria
Leucemia neutrofílica crónica
Leucemia eosinofílica crónica
Leucemia mielomonocítica juvenil
Neoplasia mieloproliferativa, no especificada de otro modo
doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
Fusión BCR :: ABL1
Historia Natural de la Enfermedad
Fase crónica Inicial Fase indolente
Fase blástica (BP) +/- Fase acelerada
intermedia (AP)
Tx ITK: mutaciones de quinasa y/o
Se omite en la clasificación
anomalías citogené ticas adicionales
Actual
doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
Criterios: Fase Blástica
1) ≥20% de blastos mieloides en la sangre o la médula ósea
o
2) la presencia de una proliferación extramedular de blastos
o
3) la presencia de linfoblastos aumentados en sangre periférica o médula ósea.
- punto de corte óptimo para los linfoblastos
doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
Sin fusión BCR :: ABL1
Policitemia vera (PV)
Trombocitemia
esencial (ET)
Mielofibrosis primaria
(PMF)
doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
Policitemia vera
Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento •
2017
Trombocitemia esencial
Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento •
2017
Mielofibrosis primaria
Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento •
2017
Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
Neutrofilia en sangre periférica sostenida
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 25 × 10 9 / L
• ≥80 % de neutrófilos segmentados y bandas
Hipercelularidad de la médula ósea por
proliferación de granulocitos neutrofílicos
Hepatoesplenomegalia.
Las mutaciones de CSF3R >60% de los
casos
doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
Leucemia eosinofílica crónica (CEL)
Trastorno multisistémico
Proliferación clonal sostenida
de eosinófilos y precursores
• morfológicamente anormales
Hipereosinofilia persistente en
la sangre y la médula ósea
doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
Leucemia mielomonocítica juvenil
Neoplasia mieloproliferativa de la primera
infancia
asociación frecuente con variantes genéticas
patogénicas de la línea germinal
Activació n no controlada de la vía RAS 90%
doi: 10.1038/s41375-022-01613-1
