SINDROME DE JOUBERT
INTRODUCCION definición Etiologia Epidemiologia
• El síndrome de Joubert
Se conoce como Síndrome (SJ) se caracteriza por La prevalencia se estima
de Joubert (SJ) se una malformación en alrededor de 1/100.000 El síndrome es
caracterizaba una congénita en el tronco • La transmisión es genéticamente
malformación cerebelosa, cerebral y una agenesia autosómica recesiva. El heterogéneo.), y dos
con apnea- hiperpnea o hipoplasia del vermis consejo genético es útil locus en los
episódica neonatal, cerebeloso, que pueden para prevenir los casos cromosomas se han
movimientos oculares provocar: problemas nuevos, en particular en
anormales, ataxia y retraso respiratorios, nistagmo,
asociado a la
parejas con un primer
mental. Habiéndose hipotonía, ataxia y enfermedad hasta el
hijo afectado. En estas
notificado hasta el momento retraso del desarrollo parejas, el riesgo de momento.
poco más de 200 reportes de motor. tener un hijo afectado
casos a nivel mundial con SJ en futuros
embarazos es del 25%.
CARACTERISTICAS DEL SINDROME DE
JOUBERT
• El síndrome de Joubert (SJ) es un tipo de patología de origen genético que se
caracteriza por una malformación congénita en las áreas del tronco cerebral y una
agenesia (ausencia parcial o completa) o hipoplasia (desarrollo incompleto) del
vermis cerebeloso, que pueden provocar más concretamente, a nivel anatómico se
caracteriza por el llamado signo molar del mesencéfalo: agenesia o hipoplasia del
vermis cerebeloso, estrechamiento de los pedúnculos cerebelosos superiores con
englosamiento, elongación y falta de decusación y fosa interpeduncular profunda
• Es un trastorno que puede afectar a muchas áreas y órganos del cuerpo, por lo que
los signos y síntomas varían de forma considerable entre las personas afectadas
DESCRIPCIÓN CLINICA
• Durante el trascurso del periodo neonatal, la enfermedad se manifiesta frecuentemente por respiración irregular
(taquipnea episódica y/o apnea) y nistagmo.
• Durante la infancia puede aparecer una hipotonía y más tarde puede desarrollarse una ataxia cerebelosa (marcha
inestable y desequilibrio).
• Es frecuente el retraso en el desarrollo motor.
• Las facultades intelectuales pueden variar desde déficit intelectual grave a inteligencia normal.
• El examen neurooftalmológico puede revelar una apraxia oculomotriz.
• Puede haber convulsiones en algunos pacientes.
• El examen clínico exhaustivo muestra una facies característica: cabeza grande, frente prominente, cejas altas
redondeadas, pliegues del epicanto, ptosis (ocasionalmente), nariz respingona con ventanas nasales prominentes,
boca abierta (inicialmente de forma oval, después de forma rómbica y finalmente de forma más triangular, con las
comisuras inclinadas hacia abajo), movimientos de protrusión de la lengua rítmicos y en ocasiones, orejas de
implantación baja.
• Otras manifestaciones presentes en el síndrome de Joubert son distrofia retiniana, nefronoptisis y polidactilia.
Genética y fisiopatología
• El SJ es una enfermedad de transmisión genética, autosómica recesiva, detectándose hasta hoy 10 genes asociados:
AHI1, NPHP1, CEP290, TMEM67, RPGRIP1L, ARL13B y CC2D2A (6). Mutaciones en los genes mencionados
codifican proteínas ciliares primarias alteradas, las cuales están asociadas con el funcionamiento de los cilios
primarios.
• Estas organelas juegan un papel fundamental en el funcionamiento de fotorreceptores retinianos y en la
señalización implicada en la proliferación celular neuronal de las células del túbulo renal y de los conductos
biliares.
• Diferentes proteínas interaccionan para formar complejos necesarios para la formación de los cilios, que a su vez
tienen varias funciones, por ejemplo, en el epitelio renal sirven como sensores celulares (osmolaridad urinaria),
intervienen en la proliferación y polaridad celular; una alteración a este nivel conlleva la formación de quistes (7).
• A nivel encefálico, durante el desarrollo del cerebelo, específicamente del vermis y tallo encefálico, los cilios
primarios regulan algunas vías embrionarias implicadas en los principales procesos del desarrollo de proliferación
neuroblástica y migración axonal, incluyendo la diferenciación de las células de Purkinje y neuronas granulares
(8). Las múltiples funciones de estos cilios en diferentes órganos y tejidos explican por qué diversas mutaciones en
estos genes pueden estar asociadas con diversas variantes clínicas
SINTOMAS DEL SJ
• Gran parte de los síntomas clínicos del síndrome de Joubert son más que evidentes en la etapa infantil,
muchos niños afectados presentan retrasos motores significativos.
• Las características más comunes del curso clínico son: falta de control muscular (ataxia), patrones
respiratorios alterados (hipercapnia), apnea del sueño, movimientos anormales de los ojos (nistagmo) y
bajo tono muscular.
• Por otro lado, alguno de las alteraciones que pueden estar asociadas al síndrome de Joubert incluyen:
desarrollo alterado de la retina, anormalidades en el iris, estrabismo, alteraciones renales y/o hepática,
protrusión de las membranas que recubren el cerebro,
• Todas las alteraciones derivadas de este síndrome, se engloban en varias áreas: alteraciones neurológicas,
oculares, renales, y musculoesqueléticas
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
• Diagnóstico diferencial
• El diagnóstico diferencial incluye: enfermedades relacionadas con el síndrome de
Joubert (JSRD), malformaciones en el vermis del cerebelo sin ''signo del diente
molar'' hipoplasia cerebelar ligada al cromosoma X, ataxia apraxia oculomotora
tipos 1 y 2 (AOA1, AOA2), defectos congénitos de glicosilación , síndrome 3C,
hipoplasias/atrofias pontocerebelosas, síndromes orofaciodigitales II y III y
síndrome de Menckel-Gruber .
• El diagnóstico prenatal es posible mediante análisis moleculares y estudios de
imagen (ecografía fetal e IRM)
ALTERACIONES NEUROLOGICAS
MOVIMIENTOS
HIPOTONIA ATAXIA ALTERACIONES OCULARES
RESPIRATORIAS ANORMALES
la debilidad las anomalías la ataxia oculomotora es
La debilidad muscular es muscular inicial respiratorias están una de las características
uno de los síntomas que presentes poco después más frecuentes, se presenta
suele evolucionar del nacimiento y suelen como una dificultad
puede observarse de hacia una ataxia o mejorar con el para seguir objetos
forma más temprana, descoordinación desarrollo, llegando visualmente acompañado
durante el período motora
incluso a desaparecer con movimientos
aproximadamente a los compensatorios de la
neonatal o durante la significativa. Es seis meses de edad. La cabeza, disminución del
primera infancia. Aunque frecuente que alteración más seguimiento ocular lento,
la debilidad muscular es se desarrolle un característica es la entre otros. Además,
un hallazgo clínico que prestación de episodios también es frecuente la
desequilibrio e breves de observación de nistagmo en
está presente una amplia inestabilidad apnea (interrupción de la estos pacientes. Todas
variedad de patologías, la importante respiración) seguidos de estas alteraciones son
presentación conjunta con durante los
episodios de hiperpnea independientes de las
(aceleración de la anormalidades oculares
otras alteraciones permite primeros años de respiración) específicas que existan a
realizar el diagnóstico de la marcha nivel físico.
síndrome de Joubert. independiente.
TRATAMIENTO
• El tratamiento empleado en el síndrome de Joubert es sintomático y de apoyo a las
patologías subyacentes. Además de las intervenciones farmacológicas,
es frecuentes emplear estimulación temprana a nivel físico y cognitivo .
• Cuando las alteraciones respiratorias son significativas, sobre todo en las fases
iniciales de la vida, es necesario que se monitoree la función respiratoria .
• Por otro lado, la identificación y control de la degeneración ocular, complicaciones
renales, y el resto de complicaciones relacionadas con el síndrome de Joubert, debe
realizarse lo más temprano posible para ajustar las medidas terapéuticas.
CLASIFICACIÓN DE VARIANTES DE SINDROME DE
JOUBERT
SUBTIPOS CARACTERISTICAS ASOCIADAS
CLINICOS
SINDROME DE JOUBERT Se presenta con los hallazgos característicos de hipotonía, ataxia y retraso en el desarrollo,
PURO
asociado con respiración irregular, movimientos oculares anormales y discapacidad intelectual. No
hay compromiso renal ni hepático. Anteriormente denominado JS o SJ tipo "A"
SINDROME DE JOUBERT Asociado a distrofia retinal, con edad de inicio y severidad variable. Incluye a la Amaurosis
CON DEFECTOS
OCULARES
congénita de Leber. El gen que se asocia más frecuentemente es el AHI1, en cerca del 20% de los
casos. En la anterior nomenclatura era denominado SJ tipo "B".
SINDROME DE JOUBERT Presencia de alteraciones renales sin afectación ocular. Los genes asociados en algunos casos son
CON DEFECTOS
RENALES
NPHP1 y RPGRIP1L.
SINDROME DE JOUBERT Con distrofia de retina y NPH. Cerca del 50% de los pacientes presentan mutación en el gen
CON DEFECTOS
OCULORENALES
[Link] englobado en el SJ tipo "b"
SINDROME DE JOUBERT Parte de su fenotipo constituye coloboma corioretinal o del nervio óptico y NPH. Más del 70% de
CON DEFECTOS
HEPATICOS
los casos presenta mutaciones en el gen TMEM67.
SINDROME DE JOUBERT Se asocia a lengua bífida o con hamartomas, frenillos orales múltiples, polidactilia. Raramente
CON DEFECTOS
OROFACIODIGITALES
hamartoma hipotalámico o ausencia congénita de pituitaria. Anteriormente denominado Sindrome
orofaciodigital VI o Sindrome de Varadi- Papp. Asociado a mutación del gen TMEM 67.
CONCLUSIONES
• La importancia de diagnosticar el SJ de forma precoz está relacionada con su pronóstico, la posibilidad de mejorar la
calidad de vida del paciente con el manejo multidisciplinario y ofrecer un consejo genético para la prevención en
familias con un caso previo.
• El SJ es una entidad poco frecuente, aunque su prevalencia parece ser subestimada. Debe sospecharse el síndrome en
todo niño que presente clínicamente hipotonía, movimientos oculares anormales (en particularapraxia oculomotora o
nistagmus) y dificultades en el patrón respiratorio. En esos casos debemos solicitar RNM y confirmar el criterio
diagnóstico obligatorio, que es el llamado "signo del molar". Establecer el diagnóstico a temprana edad es muy
importante, por un lado para realizar seguimiento detectando aquellas alteraciones que pueden presentarse en distintos
órganos. Por otro, la posibilidad de realizar consejo genético. Como vimos, con la excepción de casos aislados
relacionados a una herencia recesiva ligada al cromosoma x, la enfermedad es transmitida en forma autosómica
recesiva, con un riesgo de expresión de un 25% cuando hay un hijo afectado. También tener en cuenta la factibilidad
de detección prenatal del SM mediante RNM a partir de la semana 17 de gestación. Hay varias entidades relacionadas
al síndrome, todas con afectación en la función ciliar, lo que pone de manifiesto la importancia de estas organelas en el
neurodesarrollo. Muchas de ellas son consideradas en la actualidad como subtipos del SJ.
