DISOMÍA
UNIPARENTAL.
Johanna Montiel Mortera.
Bloque 402.
Cromosomas Sexuales. 2
Normalidad.
○ Cigoto necesidad de heredar 46
cromosomas.
○ Asegurarse que la mitad de
cromosomas provenga de cada uno de
sus padres.
○ De no ser así, alteraciones:
◦ Doble dosis.
◦ Perdida de información.
DISOMIA UNIPARENTAL.
3
◦ Engel en 1980 propone mecanismo de UPD.
◦ “Ambos cromosomas homologos provienen del mismo
progenitor”.
◦ Nacimiento de la herencia Mendeliana no tradicional.
◦ UPDpat o UPDmat.
Heterodisomía X Isodisomía
?
Los 2 cromosomas homólogos son heredados por uno Se heredan 2 copias de uno de los cromosomas
de los padres. homólogos.
4
DISOMÍA
UNIPARENTAL.
Se presenta:
Primer caso.
5
○ Implicación del cromosoma 7 materno, responsable de la
fibrosis quística en un caso poco frecuente de una niña que
tenía la mutación Gly542Tcr en el gen CFTR.
6
1:3,500 o el .029%
Frecuencia de la Disomía Uniparental.
○ Identificación de 2,800 casos hasta la fecha.
○ Puede o no tener manifestaciones clínicas.
MECANISMOS
RELACIONES
CON LA
FORMACIÓN DE
UPD
8
○ Durante Meiosis I o II.
○ Cambios postcigóticos.
○ Propuesta de cambios en genes relacionados
con la carcinogénesis:
Ocurre:
◦ Cáncer de Colón.
○ Mecanismos:
◦ Rescate Trisómico.
◦ Complementación de gametos.
◦ Rescate Monosómico.
◦ Errores Postfertilización.
RESCATE
TRISÓMICO.
Más Importante.
“
10
Rescate Trisómico:
• Falla en segregación
meiótica.
• 2 cromosomas homológos.
• Diploides.
• Fecundación son triploides.
• Eliminación de 1
cromosoma
supernúmerario.
• Posibilidad de a quién
eliminará.
COMPLEMENTACIÓN
DE GAMETOS.
“
12
Complementación de
Gametos:
• Fecundación gameto.
disómico con nulisómico.
• Ambos cromosomas
heredados del mismo
progenitor.
RESCATE
MONOSÓMICO.
“
14
Complementación de
Gametos:
• Fecundación gameto
monosómico con
nulisómico.
• Endoduplicación mitótica.
• Postcigótica.
ERRORES DE LA
MITOSIS.
“
16
Errores en la mitosis.
• Falta de disyución mitótica.
• Teoricamente se obtienen
células disómicas y
nulisómicas
17
Resumen.
Heterodisomía Isodisomía
Sobre todo a una endoduplicación postcigótica.
Debió ocurrir en meiosis, ya ambos cromosomas deben
Si hay recombinación, entonces podrá relacionarse con
proceder de uno de los padres.
tumorgénesis.
• Rescate Trisómico.
• Rescate monosómico.
• Complementación de gametos.
• Errores en la mitosis.
18
19
20
Necesario:
o Marca o sello dado por los padres a su
IMPRONTA
GENOMICA. descendencia y tendrá efectos en la
regulación genética.
o Es un gen “silenciado”o no expresado.
o UPD: Ambas copias inactivadas, genera
patología.
21
SINDROME DE
PRADER-WILLI.
22
SÍNDROME DE PRADER-WILLI.
○ Prevalencia de 1:10,000 o 1:30,000.
○ Ausencia de expresión paterna de gen 15q11-q13.
○ Disomía uniparental materna.
65 – 75% 20-30% 1-3% Casos especiales.
Disomia uniparental
materna de la región del Translocaciones
Defecto o alteración en el cromosómicas.
Deleción paterna de novo. gen 15q11-q13.
Ambos vienen de la control de impronta. Rearreglos que afectan la
región 15q11-q13
madre.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Manifestación: Características:
23
Hipotonía neonatal >97% Madres persiven disminución de los movimientos fetales.
Origen de la hipotonía central.
Retraso motor 90 – 100% Los hitos del desarrollo son del doble del esperado.
• Lenguaje retrasado con problemas de articulación 93% aproximadamente.
Coeficiente intelectual promedio. IQ de 60 a 70.
Inteligencia limitrofe 40%
Discapacidad intelectual moderada 20%
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Manifestación: Características:
24
Alteraciones en la alimentación. Pacientes pasan por 7 fases nutricionales relacionadas con
el apetito.
Fase 3 más relevante.
Hormona ghrelina: Producida en el estomago, participa en
la regulación del apetito. > Ayuno. < Después de ingestión.
Se encontrará elevada.
Obesidad principal causa de morbimortalidad, casi el 25%
tiene DMII.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Manifestación: Características:
25
Hipogonadismo. Evidente desde el nacimiento.
Hipoplasia genital.
Varones: Escroto poco rugoso, pene pequeño y también sufren de
criptocordia unilateral o bilateral (80-90%)
Niñas: Labios y clítoris hipoplásicos.
Pubertad se retrasa o es incompleta.
Infertiles.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Manifestación: Características:
26
Talla promedio 155 cm varones y 148 Manos y pies pequeños <5%
cm mujeres.
Disfunción hipotalámica. Hiperfagia.
Desregulación de la temperatura.
Umbral elevado de dolor.
Hipersomnía.
Anormalidades endocrinologicas. Reducción de la hormona de crecimiento y tiroidea.
Hipogonadismo.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Manifestación: Características:
27
Problemas del comportamiento Terquedad.
Rabietas.
Comportamiento controlador.
Manipulador.
Personalidad obsesiva compulsiva.
Lesiones cutáneas por rascado.
Pacientes con criterios de autismo (25%)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Manifestación: Características:
28
Fenotipo, especifico. Dolicocefalia.
Estrechamiento bifrontal de los ojos.
Ojos almendrados.
Puente nasal estrecho.
Labio superior delgado con comisuras hacia abajo (En
triangulo).
29
30
Criterios de Diagnóstico.
○ 1930 desarrollo de los criterios clínicos de diagnostico,
conocidos como Holm.
○ El 16% fallaba, aún cuando ya había un diagnostico
molecular.
31
DIAGNÓSTICO MOLECULAR.
Prueba: Características:
PCR sensible a metilación (Diagnostico del Microdeleción.
99% de los casos) UPD(15)mat.
Efecto del CI.
Técnica más utilizada: Dirigidas a las los locus SNRPN, debido a que no están
Retristicción diferencial con enzimas sensibles metilados y están presentes en el alelo paterno.
a metilación. Limitantes: No identifica la etiología de la mutación.
MLPA Prueba de primera línea para el diagnostico.
Búsqueda de deleción: Delimita el tamaño de la deleción.
FISH con sonda para SNRPN. Si no se identifica se prosegue a otro mecanismo.
Búsueda de STR (short tanden repeats) del Se realiza tanto en el paciente como en los padres, lo cual
cromosoma 15. hace posible identificar una UPD(15)mat
32
Diagnostico Molecular.
FISH
STR
33
o Abordaje por médico genetista,
endocrinólogo, pediatra, psiquiatra y
rehabilitación, etc.
ASESORAMIENTO o Cuidado nutricional para el control de la
GENÉTICO. ganancia de peso, inicio entre 12 y 36
meses.
o Vigilar curva del crecimiento para detección
oportuna de ganancia ponderal.
o Inicio de hiperfagia controlar los tiempos de
comida y porciones.
o Actividad física.
o Hormona del crecimiento, tratamiento.
34
SINDROME DE
ANGELMAN.
35
SÍNDROME DE ANGELMAN.
○ Prevalencia de 1:10,000 0 1:20,000.
○ Ausencia de expresión materna de gen 15q11-q13.
○ Disomía uniparental paterna.
○ Harry Angelman 1965.
○ “Síndrome de la marioneta feliz” debido a la ataxia y
las alteraciones del equilibrio.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
CONSTANTES O MAYORES: Presentes en el 100% de los pacientes.
36
Retraso grave del desarrollo psicomotor. Evidente entre lo 6 y 12 meses de vida.
Transtorno del equilibrio > Ataxia o temblores en las extremidades. Brazos flexionados durante la
deambulación. (Marcha de marioneta)
Comportamiento inusual: Hilaridad frecuente, apariencia feliz, excitabilidad.
Disfunción grave del lenguaje con comunicación noo verbal.
37
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
FRECUENTES O MENORES: Presentes en el 80% de los pacientes.
38
Microcefalia presente - 2 años.*
Crisis convulsidas - 3 años.
Patrón anormal del electroencefalograma en alguno de los patrones típicos de Sx Angelman: theta, delta a 3
a 4 Hertzios.
Alteraciones en el sueño.
Fascinación con el agua.
Babeo.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
RELACIONADOS: Presentes en el 20 a 80% de los pacientes.
39
Occipital plano.
Protrusión de la lengua.
Alteración en la succión y deglución.
Problemas para la alimentación y a veces requieran apoyo en esta área, ejemplo, alimentación por sondas.
Boca grande.
Dientes separados.
Prognatismo.
Movimientos de masticación frecuentes.
Estrabismo.
Hipopigmentación de la piel.*
Hiperrreflexia en extremidades inferiores.
Hipersensibilidad al calor.
Obesidad
Escoliosis.
Estreñimiento.
40
41
MECANISMOS MOLECULARES Y RIESGOS DE RECURRENCIA EN EL SÍNDROME DE 42
ANGELMAN.
Etiología molecular. Porcentaje. Análisis Asesoramiento genético con riesgo
diagnóstico. de recurrencia para los padres del
probando.
Microdeleción 15q11- 70-75% Metilación del DNA o Si es de novo, el riesgo de recurrencia
q13 FISH. es de <1%.
Mutaciones en 5-10% Secuenciación. Si la mutación es de novo el riesgo de
UBE3A recurrencia es de <1%
(Causa el Fenotipo)
UPD(15)pat 3 a 7% Metilación DNA. <1% siempre y cuando no exista
traslocación cromosomica.
Defectos en el centro 3% Metilación de DNA. <1% siempre y cuando no existe una
de la impronta deleción en el CI.
Desconocida. 11%
43
80%
Diagnosticos
diferenciales:
• Síndrome de Rett. 70%
• Parálisis cerebral
infantil.
• Duplicaciones
MECP2.
• Síndrome de Mowat-
Wilson.
• Síndrome
Christianson
• Mitocondropatias.
44
ASESORAMIENTO GENETICO.
○ Dependerá del mecanismo por el cual se produjo la
enfermedad, para saber el riesgo de recurrencia.
○ Es importante que al diagnostico, aunque sean
normales el analisis del gen UBE3A, determinar los
diagnosticos diferenciales y además, del 11% de
origen desconocido.
45
GRACIAS.
¿DUDAS?
