FAGOCITOSIS
Inmunología
MVZ UCC – 2013
Paola Hernández
Galvis.
PAMPs
PRRs
LT
LB
FAGOCITOSIS
• Ellie Merchnikoff, en 1880
• Griego -phagos, 'el que come', kytos, 'célula')
• Es un tipo de endocitosis por el cual algunas células
rodean con su membrana citoplasmática a una
sustancia extracelular y la introducen al interior celular.
• Los organismos unicelulares utilizan la fagocitosis como
mecanismo de nutrición.
• Pluricelulares: medio de transporte y defensa.
• En Organismos superiores un medio de defensa ante
microorganismos invasores y de eliminación tejidos
muertos - senescencia.
CELULAS FAGOCITICAS
SISTEMA FAGOCITICO MONUNUCLEAR
MACRÓFAGOS
• Células fagocíticas de gran tamaño presentes en la
mayoría de los tejidos y cavidades
• Proceden de los monocitos
• APC
• Expresan receptores de membrana para numerosos ag
bacterianos, por ejemplo: receptor para lipopolisacárido
(CD14), receptores C11b/CD18, receptores para
manosas e Inmunoglobulinas
• Respuesta inmune innata a infecciones (receptores:
lipoproteínas, proteínas, polisacáridos, fosfolípidos.
MACRÓFAGOS
• La fagocitosis de antígenos sirve como estímulo inicial
pero su cantidad y actividad aumenta por citoquinas
(LTh1)
• Interferón gamma
• Capacidad de quimiotaxis, es decir la de ser atraídos y
desplazados hacia una determinada localización por
factores quimiotácticos (interleuquina-1, trombina, factor
de crecimiento de plaquetas, factor de complemento
C5a, colágeno, elastina, fibronectina, calicreína,
activador del plasminógeno, inmunoglobulinas y
leucotrienos.
MACRÓFAGOS
• Los macrófagos procesan y presentan los antígenos en
el complejo mayor de histocompatibilidad MHC de clase
II, allí son reconocidos por los linfocitos T colaboradores,
que producen linfoquinas que activan a los linfocitos B.
Los anticuerpos producidos por los linfocitos B activados
se adhieren a los antígenos bacterianos y células
invadidas por virus y así atraen con mayor avidez a los
macrófagos para fagocitarlos.
MONOCITOS
• Se originan en la médula ósea y constituyen cerca del
5% del total de leucocitos de la sangre (tres días).
• En los órganos, se transforman en macrófagos, lo que
se refleja en el aumento de su capacidad fagocítica, de
la síntesis de proteínas, el número de lisosomas y la
cantidad de aparato de Golgi, microtúbulos y
microfilamentos (Pseudopodos = movimiento de los
macrófagos.
NEUTRÓFILOS
• Leucocitos más abundantes (>70%).
• Gránulos citoplasmáticos de lisosimas y de lactoferrina
• Pasan menos de 48 horas en la circulación antes de
migrar a los tejidos, debido a la influencia de los
estímulos quimiotácticos. Es en ellos donde ejercen su
acción fagocítica y eventualmente mueren.
QUIMIOTÁXIS
• Es la etapa de movilización y reclutamiento de células
fagocíticas por medio de interacciones celulares a la
zona o tejido lesionado. El fagocito se adhiere a la
superficie del endotelio, a través de uniones moleculares
de baja afinidad entre receptores en el fagocito
(ICAM,VCAM) y selectinas del endotelio (Selectina E y
P).
• Los fagocitos atraídos atraviesan entonces el epitelio
vascular hacia el foco de infección.
ADHESIÓN
•
Receptor de manosa: afinidad por los componentes de
manosa presentes en las glucoproteínas y glucolípidos
(paredes celulares bacterianas).
•
CD14: Es un ligando con preferencia específica al LPS
•
Transmembrana de 7 helices alfa: su función está
asociada a señales de quimioquinas y ciertos péptidos
microbianos.
•
Receptores para los fragmentos Fc de los anticuerpos
opsonizantes IgG2 e IgG3.
OPSONIZACIÓN
• Fenómeno que mejora el proceso de la endocitosis y
que requiere de la interacción de las partículas ingeribles
con factores del suero de diversa naturaleza
denominados opsoninas. Las opsoninas incluyen
anticuerpos (IgG), componentes del complemento, y
algunas otras proteínas presentes en el suero, en el
moco y en el fluido pleural.
OPSONIZACIÓN
Receptores de los Fagocitos:
•PRRS: Receptores reconocedores de
PAMPS
Toll Like receptores
•Receptores de Opsoninas
Opsoninas: Inmunoglobulinas (Acs)
Factors del Complemento (C3b)
Proteinas de suero, moco y fluído pleural:
Proteína surfactante.
ENDOCITOSIS
La unión a receptores de adherencia promueve señales de
comunicación intracelular que resultan en la invaginación
de la membrana del fagocito. Al rodear por completo al
complejo receptor-molécula, la membrana se une en sus
extremos y libera al interior de la célula un fagosoma.
DIGESTIÓN
Los fagocitos cuentan con variados mecanismos
microbicidas, los cuales se activan al fusionarse el
fagosoma con un lisosoma intracelular. Las enzimas del
lisosoma se liberan dentro del fagolisosoma recien
formado. Otros componentes tóxicos usados en la
digestión de microorganismos son los intermediarios
reactivos del O2 y el óxido nítrico.
En la fase de Destrucción........
1. Acción de enzimas lisosomales y
2. Estallido Respiratorio
Acción de enzimas lisosomales
Estallido Respiratorio
+
hipohaluros
H2O2
• Neutrófilos (mieloperoxidasa), lo harán
en fases tempranas de la infección.
• Macrófagos (catalasa), lo harán de
manera más persistente en fases finales
de la infección. (Estallido respiratorio)
• Células Dendríticas??
DYNAMIQUE DE LA PHAGOCYTOSE (1/3)
Bactérie pathogène TISSU
CENTINELAS Macrophage
CQhimiot tissulaire
UIMIaOcT
tiA
sme
XIS
Étape 1 : Reconnaissance et adhésion du
macrophage sur la bactérie
quimiotaxis
Monocyte circulant du sang
NEUTROFILOS-MONOCITOS
Description d’un macrophage, cliquez ici sinon, cliquez ici
Ya estando
CHRONOLOGIE enPHAGOCYTOSE
DE LA el Tejido..... (2/3)
Pseudopode Lysosome Phagosome
Étape22
Étape Étape33
Étape
Formationd’un
Formation d’unphagosome
phagosomepuis
puis
Formationde
Formation depseudopodes.
pseudopodes.
d’unphagolysosome.
d’un phagolysosome.
suite, cliquez ici
CHRONOLOGIE DE LA PHAGOCYTOSE (3/3)
Étape44
Étape
Lemicroorganisme
Le microorganismeest est
détruitpar
détruit parles
lesenzymes
enzymes
hydrolytiquesapportées
hydrolytiques apportéespar
par
leslysosomes.
les lysosomes.
Étape55
Étape
Lesdébris
Les débriscellulaires
cellulairessont
sont
libéréspar
libérés parexocytose
exocytose. .
suite, cliquez ici
LA PHAGOCYTOSE : UNE VUE D’ENSEMBLE
Étape11
Étape Étape22
Étape
Reconnaissance et Formation de
adhésion pseudopodes
Étape33
Étape Étape44
Étape Étape55
Étape
Formation d’un Digestion intracellulaire Exocytose des
phagosome puis d’un débris
retour, cliquez ici FIN.
phagolysosome
¿Qué ocurre luego de la
fagocitosis?
El macrófago luego de fagocitar al antígeno lo transporta a
los ganglios linfáticos. Allí presenta fragmentos del
antígeno a los linfocitos T, que produce la formación de
linfocitos T citotóxicos, que pueden destruir directamente
las células infectadas y de linfocitos Th1, que facilitan el
desarrollo de los linfocitos B.
ALTERACIONES FAGOCITOS
Enfermedad granulomatosa crónica
•Hereditaria recesiva y es rara (alrededor de uno en un
millón de nacidos)
•Presencia de granulomas de características inflamatorias
crónicas
•Insuficiencia en la actuación de los fagocitos lo que
provoca infecciones recurrentes producidas por bacterias
productoras de catalasa.
•Los macrófagos y neutrófilos se encuentran impedidos de
crear la estallido respiratoria.
¿Cuáles son las
etapas de la
fagocitosis?
HAGA UN CUADRO COMPARATIVO
ENTRE EL ESTALLIDO RESPIRATORIO
DE LOS NEUTROFILOS Y DE LOS
MACROFAGOS.
PAMPs
PRRs
LT
LB
CMH
• 1996–Doherty y Zinkernagel (Premio Nobel):
Restricción por MHC.
Proceso mediante el cual una parte
(péptido) resultante del
procesamiento de una agente
extraño, es presentado en superficie
celular por moléculas del CMH.
• La presentación Ag (después de la
fagocitosis) es controlada por moléculas
del CMH II .
• Muchas células (PMN. MN), pueden
fagocitar y destruir particulas extrañas,
pero solo algunas pueden expresar el
Ag unido al CMH II.
• Ellas serán las presentadoras de Ag
Células presentadoras
“profesionales”
• Macrófagos
• Células dendríticas
• LB
Siendo las mejores las
Dendríticas
(actividad proteolítica
limitada y degradan los
Ag lentamente)
Por qué el
Neutrófilo no es
APC profesional?
Células presentadoras no
profesionales
• Neutrófilos
• Fibroblastos
• Eosinófilos
• Células del músculo liso
• NK
• Queratinocitos etc.
Procesamiento Ag exógenos
LTh
(CD4)
Las moléculas del CMH II, se fijarán al Ag procesado
y lo presentaran en la superficie celular
Requisito para que sea reconocido ese Ag por el LTh
• Una APC simultaneamente presenta
muchos Ag. (2x105)
• Si un Ag se presenta sin CMH II, se
generará tolerancia.
Requerimiento de CMH II para presentar Ag exógenos
LT h
Y
Cell surface peptides of
Ag presented by cells that
Soluble express MHC molecules
Soluble
native Ag peptides
Cell surface of Ag Cell surface
native Ag peptides
of Ag
APC
ANTIGEN
PROCESSING
No T cell No T cell No T cell No T cell T cell
response response response response
response
• Por ser necesario complejos Ag-CMH II, para
estimular al LTh
• Esto determina sí un animal debe responder
o no a un Ag.
• Las moléculas del CMH II, seleccionan a que
péptidos se unen, no a todos.
(lo cual explica por ejemplo: especificidad de
especies a ciertos Ag)
Procesamiento Ag endógenos
Células no fagocíticas.
Cualquier célula
Proteínas extrañas
LT CT
(CD8)
Entonces que
es el CMH?
CMH
• Complejo de genes que codifican para
diferentes proteínas de superficie celular,
importantes en la relación intercelular y en el
reconocimiento de lo propio y lo no propio.
• Papel fundamental en el desarrollo de respuesta
inmune.
• Presente en todas las especies de vertebrados.
• Debido a que los genes de CMH (y las proteínas
que codifican) determinan la posibilidad de un
Ag de ser presentado a los LT para crear
respuestas específicas.
• Podemos decir que ellos regulan la respuesta
inmune. un Ag que no se ubique en
un surco de una proteína CMH , no generará
respuesta inmune.
• Todos los mamíferos poseen CMH I, CMH
II y CMH III.
• Regiones muy conservadas y regiones
extraordinariamente diversas.
Los más polimórficos son los de clase I.
• Esa variabilidad explica el rechazo a
injertos de tejidos u órganos entre
individuos genéticamente distintos de
la misma especie.
• Por ello las proteínas del CMH son
denominadas Ag de
histocompatibilidad.
Ocupa un corto segmento cromosómico (brazo
corto del cromosoma 6 humano)
Las proteínas codificadas por los genes
clase I y clase II
Gran función será la
presentación de Ag
CHM CLASE I
CMH Clase I
• Clase IA (clásicos) : HLA-A, -B, -C. S (más polimórfica)
• Clase IB (no clásicos): HLA-E, -F, -G
Genes que codifican proteínas implicadas en la
presentación de Ag endógenos por células no
fagocíticas.
Proteínas de superficie en células nucleadas.
Funciones de la proteínas clase I:
Presentar Ag endógenos de células
alteradas a LT c (CD8).
MOLÉCULAS CMH II
CMH Clase II
• Clase II :HLA-DR, -DP, -DQ
Genes que codifican proteínas
implicadas en la presentación: de Ag
por células APC profesionales.
Proteínas de superficie en células
APC.
Funciones proteínas clase II:
Presentar Ag exógenos en células APC
a LT h (CD4).
CMH Clase III
• Genes que codifican para proteínas del
complemento (C2,C4,C4b)
• Genes codificantes de enzimas y de
citocinas (TNFF )
No son proteínas de membrana, ningún
papel en presentación de Ag.
LOCALIZACIÓN MOLÉCULAS CMH
CMH I:
•Casi todas las células del
organismo
•Excepción: Eritrocitos y
trofoblasto.
CMH II:
•Células dendríticas y
macrófagos
•Células linfoides: Linfocitos B,
linfocitos T activados
COMPARACIÓN ENTRE CMH I Y II
CLASE I CLASE II
LOS LOCI INCLUYEN NORMALMENTE DP,DQ Y DR
A,B Y C
DISTRIBUCIÓN LA MAYORIA DE LINFOCITOS B Y
LAS CELULAS CELULAS
NUCLEADAS DENDRITICAS
FUNCIÓN PRESENTAN PRESENTAN
ANTÍGENOS A ANTIGENO A LOS
LOS LINFOCITOS T
LINFOCITOS T COLABORADORES
CITOTÓXICOS
RESULTADO TOXICIDAD COLABORACIÓN
MEDIADA POR MEDIADA POR LOS
LINFOCITOS T LINFOCITOS T
PRESENTAN PEPTIDOS 8 AMINOACIDOS > DE 13
AMINOACIODS
OTRAS FUNCIONES CMH
CMH EN AVES
• CMH de las aves es mucho más compacto (menos
espacio en el genoma y menor cantidad de copias y
alelos)
• En las aves (buena presentadora de ciertos fragmentos
infecciosos y a la vez muy mala presentadora para otros
• antígenos. (Teoría del mínimo esencial, Kaufman y col.
1985).
• Algunos animales tienen una tasa de supervivencia al
Virus de Marek del 85% mientras que otros son
claramente susceptibles.
IMPORTANCIA CMH
• Están relacionadas directamente con el rechazo de
trasplantes de tejidos y órganos.
• Se asocian con la resistencia o susceptibilidad a ciertas
enfermedades infecciosas (anergia, sitios de unión con
patógenos) y la predisposición al desarrollo de
autoinmunidad .
• Son un elemento importante en las pruebas legales de
paternidad.
CMH y ENFERMEDADES
•Procesos autoinmunes
•Susceptibilidad viral
•Algunas alteraciones neurológicas
Susceptibilidad genética a la Demodicosis
Juvenil Generalizada Canina
• Enfermedad parasitaria de la piel (Demodex canis).
• Destrucción del folículo piloso
• Animales afectados presentan un defecto hereditario
específico de los linfocitos T que imposibilita el
reconocimiento del antígeno, permitiendo así el aumento de la
población parasitaria.
• CMH canino, denominado Dog Leukocyte Antigen System
(DLA).
DEMODICOCIS
Polimorfismo CMH
Tiende a proteger a la especie frente a agentes
infecciosos, ya que amplía la variedad de
antígenos que se pueden reconocer.
Cuando, por alguna circunstancia, disminuye el
grado de polimorfismo del CMH, aumentan los
riesgos de enfermedades infecciosas en las
poblaciones.
1. ¿Cuáles son las únicas células que poseen
moléculas del CMH de las clases I y II?
2. ¿Qué funciones, dentro de la respuesta inmune,
poseen las moléculas del CMH de las clases I y
II?
3. ¿Cuántas vías existen de procesamiento
antigénico?
4. ¿Dónde se produce la unión de la molécula de
clase I del CMH con el péptido?
5. ¿Qué tipo de péptidos pueden combinarse con
una molécula de clase II del CMH?
“NO HAY INVERSIÓN MAS RENTABLE
QUE LA DEL CONOCIMIENTO”
Benjamín Franklin
