UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES. FACULTAD DE MEDICINA.

II CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA, PARASITOLOGÍA E INMUNOLOGÍA

Profesor Titular: Dr. Norberto Sanjuan
MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA I

SEMINARIO Nº 14:

HEPATITIS VIRALES
2020
 INFLAMACIÓN AGUDA O CRÓNICA DEL
Hepatitis PARÉNQUIMA HEPÁTICO
 Lesión en hepatocitos que recluta células inflamatorias
 La causa infecciosa es la más frecuente, siendo la viral la de mayor incidencia

Etiología Porcentaje
Infecciosas 75% (86% viral)
Medicamentosa 15%
Colestásica 4%
Enfermedad de depósito 2%
Autoinmune 1%

 La hepatitis viral aguda es un cuadro de interés en la salud pública

 Las infecciosas son los cuadros de causa más frecuente de enfermedad crónica hepática
 Las infecciones virales pueden producir cuadros de hepatopatía crónica irreversible
Hepatitis Virales
 Virus Hepatotrópicos primarios: Virus Hepatitis A (VHA), Virus Hepatitis B (VHB), Virus Hepatitis C
(VHC), Virus Hepatitis D (VHD), Virus Hepatitis E (VHE)

 Virus Hepatotrópicos secundarios: Herpesviridae (VEB, CMV), Adenovirus, Rubéola, Fiebre

amarilla y Dengue, Virus Junn,
í Virus Ébola
Virus Hepatotrópicos
Hepatitis Viral aguda
Fisiopatología
 Necro-inflamación hepática
 Ningún virus hepatotrópo es citopático
 Las lesiones hepáticas es mediada por la reacción
citotóxica por células T
Manifestaciones clínicas
 Incubación depende de etiología
 Síntomas inespecíficos durante incubación
 Forma asintomática es la más frecuente
 Examen físico: ictericia, coluria, acolia, dolor
hepático, hepatomegalia, astenia
 Laboratorio: elevación de bilirrubina,
GOT/GPT
(x 10)
 Duración entre 1 – 3 semanas Cecil y Goldman, Cápitulo 150, 25ª edición, 2018
Complicaciones
 Hepatitis fulminante:
 Insuficiencia hepática grave
 Desarrollada 8 semanas posteriores a la
infección aguda

 Hepatitis recidivante: posterior a infección agda,

puede persistir hasta un año

 Manifestaciones extra-hepáticas: articulaciones,

enfermedad del suero-like, alteraciones metabólicas

 Infecciones crónicas – hepatopatía crónica en

estadio cirrótico

 Hepatocarcinoma
Mandell, Capítulo 119, 9va edición, 2018
 Hepatitis Virales
Transmisión enteral Transmisión parenteral
(fecal – oral) (sexual – parenteral)

Virus hepatits A  Virus hepatits B

Virus hepatitis E  Virus hepatitis C

 Virus hepatitis D
Virus Hepatitis A
 CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

• Familia: Picornaviridae , Género: Hepatovirus

• Virus pequeño (27 nm), desnudo, icosaédrico, con RNA de cadena simple y polaridad positiva
• Único serotipo

• Habita en la materia fecal de los pacientes infectados o en aguas contaminadas por la misma.
• Es resistente al calor, la desecación y la cloración habitual de las aguas.
• Es sensible al hervor durante 1 minuto o a la cloración de las aguas con mayores
concentraciones de Cloro.
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

El genoma está organizado con un «IRES» en 5’ (internal ribosome entry site), un

«POLI A» en 3’ y codifica una poliproteína que, más tarde, por una proteasa viral, es
clivada en los péptidos estructurales vp-0, vp-1-2a y vp-3; y en 6 proteínas no
estructurales.
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS: Replicación viral

HAVCR-1

 Receptor celular: HAVCR-1. Glicoproteína integral de la membrana celular con dos dominios: uno similar a
una Inmunoglobulina, que se une al virus y otro rico en mucina que extiende la molécula de Ig hacia el exterior
Patogenia
 Transmisión fecal - oral
 Replicación principal en hepatocito, en menor medida célula Küpfer
 Replica inicialmente en epitelio intestinal
 15 – 20 días produce virus maduros y son eliminados por los canalículos,
produce virucopria
 Mecanismo de eliminación viral mediante Linfocitos T CD8+ y la formación de
anticuerpos otorga protección
Patología
 Degeneración baloniforme hepatocitaria (dilatación del REG, acumulación de agua por alteraciones en la bomba sodio- potasio, dilatación
mitocondrial, dispersión del glucógeno hepático, leve alteración histoarquitectural, hiperplasia de las células de Kupffer, infiltrado
linfomonocitario focal, a predominio centrolobulillar, trombos biliares y eventualmente, apoptosis y cuerpos de Councilman (acidófilos).

 El virus NO produce efecto citopático

 Hepatitis Aguda: presenta infiltrado linfoplasmocitico (mononuclear). Inflmación portal mínima. Lesiones parenquimatosas en
“parches”  hepatitis lobulillar. Necrosis o apoptosis
HAV: CONSECUENCIAS FISIOPATOLÓGICAS Y CLÍNICAS
Epidemiología

 Principal medio de contagio inter-personal fecal / oral

 Brotes esporádicos de transmisión por alimentos

 Mayoría de asintomáticos en la infancia

 Principalmente infección aguda

 Primera causa de hepatits fulminante

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Y PROFILAXIS
 ELISA  detección de IgM anti- HAV (infección aguda). Máximo valor a las 3 semanas

 Detección de IgG por tiempo prolongado

 Difícilmente cultivable in vitro (cultivos primarios de hepatocitos humanos, de hepatocarcinomas

humanos o de hepatocitos de monos marmosets). No provocan efecto cito-pático

PROFILAXIS

• Vacuna inactivada a los 12 meses de edad (obligatoria)

• Tratamiento del agua de consumo (hervor).

• Los niños menores de 4 años no vacunados, habitualmente se infectan en

forma asintomática y eliminan al virus en la materia fecal.
Virus Hepatitis E
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

Familia: Hepeviridae, Género: Hepevirus. RNA de cadena simple y polaridad positiva, icosaédrico
desnudo
La transmisión es fecal-oral a través del agua. Más raramente es interpersonal.

Puede transmitirse de madre a hijo en el tercer trimestre del embarazo.

Si la infección ocurre en ese momento, la mortalidad de la madre puede llegar hasta el 25% de los casos.

Se da en India, Asia, Centroamérica y México. Se

han descripto casos en Chile y Argentina.
Patogenia
 Cuatro genotipos y 24 serotipos diferentes
 Transmisón entérica.
 Frecuentemente se produce por ingesta de agua y alimentos contamidos. Poco interpersonal

 Perído de incubación 4 - 6 semanas

 Replicación activa en hepatocitos, antes de elevación de transaminasas
 La proteína codificada por gen ORF3 y reduce proteínas de fase aguda

 Inmunosupresión del embarazo produce casos de hepatitis fulminante (niveles disminuidos de

Linfoctios T CD4+ y aumentados de Linfocitos T CD8+)
HEV: CONSECUENCIAS FISIOPATOLÓGICAS Y CLÍNICAS
HEV: DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Y PROFILAXIS

 DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO: Dosaje sérico de IgM e IgG

específicas.

 PROFILAXIS: Hervir el agua de consumo. Evitar la ingesta de

frutas y verduras en puestos callejeros de zonas endémicas.
Virus Hepatitis B
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

• Familia: Hepadnaviridae, Género: Orthohepadnavirus. Único reservorio el ser humano

• Virus ADN circular laxo parcialmente bicatenario, icosaédrico y envuelto

• Tres partículas virales: a) Dane (virus intacto), b) esferas y c) filamentos (envolturas vacias)

• Genotipos: 9 de A – J. Genotipo F más frecuente en América Latina

• Difícilmente cultivables en células (sólo por transfección del genoma)

CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

 Envoltura:
 Lípidos y glúcidos de membranas
 Glicoproteínas virales: pre-S1 (L
HbsAg), pre-S2 (M HbsAg), pre-S3 (S
HbsAg)  HbsAg

 Cápside:
 Fosfoproteína del core (HBcAg)
 Asociado con ADN polimerasa viral
 Proteína X
 HBeAg (polipéptido pre-core)

 DNA pol viral:

 Actividad de trancscritasa inversa
 DNA polimerasa
 RNA-asa-H
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS: Genoma

 DNA circular parcialmente

bicatenario

 Dos asimetrías:
• Cadena larga (L): secuencia
complementaria al RNA
mensajero, es la cadena (-).
Cadena corta (S): cadena (+)
• Extremo 5’

 Cuatro ORF

 Elementos potenciadores e
inhibidores
PATOGENESIS: Replicación viral
• Célula de tropismo: hepatocito.
• Receptores: receptores Toll símil (TLR’s). Interacción con pre-S1

ADSORCIÓN

SINTESIS ADN

SINTESIS ADN
PATOGENESIS: Replicación viral
PATOGENESIS: Replicación viral
PATOGENESIS
 Respuesta inmune innata
• Síntesis de IFN alfa y
beta  inducción al
proteasoma
• Síntesis de IL-8
• Activación de células NK
y NKT

 Respuesta inmune
adaptativa
• Reconocimiento de Ag
de superficie por LT
• Anticuerpos contra
HBSAg neutralizantes
• Citotoxicidad mediada
por LT CD8+

 Formación de
inmunocomplejos
PATOGENI
A
PATOLOGÍA
 Agudo: infiltración mononuclear con necrosis parcheada
 Crónica: infiltración portal por celulas mononucleares
 Hepatitis interfase
 Signos de ciciatrización
 Hepatocitos en vidrio esmerilado (RE tumefacto por HBsAg) inmunohistoquímica

Inmunohistoquímica

Hepatocitos en vidrio
esmerilado
HEPATITIS B AGUDA
• Incubación de 1 – 4 meses
• Asintomático o como síndrome febril inespecífico
• Fatiga, anorexia, nauseas, vómitos y molestias en hipocondrio derecho
• El cuadro ictérico es inversamente propocional a la edad
• Fulminante: 0,1% casos

• DNA y HBsAg +
• Inmunidad: desaparecen los marcadores positivos y aparecen anti HBsAg y anti
HBeAg

HEPATITIS B CRÓNICA

• 6 meses de persistencia de HBsAg

• Principalmente asintomática
• Fatiga como síntoma
• Niveles de enzimas dependen de re-activaciones
• Marcadores de replicación activa positivos y DNA
HEPATITIS B CRÓNICA: Evolución
HEPATITIS B CRÓNICA

PERSISTENTE AGRESIVA

CIRROSIS POST-NECRÓTICA
VIRUS HEPATITIS B: HEPATOCARCINOMA
HEPATITIS B AGUDA: DIAGNOSTICO
HEPATITIS B CRONICA: DIAGNOSTICO
Virus Hepatitis C
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

• Agente asociado a hepatopatía crónica, enfermedad aguda infrecuente

• Familia: Flaviviridae, Género: Hepacivirus. Genoma RNA monocateriano de polaridad positiva, de cápside
icosaédrica, envuelto

• Sólo cultivable por transfección de células de hepatocarcinoma humano. Muy difícil de observar.
• El genoma es muy variable y existen 6 genotipos (1-6), subtipos y cuasiespecies que le permiten evadir la
respuesta inmune.
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

• Región 5’ del genoma se encuentra conservada

• Codifica a una poliproteína:
 C: nucleocápside
 E1 y E2: gp de la envoltura
 P7: formación de canales iónicos
 NS2: proteasa
 NS3: RNA helicasa
PATOGENIA

• Hígado sitio de
replicación
• Reservorio en linfocitos
y SNC

• Receptores: CD81,
RLDL, DC-SIGN, CLDN
1, GAG

• Replicación
citoplasmática
• Traducción cerca del
RER
PATOGENI
A
INFECCIÓN AGUDA:
 Respuesta inmune innata:
 Inducción de respuesta vigorosa intra-hepática de IFN tipo 1, pero poco protectiva (bloqueo de acción)
 Activación de células NK

 Respuesta inmune adaptativa:

 Disminución de la carga viral por acción de T CD4+ y T CD8+ y del IFN gamma
 Mayor T CD8+, mayor eliminación viral.
PATOGENI
A
INFECCIÓN CRÓNICA:
 Efecto citopático por esteatosis, mayormente en genotipo 3
 Disminución de la acción inflamatoria por parte de los T CD4+
 Producción aumentada de IL-10 y disminuida de IL-12
 Carga viral continua
EVOLUCIÓN DE HEPATITIS C
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

• ELISA, para detectar el antígeno del core de HCV

• RT-PCR anidada para detectar genoma viral (cualitativa)
• RT-PCR más hibridización (cuantitativa) para determinar carga viral
• RT-PCR más secuanciación, para tipificación.
• ELISA, para detectar anticuerpos.
Virus Hepatitis D
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS

• Agente subviral que comparte algunas características con los virusoides

• El HDV es deficiente en su capacidad replicativa
• Su organización estructural necesita de la colaboración del HBV, ya que depende de la presencia del antígeno
de superficie del formación de los viriones. Se necesita al HBV para su transmisión
• El genoma dentro de la célula se dispone en una conformación circular.