MERINO -2

Dr. Claudio Ubilla R

 GENERALIDADES DE BETA LACTAMASAS
AMP-C
• DEFINICIÓN
• Tipo de beta lactamasa clase C de clasificación de Ambler
• Sitio activo de catálisis  tiene serina (como la Clase A y D)
• Otros  Tipo B (metalo-enzimas)
• TIPOS de AMPC
• Resistencia inducible por cromosomas (AMPCES)
• Resistencia cromosómica no inducible debida a mutaciones del promotor y/o del atenuador (E. Coli, Shigella spp,
Acinetobacter baumannii)
• Resistencia por plasmidio (Klebsiella pneumoniae, E. coli, Salmonella species, etc
• MECANISMOS DE RESISTENCIA
• Los genes ampC codificados cromosómicamente pueden ser inducidos en el entorno adecuado
• AmpR
• Reduce la expresión de la β-lactamasa AmpC a niveles muy bajos
• Algunos β-lactámicos inducen la producción de productos de degradación de la pared celular  si aumentan, compiten para
unirse a AmpR  cambia conformación de AmpR  inhabilitan su función  aumenta AmpC
• AmpD
• Corta residuos de pared celular  no se unen a AmpR
• Muchos productos de degradación (por beta lactámicos)  AmpD no puede con todos  se unen a AmpR
• AmpG
• Reciclaje de peptidoglicano y regulación de AmpC
• Mutaciones en reguladores
• ampD > ampR > ampG
• Costo de la mutación
• Aumento AmpC  aumento de acumulación de productos de degradación
• Eliminando las subpoblaciones susceptibles (no desreprimidas)el tratamiento con β-lactámicos puede seleccionar mutantes
desreprimidos y resistentes de forma estable
 GENES AMPC
• BACTERIAS
• Los genes para beta lactamasa tipo AmpC son genes cromosomales encontrados en
ciertas especies (AMPCES)
• Klebsiella [antes Enterobacter] aerogenes
• Morganella morganii
• Providencia stuartii
• Citrobacter freundii
• Enterobacter spp
• Serratia marcescens
• CARACTERÍSTICAS
• Son inducibles en respuesta a exposición a B-lactamasa
• Ej: [Link]  11x expresión AmpC frente a ampicilina
• Si disminuye exposición a beta lactámicos  Disminuye producción
• Mutación sobre reguladores (ampD, ampR)  no vuelven a niveles basales [desrepresión]
• ACCIÓN
• Expresión causa amplia resistencia a antimicrobianos  falla a tratamiento
• +++ Cefalosporinas de tercera generación
• + Cefalosporinas de cuarta generación y carbapenémicos  Carbapenémicos como terapia
Meropenem Versus Piperacillin-Tazobactam for Definitive Treatment of Bloodstream Infections Caused by AmpC β-Lactamase–Producing Enterobacter spp, Citrobacter freundii, Morganella morganii, Providencia spp, or Serratia marcescens: A Pilot
Multicenter Randomized Controlled Trial (MERINO-2) Adam G. Stewart,1,2 David L. Paterson,1,2 Barnaby Young. 2021
 DESENCADENANTES DE LA HIPEREXPRESIÓN DE
AMPC
• Grupo AMPCES
• A nivel basal de AmpC hidrolizan
• Aminopenicilinas, amoxicilina-clavulanato, efalosporinas de espectro estrecho
(primera generación)  (R. intrínseca)
• Débiles inductores de hiperproducción de AmpC
• Pip/Taz, Astreonam, cefalosporinas 3era gen
• Si aumenta AmpC  pueden ser hidrolizados (Aumento CIM)
• In vitro: Pip/Taz selecciona menos resistencia que Cefalosporinas
• Tazobactam ha mostrado actividad inhibitoria de AmpC
• Otros ATB
• Cefepime  inductor débil de AmpC + resiste hidrólisis de AmpC
• Imipenem  potente inductor AmpC + estable por formar complejos
enzimáticos
• Patrón de resistencia
• Parecen ser susceptibles a cefalosporinas de tercera generación  resistencia
incluso un solo día post inicio fármaco
 ESTUDIOS
OBSERVACIONAL
ES
• Cuantificación del riesgo de
aparición de resistencia de
determinadas enterobacterias a
los agentes β-lactámicos debido
a la producción de AmpC durante
la exposición a estos agentes
 MATERIALES Y MÉTODOS
• TIPO DE ESTUDIO
• ensayo piloto internacional, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos, controlado y aleatorizado
• Pacientes: Ciego | Clínicos: no ciego
• OBJETIVO DEL ESTUDIO
• Comparar piperacilina-tazobactam frente a meropenem para el tratamiento definitivo de las
bacteriemias causadas por especies de bacilos gramnegativos con β-lactamasas codificadas
cromosómicamente
• TIPO DE PACIENTES
• Inclusión  Mayoría de edad + 1 HC con
• Klebsiella aerogenes, Serratia marcescens, Providencia spp, Morganella morganii, Citrobacter freundii
• Antibiograma: Sensible a cefalosporinas 3er gen, PIP/TAZ, Meropenem
• S a cefalosporinas  Evitar tener pacientes con BLEE
• Exclusión
• Alergia a penicilina o carbapenémicos
• Sin expectativa de vida >4 días
• Bacteriemia polimicrobiana (Salvo contaminantes piel)
• Tratamiento sin intención curativa
• Embarazo o lactancia
• Uso de ATB concomitantes con acción G- en los primeros 4 días de randomización
• Foco de bacteriemia; posible SNC
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 MATERIALES Y MÉTODOS
• ESTUDIO DE POBLACIÓN, ESTRATIFICACIÓN Y RANDOMIZACIÓN
• 7 hospitales, 3 países (Australia, Singapur, Turquia)
• Tiempo: Julio 2015 a Dic 2019
• Estratificación: Especie bacteriana y fuente infección (urinaria o no urinaria)
• Randomización: radio 1:1 (Pip/Tazo 4,5g/6) o Meropenem (1g/8h) en 30 min
• Tiempo duración: 3 días mínimo, 14 días máximo
• Seguimiento: 30 días post randomización (teléfono)
• Toma cultivos: al día 3 de tratamiento, cada vez que tengan fiebre (>38°C) hasta el día 5
• OBJETIVO PRIMARIO
• Mortalidad por todas las causas a los 30 días post randomización
• Persistencia de fiebre (T>38°C) o leucocitosis (>12 000 cell/ml) luego de día 5 post randomización
• Fracaso microbiológico  crecimiento microbiano (sangre u otro tejido estéril)
• En los primeros 3 -5 días post randomización
• Recaída microbiológica  crecimiento microbiano (sangre u otro tejido esteril)
• luego del 5 día, hasta 30 día
• OBJETIVOS SECUNDARIOS
• Tiempo hasta la resolución clínica de la infección días hasta resolución de fiebre [T<38°C])
• Éxito clínico y microbiológico en el día 5 (supervivencia + resolución de la fiebre y la leucocitosis)
• Duración de la estancia en el hospital o en la unidad de cuidados intensivos
• Necesidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos
• Infección por organismos resistentes a la piperacilina-tazobactam o al carbapenem o por Clostridioides difficile
• Fracaso microbiológico con un aislado resistente a las cefalosporinas de tercera generación (la misma especie del
hemocultivo índice aislado) en un sitio estéril posterior
• Colonización con organismo(s) multirresistente(s)
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Multicenter•Randomized
Necesidad de (MERINO-2)
Controlled Trial intensificar Adam G. la terapia
Stewart,1,2 antibiótica
David L. Paterson,1,2 Barnaby Young. 2021
 SELECCIÓN DE POBLACIÓN

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 • f

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Multicenter Randomized Controlled Trial (MERINO-2) Adam G. Stewart,1,2 David L. Paterson,1,2 Barnaby Young. 2021
 CARACTERÍSTICAS MEROPENEM (N=34) PIP/TAZ (N=38)
Klebsiella (formerly Enterobacter) aerogenes 2 (6) 3 (8)
Enterobacter cloacae 12 (35) 15 (39)
Citrobacter freundii 1 (3) 1 (3)
Citrobacter braakii 0 (0) 1 (3)
Morganella morganii 6 (18) 5 (13)
Serratia marcescens 12 (35) 11 (29)
Providencia spp 1 (3) 0 (0)
Serratia spp 0 (0) 2 (5)
E1 (Enterobacter spp urinary tract source) 2 (6) 3 (8)
E2 (Enterobacter spp non–urinary tract source) 12 (35) 15 (39)
C1 (Citrobacter spp, Serratia spp, Morganella spp, and
4 (12) 5 (13)
Providencia spp urinary tract source)
C2 (Citrobacter spp, Serratia spp, Morganella spp, and 16 (47) 15 (39)
Providencia spp non–urinary tract source)
Edad, promedio ± SD 67 ± 16 63 ± 15
Femenino 11 (32) 11 (29)
Masculino 23 (68) 27 (71)
Adquirido en el hospital 10 (29) 15 (39)
Asociado a atención de salud 14 (41) 20 (53)
Asociado a a la comunidad 10 (29) 3 (8)

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Fuente Meropenem (n=34) Pip/Tazo
(N=38)
Infección de las vías urinarias 6 (18) 8 (21)
Vías biliares/colecistitis/colangitis 5 (15) 7 (18)
Infección intraabdominal 3 (9) 3 (8)
Infección relacionada con catéter 8 (24) 9 (24)
Infección del sitio quirúrgico 0 (0) 2 (5)
Neumonía (incluida la asociada a la ventilación) 1 (3) 0 (0)
Artritis séptica/osteomielitis/discitis 1 (3) 0 (0)
Piel y tejidos blandos, incluidas las quemaduras 3 (9) 2 (5)
Otros (drogas EV y endocarditis) 4 (12) 3 (8)
No se sabe 3 (9) 4 (11)
Factores de riesgo
Cirugía en un los últimos 14 días 4 (12) 14 (37)
Ingresado en la UCI en el momento de ser enrolado 4 (12) 4 (11)
Catéter vascular 16 (47) 12 (32)
Retirada del catéter vascular 8 (24) 9 (24)
Tiempo hasta la retirada del catéter vascular, d, mediana (rango) 2 (0–11) 4 (0–7)
Sonda urinaria 13 (38) 14 (37)
Inmunosupresión (Quimio, corticoides, uso TNF-a, azatioprina,metrotrexazo) 5 (15) 6 (16)
Neutropenia 1 (3) 0 (0)
Cáncer 7 (21) 8 (21)
Diabetes mellitus 16 (47) 14 (37)
Enfermedad hepática 4 (12) 0 (0)
 qSOFA score ≥2 9 (26) 9 (24)

Charlson Comorbidity Score, median (IQR) 3 (2–5) 2 (1–3)

Pitt Score, median (IQR) 0 (0–2) 0 (0–1)

Antibióticos empíricos

β-lactam/β-lactamase inhibitor (pip/Tazo, Amoxi/Clav, Ampi/Sulb) 8 (24) 12 (32)

Carbapenem 4 (12) 8 (21)

Fourth-generation cephalosporin 1 (3) 0 (0)

Third-generation cephalosporin 3 (9) 6 (16)

Otros 18 (53) 12 (32)

Horas para el inicio de ATB efectivo (IQR) 1.5 (1.0–12.0) 7.0 (1.0–18.0)

Antibiótico empírico apropiado 33 (97) 35 (92)

Ensayo de Antibióticos

Duración promedio de uso de antibióticos (SD) 5.79 (3.54) 6.15 (6.65)

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Multicenter Randomized Controlled Trial (MERINO-2) Adam G. Stewart,1,2 David L. Paterson,1,2 Barnaby Young. 2021
 Primary analysis
Per-protocol analysis RESULTADOS PRIMARIOS
11/38 (29)
8/32 (25)
7/34 (21)
6/32 (19)
8.4 (–11 to 28)
6.2 (–14 to 26)
.41
.55
Subcomponents of the primary outcome
Death 0/38 (0) 2/34 (6%) 5.9 (–13 to 2) .13
Clinical failure 8/38 (21) 4/34 (12) 9.3 (–8 to 26) .29
Microbiological failure 5/38 (13) 0/34 (0) 13.2 (2 to 24) .03
Microbiological relapse 0/38 (0) 3/34 (9) 8.8 (–18 to 1) .06
Subgroup analyses
Infecting species
Enterobacter spp 5/18 (28) 1/14 (7) 20.7 (–4 to 45) .14
Other 6/14 (43) 6/14 (43) 0.0 (–28 to 28) 1.0
Urinary tract vs non–urinary tract source
Urinary tract 1/8 (12) 1/6 (17) –4.2 (–42 to 33) .83
Non–urinary tract 10/30 (33) 6/28 (21) 11.9 (–11 to 35) .31
Infection
Healthcare-associated 11/35 (31) 5/24 (21) 10.6 (–12 to 33) .37
Non–health care associated 0/3 (0) 0/3 (0) …
Appropriate empirical antibiotic therapy
Appropriate 10/35 (29) 7/33 (21) 7.4 (–13 to 28) .48
Inappropriate 1/3 (33) 0/1 (0) 33.3 (–20 to 87) .50
Immunocompromise
Present 1/6 (17) 1/5 (20) –3.3 (–49 to 43) .89
Absent 10/32 (31) 6/29 (21) –10.5 (–11 to 32) .35
qSOFA ≥2
Yes 2/9 (22) 2/9 (22) 0.0 (–38 to 38) 1.0
No 9/29 (31) 5/25 (20) 11.0 (–12.0 to 34) .36
Total duration of study drug
<5 d 6/20 (30) 2/17 (12) 18 (–7 to 43) .18
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≥5 d 5/18 (28) 5/17 (30)
Multicenter Randomized Controlled Trial (MERINO-2) Adam G. Stewart,1,2 David L. Paterson,1,2 Barnaby Young. 2021
–16 (–32 to 28) .91
 Primary analysis
Per-protocol analysis RESULTADOS PRIMARIOS
11/38 (29)
8/32 (25)
7/34 (21)
6/32 (19)
8.4 (–11 to 28)
6.2 (–14 to 26)
.41
.55
Subcomponents of the primary outcome
Death 0/38 (0) 2/34 (6%) 5.9 (–13 to 2) .13
Clinical failure 8/38 (21) 4/34 (12) 9.3 (–8 to 26) .29
Microbiological failure 5/38 (13) 0/34 (0) 13.2 (2 to 24) .03
Microbiological relapse 0/38 (0) 3/34 (9) 8.8 (–18 to 1) .06
Subgroup analyses
Infecting species
Enterobacter spp 5/18 (28) 1/14 (7) 20.7 (–4 to 45) .14
Other 6/14 (43) 6/14 (43) 0.0 (–28 to 28) 1.0
Urinary tract vs non–urinary tract source
Urinary tract 1/8 (12) 1/6 (17) –4.2 (–42 to 33) .83
Non–urinary tract 10/30 (33) 6/28 (21) 11.9 (–11 to 35) .31
Infection
Healthcare-associated 11/35 (31) 5/24 (21) 10.6 (–12 to 33) .37
Non–health care associated 0/3 (0) 0/3 (0) …
Appropriate empirical antibiotic therapy
Appropriate 10/35 (29) 7/33 (21) 7.4 (–13 to 28) .48
Inappropriate 1/3 (33) 0/1 (0) 33.3 (–20 to 87) .50
Immunocompromise
Present 1/6 (17) 1/5 (20) –3.3 (–49 to 43) .89
Absent 10/32 (31) 6/29 (21) –10.5 (–11 to 32) .35
qSOFA ≥2
Yes 2/9 (22) 2/9 (22) 0.0 (–38 to 38) 1.0
No 9/29 (31) 5/25 (20) 11.0 (–12.0 to 34) .36
Total duration of study drug
<5 d 6/20 (30) 2/17 (12) 18 (–7 to 43) .18
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≥5 d 5/18 (28) 5/17 (30)
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–16 (–32 to 28) .91
 RESULTADOS
• PRIMARIOS
• DIFERENCIAS ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVAS
• Fracaso microbiológico (crecimiento microbiano [sangre u otro tejido estéril] en los primeros
3 -5 días post randomización)
• Pip/Taz  5 de 38 (13%)
• Meropenem  0 de 34 (0%)
• Diferencia de riesgo, 13% [IC del 95%, 2%-24%]).
• La mayoría de ellas fueron infecciones relacionadas con catéter
• La diferencia en la mediana de tiempo hasta la retirada fue
• 6 días  Piperacilina-tazobactam
• 4 días  Meropenem
• DIFERENCIAS ESTADÍSTICAMENTE NO SIFNIFICATIVAS
• Muerte, Falla clínica
• Recidiva microbiológica (0/38 (0%) Pip/Taz vs 3/34 (9%) Meropenem (9% [95% CI, –18% to 1%])
• SECUNDARIOS
• DIFERENCIAS ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVAS
• DIFERENCIAS ESTADÍSTICAMENTE NO SIGNIFICATIVAS
• Igual tiempo para recuperación clínica, recuperación clínica y biológica al día 5,
requerimiento de UCI
• 1 paciente desarrolló resistencia de Enterobacter cloacae en el día 4 post randomización
• 1 paciente desarrolló Clostidiodie difficile en rama Meropenem
• Uso de escalada de ATB o adicionar segunda terapia
• 4/38 (11%) PIP/TAZ vs 1/34 (3%) en Meropenem (8% [95% CI, –4% to 19%]).
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 SUSCEPTIBILIDAD ANTIBIÓTICA

• EFECTOS ADVERSOS
• RAM  in eventos fatales
• 2 muertes en el grupo de meropenem
• En día 28 post randomización  falla multiorgánica (por S. marcescens)
• En día 8 post randomización  IAM
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 • FALLA MICROBIOLÓGICA Y RECAÍDA
• 5/8 pacientes con falla o recaída microbiológica se estudio en laboratorio
• 3 S marcescens and 2 E cloacae
• Falla microbiológica(5)
• 4/5(80%)  acceso vascular in situ, removido a los 4 -7 días desde cultivo índice

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 • OBJETIVOS PRIMARIOS DISCUSIÓN
• Objetivo compuesto (Cura clínica y microbiológica)
• 18 de 72 (25%) durante el seguimiento a los 30 días
• 29% P/T vs 21% mero (8% [95% CI, –11% to 28%])
• No hubo diferencias en: muerte, cura clínica
• recaída microbiológica (Brazo meropenem [9% vs 0%; P = .06])
• Diferencias en falla microbiológica (3% vs 0%; P = .03)
• Cultivos seguían siendo susceptibles a piperacilina– tazobactam (CIM 1 -4mg/L)
• Bacteriemias asociadas a CVC  + tiempo antes de retiro (6 P vs 4 M)
• ¿mayor uso de cefalosporinas 3er gen en P/T vs Mero? (16% vs 9%)
• No había fenotipos desrreprimidos en AmpC
• Falla clínica
• Sin diferencias significativas (21% vs 12%) [9,3%, CI, -8%to 26%], p=0.29)
• 1 paciente en grupo pip/Taz (1/8) era resistente
• LIMITACIONES
• Ensayo pequeño  se planificó para 100, solo se lograron 72 pacientes
• 72 horas ventana  los métodos iniciales pudieron no haber sido los idóneos (limitación de las
técnicas estándar microbiología)
• Antibiótico empírico  muchos empezaron con un ATB y tuvieron que hacer cambio
• Resolución de infección  varios pacientes resolvieron su infección al ingreso de la
randomización o en los primeros días
• Caracterización microbiológica  no todas las muestras se enviaron al centro de referencia
• + No todos los genes fueron caracterizados
• No se definió cuando se controló el foco
• Terapia no se aplicó en infusión continua  podrían haberse mejorado los resultados
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 CONCLUSIÓN FINAL
• No hay diferencias clínicas en dar PIP/TAZ o Meropenem en pacientes
con bacteriemia de MO con resistencia AmpC
• Enterobacter spp, Citrobacter freundii, Morganella morganii, Providencia
spp, o Serratia marcescens
• Cura clínica + microbiológica  (21% vs 29% - 8,4% IC [-11 a 28], p=0,41)
• Única diferencia estadísticamente significativa
• Pip/Taz tienen más falla microbiológica (no siempre asociada con desarrollo
de resistencia)
• Tendencias para comprobar en futuros estudios
• Meropenem tiene tendencia a tener más recaída microbiológica (con
sensibilidad conservada)

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