Clostridiodes difficile

(Clostridium difficile): un
desafío constante

Dra. Silvia Fuentes Soliz

Infectóloga Pediatra
 INTRODUCCIÓN

 2018 CLSI  Clostridioides

difficile  diferencias
filogenéticas con el género
Clostridium.

 La incidencia se ha casi
duplicado en los últimos años

 La severidad también ha
aumentado

- McDonald LC, Gerding DN, Johnson S., et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile
Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and
Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clinical Infectious Diseases. 2018;XX(00):1–48
 Línea del tiempo

2003-
1940 1978 1979 2004
1970

Identificación C. difficile - enfermedad Se identifica - Brote en

en neonatos en humanos patógeno y Europa,
como flora - colitis esporas en mortalidad
normal: pseudomembra entorno 11%
Bacillus difficile nosa asociado a hospitalario - 2004: Brote
clindamicina en Canadá

Leffler D, Lamont T. Clostridium difficile Infection. N Engl J Med 2015;372:1539-48.

 Línea del tiempo

2003- 2005-
2009 2010 2011
2006 2007

Cuadros BI/NAP1/027 Asia y Costa Rica y México

severos/ E.U.A. 36% Australia Chile BI/NAP1/027
Colectomía Europa 8% BI/NAP1/027 Monterrey
0.3-1.3% vs 1.8-
6.2%

Leffler D, Lamont T. Clostridium difficile Infection. N Engl J Med 2015;372:1539-48.

 EPIDEMIOLOGÍA : GENERALIDADES

 Infecciones asociadas a los cuidados de la salud: C.

difficile, el más frecuente 12.1%

 Recurrencia 10-30% (riesgo mayor con cada episodio)

 E.U.A.  15,000-30,000 muertes al año

- McDonald LC, Gerding DN, Johnson S., et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and
Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America
(SHEA). Clinical Infectious Diseases. 2018;XX(00):1–48
 EPIDEMIOLOGÍA: GENERALIDADES
• Incremento en incidencia y gravedad se asocia a cepa
epidémica:

BI/NAP1/O27

• Infecciones por C. difficile aumentan la estancia

hospitalaria (4.5 días)

• Costos  US $3,669 por episodio

• Costo por hospital al año  US 3.2 billones

Browling JE. 2014. Clostridium difficile infection and Pseudomembranous Colitis. In APIC
TEXT of Infection Control and Epidemiology.
 DEFINICIÓN
 Infección por C. difficile :

Combinación de datos clínicos + laboratorio

- Presencia de diarrea definida como tres o más

evacuaciones no formadas, en al menos 24 horas.

- Resultado positivo en muestra fecal para la presencia

de C. difficile toxigénico, o identificación de las toxinas, o
hallazgos colonoscópicos e histopatológicos compatibles
con colitis pseudomembranosa.

- McDonald LC, Gerding DN, Johnson S., et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile
Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and
Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clinical Infectious Diseases. 2018;XX(00):1–48
COLONIZACIÓN

Crobach M, Vernon J, Loo V, et al. Understanding Clostridium difficile Colonization.

Clinical Microbiology Reviews. 2018 .Vol 31 : e00021-17
 Colonización asintomática: 3-26% adultos hospitalizados
 228 casos/100,000

 Periodo de incubación: 2-3 días, hasta 1 semana

 Transición de colonización a infección disminuye con el

tiempo

2018
 COLONIZACIÓN EN PEDIATRÍA
 Colonización:
 Primeros 6 meses: 25-80%
 6 meses: 30%
 12 meses: 10%
 2-3 años solo <5%
 2-16 años: 20-25%

 Colonización es menos frecuente en alimentados por seno

materno

 <2 años: Tasa de infección baja

Reservorio/transmisión para adultos
- Monique J.T., Vernon J, et al. Understanding Clostridium difficile Colonization.
ClinicalMicrobiologyReviews. 2018 Volume 31 Issue 2 e00021-17
- Gerding DN, Lessa FC. The Epidemiology of Clostridium difficile Infection Inside and Outside Health Care
Institutions. Infect Dis Clin North Am. 2015;29(1):37-50.
 COLONIZACIÓN
• Pacientes colonizados tienen menor riesgo de
presentar enfermedad

• Colonización por cepas toxigénicas vs no toxigénicas

• IgA contra toxina A elevadas  portadores

asintomáticos
- Menor riesgo de recurrencia

- Monique J.T., Vernon J, et al. Understanding Clostridium difficile Colonization.

ClinicalMicrobiologyReviews. 2018 Volume 31 Issue 2 e00021-17
- D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc
Microbiol Clin. 2013;31(4):254–263
 POBLACIÓN EN RIESGO
 Enfermedad inflamatoria intestinal
A los 5 años de dx tienen >3% de riesgo de ICD

 Trasplantados de órganos sólidos

Prevalencia de 5 a 7% (5 veces más)

 ERC y enfermedad renal terminal

2 a 2.5 veces más de riesgo

 Trasplantados de medula ósea

9 veces más que la población hospitalizada
Mayor riesgo en primeros 100 días
Doblemente alto en alogénico (1 de cada 10)

 Fibrosis quística  manifestaciones atípicas

- Clinical Infectious Diseases. 2018;XX(00):1–48
- Borali E., De Giacomo C. Clostridium difficile infection in children: a review. Journal of Pediatric
Gastroenterology and Nutrition. NASPGHAN. 2015
FACTORES DE RIESGO
 Edad avanzada (adultos)
 Estancia hospitalaria prolongada
 Exposición a antibióticos
 Quimioterapia
 Cirugía gastrointestinal
 Alimentación vía enteral
 Enfermedad inflamatoria intestinal
 En niños: Gastrostomía o yeyunostomía

 Antiácidos, laxantes, AINES: controversial

Supresores de ácido: 10.4% presentan recurrencia
Aún en revisión
- Clinical Infectious Diseases. 2018;XX(00):1–48
- Borali E., De Giacomo C. Clostridium difficile infection in children: a review. Journal of Pediatric
Gastroenterology and Nutrition. NASPGHAN. 2015
RIESGO DE ACUERDO A ANTIBIÓTICOS

Daza W, Dadán S, Higuera M. Infección recurrente por Clostridium difficile en pediatría. Reporte de dos
casos y revisión de la literatura. Asociaciones Colombianas de Gastroenterología, Endoscopia digestiva,
Coloproctología y Hepatología. 2016. 61-71 pp
RIESGO RELATIVO DE CADA ANTIBIÓTICO
 Clindamicina  Penicilinas
OR 2.86 a 20.43 (hasta 37.7) OR 1.54 a 5.57

 Quinolonas  Macrolidos
OR 1.17 a 7.28 OR 1.92 a 3.39

 Cefalosporinas  OR 1.21 a 15.3  TMP-SMX

1ª Gen: OR 1.3 OR 1.04 a 3.05
2ª Gen: OR 2.23
3ª Gen: 3.2  Carbapenemcios
4ª Gen: 2.14 OR 1.26 a 2.68

National Institute for Health and Care Excellence. Clostridium difficile infection: risk with broad-spectrum antibiotics. 2015
 Transmisión
 Fecal-oral

 Manos del personal de salud contaminadas con esporas: 10%

 Fómites: termómetros, sábanas, etc

 Pacientes colonizados asintomáticos: 29% se asociaron a ICD

 ICD  30% son asociados a casos de ICD previos

 Transmisión ambiental  4-61% de los casos asociados a cuidados

de la salud

- Clinical Infectious Diseases. 2018;XX(00):1–48

- Borali E., De Giacomo C. Clostridium difficile infection in children: a review. Journal of Pediatric
Gastroenterology and Nutrition. NASPGHAN. 2015
 FUENTES DE C. DIFFICILE
 Pacientes con ICD:
- Sin tx  100% en heces, 90% en piel y ambiente
- Posterior a tx  cultivos de heces negativas  al resolver
diarrea (4.2 días)
Piel  60%
Ambiente  37%
- 1-4 semanas post tx 
Heces Detección de CD  56%
Piel 58%
Ambiente  50%

 FUENTE DE ESPORAS, AUN CON DIARREA RESUELTA

 PORTADORES ASINTOMÁTICOS  PUEDEN TRANSMITIR

ENFERMEDAD
29-55% de ICD se asocian a casos sintomáticos identificados
- Monique J.T., Vernon J, et al. Understanding Clostridium difficile Colonization. Clinical
Microbiology Reviews. 2018 Volume 31 Issue 2 e00021-17
 OTRAS FUENTES DE C. DIFFICILE
 Animales:
- Perros y gatos pueden ser portadores asintomáticos 11-40%
- Animales de granja pueden trasmitir C. difficile 42%

 Alimentos:
- Carne cruda 20-63% en EUA; 0 a 6.5% en Europa
* No se han documentado casos confirmados de origen alimentario

 Ambiente:
- Agua 36%
- Tierra 21%
- Ambientes hospitalarios 20%
- Se puede encontrar en lugares públicos, ríos

- Monique J.T., Vernon J, et al. Understanding Clostridium difficile Colonization.

ClinicalMicrobiologyReviews. 2018 Volume 31 Issue 2 e00021-17
 FISIOPATOLOGÍA
Ácidos biliares
primarios : Estimulan
ICD
germinación de esporas
Firmicutes
(Lachnospiraceae,
Ruminococcaceae, and
Blautia)  capacidad
para metabolizar
primarios en
secundarios

Ácidos biliares
secundarios : Inhiben
inhiben crecimiento de
C. difficile
Monique J.T., Vernon J, et al. Understanding Clostridium difficile Colonization.. ClinicalMicrobiologyReviews.
2018 Volume 31 Issue 2 e00021-17
 PAPEL DE LA MICROBIOTA EN ICD
Pacientes con ICD
Portadores - Menos Bacteroidetes
- Aumento de Proteobacteria
- Gran proporción de
Firmicutes y - Firmicutes:
Bacteroidetes Menos Clostridia:
Ruminococcaceae y
- Niveles altos de Lachnospiraceae familias y
Clostridiales familia bacterias anaerobios productoras
XI incertae sedis o de butirato: Clostridium IV y XIVa
Eubacterium
- Aumento de Enterobacteriales,
Firmicutes parecen Pseudomonadales
tener efecto protector (Proteobacteria), y
(Lachnospiraceae) Enterococcaceae/Lactobacillales
(Firmicutes)
Monique J.T., Vernon J, et al. Understanding Clostridium difficile Colonization.
ClinicalMicrobiologyReviews. 2018 Volume 31 Issue 2 e00021-17
 TOXINA A TOXINA B
- Enterotoxina  - Citotoxina
roedores causa
necrosis intestinal - En estudios humanos
toxina inflamatoria más
- Cepas que solo tengan potente que la A
tcdA son muy
limitadas - Es independiente: sola
expresa enfermedad.
- Efecto citópático Ej 017

- Quimiotaxis de - Si no hay toxina A y/o B

neutrófilos  no hay daño en tejido

Smits W, Lyras D, lAcy B, et al. Clostridium difficile infection. Nature Reviews. Disease
Primers. Vol 2. 2016. 1-20 pp
 TOXINA BINARIA

 Mayor virulencia

 Mayor mortalidad

• Incrementa la adhesión
• Actúa  citoesqueleto 
mayor pérdida de
líquidos

 Ribotipos:
- 027
- 078

Smits W, Lyras D, lAcy B, et al. Clostridium difficile infection. Nature Reviews. Disease Primers. Vol 2.
2016. 1-20 pp
 EFECTOS DE TOXINAS
 Daño intestinal severo con erosión

 Ausencia de criptas

 Ulceración de la mucosa

 Pérdida de células caliciformes

 Infiltración de polimorfonucleares en lámina propia

 Hiperplasia de enterocitos

 Edema de submucosa grave asociado a hemorragia

Smits W, Lyras D, lAcy B, et al. Clostridium difficile infection. Nature Reviews. Disease
Primers. Vol 2. 2016. 1-20 pp
 FISIOPATOLOGÍA: PSEUDOMEMBRANAS

 Placas amarillo-
blanquecinas 1-2mm que
se unen para confluir en
toda la pared del colon

 Microscopía: Leucocitos
necróticos, fibrina,
moco, mucosa
subyacente infiltrada por
neutrófilos

Smits W, Lyras D, lAcy B, et al. Clostridium difficile infection. Nature Reviews.

Disease Primers. Vol 2. 2016. 1-20 pp
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Diarrea 84%-100%
- Bristol 5-7, moco, puede haber hematoquezia

 Fiebre y dolor abdominal 4%

 Náusea y vómito 2%

 Dolor abdominal 2%

 Sepsis 2%

 Fiebre 1%
- Clayton J, Toltzis P. Recent Issues in Pediatric Clostridium difficile Infection. Curr Infect Dis Rep (2017)
19:49
- Clinical Infectious Diseases. 2018;XX(00):1–48
- Borali E., De Giacomo C. Clostridium difficile infection in children: a review. Journal of Pediatric
Gastroenterology and Nutrition. NASPGHAN. 2015
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

 Íleo adinámico  enfermedad grave

 Megacolon tóxico (Rx distensión >10 cm)

 Colitis fulminante

 Perforación intestinal

- Clayton J, Toltzis P. Recent Issues in Pediatric Clostridium difficile Infection. Curr Infect Dis Rep
(2017) 19:49
- Clostridium difficile Infection in Infants and Children . American Academy of Pediatrics 2013;131:196–
200
 PRUEBAS DE LABORATORIO

• Leucocitosis  >15 mil predominio de neutrófilos 

mayor riesgo de complicaciones: perforación
intestinal o megacolon tóxico

• Elevación de PCR

• Hipoalbuminemia

D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm

Infecc Microbiol Clin. 2013;31(4):254–263
 DIAGNÓSTICO: IDSA
Combinación de criterios clínicos y de laboratorio:

 Pacientes con 3 o más evacuaciones disminuidas en

consistencia diarias por más 24 hrs, sin causa explicable,
con factores de riesgo además de:

 Evidencia de toxinas A y/o B en heces

o
 Pseudomembranas en el colon por colonoscopia

- D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin.
2013;31(4):254–263
- McDonald LC, Gerding DN, Johnson S., et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile
Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and
Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clinical Infectious Diseases. 2018;XX(00):1–48
 DIAGNÓSTICO: European Society of
Clinical Microbiology and Infectious
Diseases (ESCMID)

Añaden a la definición :

Exclusión de otras causas o etiologías de

diarrea

Monique J.T., Vernon J, et al. Understanding Clostridium difficile Colonization.. ClinicalMicrobiologyReviews.

2018 Volume 31 Issue 2 e00021-17
MÉTODOS
DIAGNÓSTICOS
 CITOTOXICIDAD EN CULTIVO CELULAR
• Inoculación de heces filtradas en diferentes líneas celulares:
fibroblastos humanos (MRC5)

• Target: C. difficile toxigénico:

• Si hay toxinas (principalmente TcdB) a las 48-72 hrs habrá efecto
citopático en las células

• Estándar de oro en los últimos 30 años (de referencia)

• Caro y laborioso, tarda 2-4 días

• Sensible; aumenta la especificidad si se combina con neutralización

con antitoxinas específicas

• No diferencia entre colonización o infección

- Clayton J, Toltzis P. Recent Issues in Pediatric Clostridium difficile Infection. Curr Infect Dis Rep (2017)
19:49
- D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(4):254–263
 NEUTRALIZACIÓN CON ANTITOXINAS
ESPECÍFICAS

• Target: Toxina B

• Estándar de oro en los últimos 30 años (de referencia)

• Menos sensible que el cultivo

• Alta especificidad, detecta toxina

• Detecta toxina y no el microorganismo

- Clayton J, Toltzis P. Recent Issues in Pediatric Clostridium difficile Infection. Curr Infect Dis Rep (2017)
19:49
- D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin.
2013;31(4):254–263
 ENZIMO-INMUNO ENSAYOS: GLUTAMATO
DESHIDROGENASA
 Detectan antígeno para GDH: Enzima de la pared celular de C. difficile

 Está en cepas toxigénicas y no toxigénicas (poco específica)

 Se produce en mucha mayor cantidad que las toxinas

 Sensibilidad alta y valor predictivo negativo muy alto: Tamizaje

 Se propone primera prueba a realizar en algoritmos

 Debe confirmarse con detección de toxinas o efecto citopático

 Mejor sensibilidad para cepas ribotipo 027

- Clayton J, Toltzis P. Recent Issues in Pediatric Clostridium difficile Infection. Curr Infect Dis Rep (2017) 19:49
- D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin.
2013;31(4):254–263
 ENZIMO-INMUNO ENSAYOS:TOXINAS A
y/o B
 Target: Toxina A y B

 No detecta organismo

 Económicas

 Fáciles; rápidas

 Baja sensibilidad

 Buena especificidad; presenta falsos positivos

-Clayton J, Toltzis P. Recent Issues in Pediatric Clostridium difficile Infection. Curr Infect Dis Rep (2017) 19:49
- D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin.
2013;31(4):254–263
 DETECCIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS
• Resultados rápidos

• Buena sensibilidad

• Precio elevado

• Detectan gen y no la toxina

• Detectan portadores asintomáticos, problema en pediatría

• 19% niños con diarrea vs 24% de pacientes asintomáticos

• PCR cuantitativa  Negativa si reportan <10-104

 Detección de gen tcdA

 Detección de tcd B  el más utilizado
 Detección de tcdB y tcdA
 Detección de toxina binaria
- Clayton J, Toltzis P. Recent Issues in Pediatric Clostridium difficile Infection. Curr Infect Dis Rep (2017) 19:49
 PCR: Xpert® C. difficile/Epi
 Detección rápida de secuencias del gen regulador de
la toxina B e identificación de cepas 027/NAP1/BI de
muestras de heces líquidas.

 Detecta los siguientes genes:

 TcdB
 CDT (Toxina binaria)
 Eliminación de un solo par de bases en el
nucleótido 117 del gen tcdC

Inserto Xpert® C. difficile/Epi. 300-9680S Rev. F, March 2016

 OTROS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS…

 Lactoferrina fecal

 Calprotectina fecal: Biomarcador estable, proporciona

información sobre el estado inflamatorio, útil para
seguimiento y predecir recaídas de patología
inflamatorias

 Futuro: MALDI-TOF-MS para toxinas de C. difficile

- D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin.
2013;31(4):254–263
 MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

 El más sensible GDH y PCR, pero no específicos

 Toxina predice más complicaciones y muertes
 PCR sola  sobreestima el dx y tx
 Toxina ELISA  Se 66.7% y Sp 91.8%
 PCR  Se 94.4% y Sp 96.8%
- D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin.
2013;31(4):254–263
RECOMENDACIONES EN PEDIATRÍA

o No evaluar de rutina a menores de 12 meses  solo si

tienen colitis pseudomembranosa o megacolon tóxico o
diarrea significativa

o Prueba de C. difficile no de rutina en 1-2 años de edad

o Mayores de 2 años, sólo si diarrea prolongada, factores

de riesgo, exposición relevante, mala evolución

McDonald LC, Gerding DN, Johnson S., et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile
Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and
Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clinical Infectious Diseases. 2018;XX(00):1–48
 TRATAMIENTO: GENERALIDADES
• Tratamiento aprobado por la FDA  Vancomicina

• Para formas no graves  Tx de elección: Metronidazol vía oral

• Formas graves: vancomicina vía oral

• Si hay intolerancia a la vía oral o íleo:

Metronidazol IV y considerar vancomicina por SNG y/o enema

• Tiempo promedio de resolución con tratamiento: 2-4 días

*Metronidazol puede ser más lento
(Fracaso terapeútico al menos 6 días)

• Duración de tratamiento 10-14 días

- D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin.
2013;31(4):254–263
 Metronidazol vs Vancomicina

Aslam S, et al. Treatment of Clostridium difficile-associated disease: old therapies and new
strategies. Lancet Infect Dis. 2005
PREVENCIÓN
 PREVENCIÓN Y CONTROL DE CASOS

Prevenir la transmisión del Reducir el riesgo de ICD si se

microorganismo al paciente transmite el microorganismo

• Detección precoz de los casos  medidas de contacto

• Uso racional de antibióticos

• Precauciones por contacto con higiene de manos con agua y jabón

Browling JE. 2014. Clostridium difficile infection and Pseudomembranous Colitis. In APIC
TEXT of Infection Control and Epidemiology.
 Estrategias para prevención
 Cuartos aislados para pacientes infectados (Disminuye 43%)

 Si hay pocos  prioridad a pacientes que no controlan

esfínteres

 Agrupar pacientes que tengan mismos agentes infecciosos

 Nunca mezclar infecciones por agentes multi-resistentes

 Uso de guantes y bata al entrar al cuarto del paciente

infectado
Disminuyó de 7.7 a 1.5 casos por cada 1000 egresos
(Guantes)
Khanafer N, Voirin N, et al. Hospital management of Clostridium difficile infection: a review of
the literature. Journal of Hospital Infection 90 (2015) 91e101
 Estrategias para prevención
 Lavado de manos con agua y jabón

 Limpieza de habitación con agente anti-esporas al egreso

durante brotes con soluciones cloradas (47% vs 85%)
 Solución de hipoclorito 1:10 para desinfectar superficies

 No tamizaje para detectar portadores y no aislar pacientes

asintomáticos

 Minimizar frecuencia y duración de antibióticos de alto

riesgo  Reducción del 33 a 90%

 No se recomiendan probióticos
Khanafer N, Voirin N, et al. Hospital management of Clostridium difficile infection: a review of
the literature. Journal of Hospital Infection 90 (2015) 91e101
 Recomendación: Aislamiento mínimo 48 hrs posteriores a remisión de la
diarrea
 Si hay tasas elevadas, prolongar aislamiento
 Aislar pacientes a su reingreso
 No realizar exámenes para valorar erradiación
GRACIAS…
 ALGORITMOS

- IDSA 2018
- D. Rodríguez-Pardo et al, Infecciones producidas por Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin.
2013;31(4):254–263
 RECOMENDACIONES IDSA
 Utilizar algoritmo de pasos múltiples:
• GDH + Toxina
• GDH + Toxina, corroborado por PCR
• PCR + toxina
• PCR sola si hay criterios clínicos establecidos para recibir
muestras

 Si se considera diagnóstico clínico el VPP 91.9%

 El más recomendado será:

 Clínica + PCR solo o multialgoritmo

 No tomar muestra de control/cura

 Tomar nueva muestra si hay recurrencia  toxina

 No dar tx empírico en sospecha de recurrencia hasta confirmar

Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of
America (SHEA). Clinical Infectious Diseases. 2018;XX(00):1–48