TEMA 9.
TOXICOCINÉTICA
Ciencia que estudia cambios que ocurren a trav és del tiempo en la Absorci ón,
Distribución, Metabolismo y Excreción de un tóxico cuando este ingresa a un organismo.
Curso que toda sustancia toxicológicamente activa recorre en el organismo, se
entenderá que esta debe constar de etapas .
La Toxicocinética comprende la absorción de los tóxicos en el organismo y todos los
procesos subsiguientes: transporte por los fluidos corporales, distribuci ón y acumulaci ón
en tejidos y órganos, biotransformación en metabolitos y eliminaci ón del organismo
(excreción) de los tóxicos y/o metabolitos.
El movimiento de los tóxicos en el organismo o toxicocin ética, se puede estudiar siguiendo
la nemotécnica ADME, letras iniciales de absorción, distribución, metabolismo
(biotransformacion) y eliminación (excreción)
TRANSPORTE
ACUMULACI
ON
El organismo humano es un complejo sistema biológico que está organizado en diversos niveles, desde el molecular-celular hasta el
de los tejidos y órganos. Es un sistema abierto, que intercambia materia y energía con su medio ambiente a través de numerosas
reacciones bioquímicas que están en equilibrio dinámico. El medio ambiente puede estar contaminado por diversos tóxicos.
Cuando moléculas o iones tóxicos penetran en ese sistema férreamente coordinado desde el medio en que un individuo trabaja o vive
pueden verse perturbados, reversible o irreversiblemente, los procesos bioquímicos normales de la célula, o incluso producirse
lesiones y muerte de la célula.
FASES DE ACCION TOXICA O PROCESO TOXICO
El proceso de penetración de un toxico desde el medio ambiente hasta los lugares en que va producir su efecto toxico
dentro del organismo puede dividirse en tres fases
ACCION DEL CUERPO SOBRE EL
TOXICO
Las moléculas o iones tóxicos presentes en el medio ambiente penetran en el organismo a través de la piel y las
mucosas o a través de las células epiteliales del tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal, según cuál sea el
punto de entrada. Esto significa que las moléculas y los iones tóxicos han de atravesar membranas celulares de
esos sistemas biológicos, así como un complejo sistema de membranas interiores de la célula.
Todos los procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos se producen en el nivel molecular-celular. Son muchos los
factores que influyen en esos procesos, y que cabe dividir en dos grupos básicos:
• La constitución química y las propiedades fisicoquímicas de los tóxicos.
• La estructura de la célula, especialmente las propiedades y función de las membranas que rodean la célula y
sus orgánulos interiores
TEMA. PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LOS TÓXICOS
In 1854 el toxicólogo ruso E.V. Pelikan empezó a estudiar la relación existente entre la estructura química de una
sustancia y su actividad biológica, es decir, la relación estructura-actividad. La estructura química determina
directamente las propiedades fisicoquímicas, algunas de las cuales son responsables de la actividad biológica.
A la hora de definir la estructura química se pueden utilizar como descriptores numerosos parámetros, que cabe dividir
en varios grupos:
1. Fisicoquímicos:
• Generales: punto de fusión, punto de ebullición, presión de vapor, constante de disociación (pKa), coeficiente de
partición de Nernst (P), energía de activación, calor de reacción, potencial de reducción, etc.
• Eléctricos: potencial de ionización, constante dieléctrica, momento dipolar, coeficiente masa/carga, etc.
• Quimicocuánticos: carga atómica, energía de enlace, energía de resonancia, densidad electrónica, reactividad
molecular, etc.
2. Estéricos: volumen, forma y superficie de la molécula, forma de la subestructura, reactividad molecular, etc.
3. Estructurales: número de enlaces, número de anillos (en compuestos policíclicos), grado de ramificación, etc.
En el caso de cada tóxico es necesario seleccionar una serie de descriptores relacionados con un determinado
mecanismo de actividad. Desde el punto de vista toxicocinético hay dos parámetros que son de importancia general
para todos los tóxicos:
• El coeficiente de partición octanol - agua (kow), parámetro fisicoquímico que se utiliza habitualmente para medir la
liposolubilidad de un compuesto, expresa la relación de concentraciones del compuesto químico, en el equilibrio, en
los disolventes octanol y agua, medido a una determinada temperatura., normalmente 25° C. El octanol representa de
esta forma un medio no polar, similar al entorno proporcionado por la bicapa lipídica. Este parámetro influye
considerablemente en la distribución y acumulación de las moléculas tóxicas en el organismo.
Los valores de Kow se expresan normalmente en forma logarítmica, como aparecen en la tabla.
• La constante de disociación (pKa), que define el grado de ionización (disociación
electrolítica) de las moléculas de un tóxico en cationes y aniones a un determinado
pH. Esta constante representa el pH al que se consigue una ionización del 50 %. Las
moléculas pueden ser lipófilas o hidrófilas, pero los iones son solubles exclusivamente
en el agua de los fluidos y tejidos corporales. Conociendo el pKa se puede calcular,
mediante la ecuación de Henderson-Hasselbach, el grado de ionización de una
sustancia para cada pH.
En el caso de los polvos y aerosoles inhalados influyen también en su toxicocinética
y toxicodinámica el tamaño, la forma, la superficie y la densidad de las partículas.
Los agentes existen en solución en dos formas, una ionizada y otra no ionizada. La
forma ionizada, en general, no penetra la membrana celular debido a su baja
solubilidad en lípidos; por el contrario, la forma no ionizada, puede ser lo
suficientemente soluble como para difundir a través de la membrana. La difusión
depende de la solubilidad en lípidos de la sustancia a su forma no ionizada.
Los ácidos o bases orgánicas débiles en su forma ionizada suelen ser poco liposolubles y no traspasan fácilmente el
dominio lipídico. Por el contrario, las formas no ionizadas son más liposolubles y difunden a través de la membrana
con una velocidad que es proporcional a su liposolubilidad.
La proporción en que un agente tóxico atraviesa una membrana, depende de la solubilidad
en los lípidos (determinada ésta, por el coeficiente de participación lípido/agua )y por el
gradiente de concentración a través de la membrana.
TRANSPORTE DE SUSTANCIAS TOXICAS A TRAVES DE MEMBRANAS
CELULARES O PLASMATICAS
Los productos tóxicos atraviesan la membrana de muchas células, como las del epitelio estratificado de la piel, las
de las delgadas capas celulares de los pulmones o el tubo digestivo, el endotelio capilar y las de las células diana
tisulares. Las proteínas se encuentran insertas en la bicapa lipídica y algunas incluso la atraviesan, permitiendo la
formación de poros acuosos. Una sustancia química puede pasar a través de una membrana mediante un transporte
pasivo, en el que la célula no consume energía, o mediante un transporte especializado en el cual la célula
proporciona la energía necesaria para trasladar la sustancia tóxica a través de su membrana.
La membrana es una estructura dinámica que puede desintegrarse y reconstruirse con otra proporción distinta de
lípidos y proteínas, según sus necesidades funcionales. La regulación de la entrada y salida de sustancias en la
célula es una de las funciones básicas de las membranas exterior e interiores. Algunas moléculas lipófilas pasan
directamente a través de la bicapa lipídica. El transporte de las moléculas e iones hidrófilos se efectúa a través de los
poros. Las membranas responden a los cambios de condiciones abriendo o cerrando determinados poros de diversos
tamaños.
Modelo de mosaico fluido
El modelo de mosaico fluido es un modelo de la estructura de la membrana plasmática propuesto en 1972 por S. J. Singer y Garth
Nicolson gracias a los avances en microscopía electrónica, el estudio de interacciones hidrófilIcas, de interacciones no covalentes
como puentes de hidrogeno y el desarrollo de técnicas como la criofractura y el contraste negativo.
De acuerdo con el modelo, las membranas están constituidas por una bicapa lipídica asimétrica, es decir, una capa de dos moléculas de
grosor (aprox. 60 Å), principalmente formada por fosfolípidos anfipáticos, en la cual están ancladas proteínas de membrana. La bicapa le
brinda fluidez y elasticidad a la membrana y su cualidad de asimétrica hace referencia a que la composición entre una capa y otra varía.
También se pueden encontrar pequeñas cantidades de carbohidratos en una región exterior llamada glicocálix. Este modelo describe a la
membrana como un líquido bidimensional que restringe la difusión lateral de los componentes de la membrana. El modelo también incluye
dominios, definidos como regiones dentro de la membrana con lípidos y proteínas especiales que promueven la formación de balsas
lipídicas o complejos de proteínas y glicoproteínas. Otra forma de ver a los dominios membranales es el anclaje de la membrana lipídica
con los filamentos del citoesqueleto, así como con la matriz extracelular a través de proteínas. El modelo actual describe características
importantes para distintos procesos celulares, incluyendo la señalización celular, la apoptosis, la división celular, el acoplamiento de
membranas y la fusión celular.
El espesor de las membranas de las células es de aproximadamente 7 (nm).
Fundamentalmente, la membrana celular es una capa doble biomolecular de
lípidos recubierta a cada lado por una capa de proteínas. Los lípidos están
constituídos principalmente por lecitina, cefalina y colesterol.
Los ácidos grasos de la membrana no tienen una estructura rígida cristalina,
siendo casi fluídos a la temperatura fisiológica, debido a la proporción de ácidos
grasos no saturados. Cuando la membrana tiene más ácidos grasos no saturados,
el transporte a través de éstas es más rápido.
MEDIO
EXTRACELULAR
CITOPLASMA
El marco estructural de las membranas es una capa doble o bicapa de moléculas de lípidos (fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol). El
elemento fundamental de una molécula de fosfolípido es el glicerol, con dos de sus grupos –OH esterificados por ácidos grasos alifáticos de
16-18 átomos de carbono, y el tercer grupo esterificado por un grupo fosfato y un compuesto nitrogenado (colina, etanolamina, serina). En
los esfingolípidos, la base es la esfingosina.
La molécula de lípidos es anfipática porque consta de una “cabeza” hidrófila polar (aminoalcohol, fosfato, glicerol) y una “cola” formada por
dos líneas gemelas que es apolar (ácidos grasos). La bicapa lipídica está organizada de tal manera que las cabezas hidrófilas constituyen la
superficie exterior e interior de la membrana, mientras que las colas lipófilas se extienden hacia el interior de la membrana, que contiene
agua, diversos iones y moléculas.
Las proteínas y glicoproteínas se insertan en la bicapa lipídica (proteínas intrínsecas) o se unen a la superficie de la membrana (proteínas
extrínsecas). Estas proteínas contribuyen a la integridad estructural de la membrana, pero pueden funcionar también como enzimas,
transportadores, paredes porosas o receptores.
La membrana es una estructura dinámica que puede desintegrarse y reconstruirse con otra proporción distinta de lípidos y proteínas, según
sus necesidades funcionales. La regulación de la entrada y salida de sustancias en la célula es una de las funciones básicas de las membranas
exterior e interiores. Algunas moléculas lipófilas pasan directamente a través de la bicapa lipídica. El transporte de las moléculas e iones
hidrófilos se efectúa a través de los poros.
En el transporte de sustancias, incluidas las tóxicas, a través de la membrana intervienen los
procesos y mecanismos siguientes:
Los mecanismos por los que un agente químico pasa a través de una membrana pueden
dividirse en difusión o transporte pasivo, en el cual la célula no desempeña un papel activo
en la transferencia, y transporte especializado, en el cual la célula cumple una función activa
en el transporte.
TRANSPORTE PASIVO TRANSPORTE
ESPECIALIZADO
DIFUSION SIMPLE O FAGOCITOSIS
LOS QUE NO USAN
PASIVA (SIN APORTE TRANSPORTADOR
DE ENERGIA) ENDOCITOSIS
PINOCITOSIS
FILTRACION LOS QUE USAN TRANSPORTADOR
TRASNPORTE ACTIVO (CON
APORTE DE ENERGIA)
LOS QUE USAN TRANSPORTADOR
DIFUSION FACILITADA
TRANSPORTE PASIVO
- No requiere gasto energético ya que las moléculas se mueven a favor del gradiente de concentración
(de mayor a menor concentración)
- El movimiento se efectúa a través de los espacios de la membrana plasmática o bien, con ayuda de
proteínas transportadoras.
Dentro de este tipo de transporte, podemos considerar la difusión simple y la filtración.
TIPOS DE TRANSPORTE
PASIVO
TRANSPORTE PASIVO
DIFUSION SIMPLE O PASIVA (sin aporte de
energía)
Es el movimiento de moléculas e iones a través de la bicapa lipídica desde una zona de alta
concentración, o de alto potencial eléctrico, a otra de escasa concentración o potencial (“a favor del
gradiente de concentración o favor de la corriente”). La diferencia de concentración o de carga
eléctrica es la fuerza impulsora que influye en la intensidad del flujo en ambas direcciones. En el
estado de equilibrio, las entradas serán iguales a las salidas.
Las moléculas lipófilas pequeñas se difunden a través del dominio lipídico de la membrana, según el
coeficiente de partición. La mayoría de los productos tóxicos son moléculas orgánicas más grandes
que tienen una liposolubilidad variable. La velocidad de su transporte a través de la membrana está en
relación con su liposolubilidad.
En el caso de las moléculas influyen su tamaño y su configuración espacial. En el caso de los iones,
además del tamaño es decisivo el tipo de carga. Las moléculas proteicas de las paredes de los poros
pueden cargarse positiva o negativamente.
TRANSPORTE PASIVO
DIFUSION SIMPLE O PASIVA
- Moléculas hidrófobas se difunden directamente a través del dominio lipídico de la
membrana.
- Moléculas pequeñas y a favor del gradiente de concentración.
- Se detiene cuando las concentraciones se igualan
- Ejemplos: N2, CO2, Glicerol, Urea, Ácidos Grasos, Esteroides
- Compuestos de peso molecular elevado, incapaces por su tamaño de penetrar en
los poros de la membrana deben disolverse en ella para atravesarla.
Difusión de ácidos y bases débiles.
Los ácidos y bases débiles pueden atravesar fácilmente las membranas en su forma
liposoluble no ionizada, mientras que las formas ionizadas son demasiado polares
para pasar. El grado de ionización de estas sustancias depende del pH. Si entre un
lado y otro de una membrana hay un gradiente de pH, se acumularán en sólo uno de
los lados. La excreción urinaria de los ácidos y bases débiles depende en gran
medida del pH de la orina. El pH fetal o embrionario es algo más alto que el pH
materno, lo que produce una ligera acumulación de ácidos débiles en el feto o
embrión.
TRANSPORTE PASIVO
FILTRACION
Cuando el agua fluye libre a través de una membrana porosa, le acompañará cualquier soluto que sea lo
suficientemente pequeño como para cruzar los poros. El paso a través de estos conductos se denomina filtración.
Una de las diferencias fundamentales entre las distintas membranas es el tamaño de estos conductos. En los
glomérulos renales, los poros permiten el paso de moléculas más pequeñas que la albúmina (peso molecular de 60
000). En la mayoría de las células, sin embargo, son mucho más pequeños y dejan pasar numerosas moléculas cuyo
peso molecular no sea superior a unos pocos cientos.
- Poros: sustancias hidrosolubles
- Moléculas hidrófilas de pequeño tamaño
(hasta un peso molecular próximo a 600)
TRANSPORTE ESPECIALIZADO
Algunas veces, el movimiento de una sustancia a través de una membrana no puede ser explicado por
difusión simple o por filtración , debido a que la sustancia es insoluble en lípidos y su tamaño molecular
es demasiado grande como para pasar por los canales. Para explicar este movimiento, se ha postulado un
transporte especializado; de esta forma se realiza el transporte de azúcares, proteínas y ácidos nucleicos.
Este comprende al transporte activo, la difusión facilitada , la fagocitosis y la pinocitosis.
TRANSPORTE ACTIVO (con aporte de energía)
Algunas sustancias atraviesan las membranas celulares mediante un transporte activo. Ese transporte se
realiza con la mediación de proteínas transportadoras en un proceso análogo al de las enzimas. El
transporte activo es similar a la difusión facilitada, pero puede producirse en contra de un gradiente de
concentración. Necesita un aporte de energía, y un inhibidor metabólico puede bloquear el proceso. Los
contaminantes ambientales casi nunca se transportan activamente. Una excepción es la secreción y
reabsorción activas de metabolitos ácidos en los túbulos renales.
TRANSPORTE ESPECIALIZADO
TRANSPORTE ACTIVO
- Los compuestos químicos se mueven en contra de gradientes electroquímicos o de concentración.
- Usando una proteína de transporte, formando un complejo entre el compuesto químico y la proteína.
- El sistema necesita consumir energía requiere energía directa del ATP.
- El sistema de transporte es selectivo para determinados rasgos estructurales de las sustancias químicas y existe la
posibilidad de que haya una inhibición competitiva entre los compuestos que son transferidos por el mismo
transportador.
- El transporte activo es importante en toxicología, en la eliminación de compuestos después del que el organismo
los absorbió.
- Transporta iones como Na+, K+, Ca2+,H+
TRANSPORTE ESPECIALIZADO
DIFUSION FACILITADA (sin aporte de energía)
En la difusión facilitada participa un transportador, pero se diferencia del transporte activo en que la sustancia no se
mueve en contra de un gradiente electroquímico o de concentración y en que el proceso no consume energía.
Difusión facilitada. El paso de una sustancia puede verse facilitado por transportadores presentes en la membrana. La
difusión facilitada se asemeja a los procesos enzimáticos en que se produce con la mediación de una proteína y en que
es muy selectiva y saturable. Hay otras sustancias que pueden inhibir el transporte facilitado de los xenobióticos.
- A favor de gradientes electroquímicos o de concentración.
- Usando una proteína de transporte, formando un complejo entre el compuesto químico y la proteína.
- El sistema no necesita consumir energía, no requiere energía directa del ATP.
- Moléculas mas grandes como azucares, aminoácidos y otros metabolitos.
Cuando el material es líquido, el proceso se denomina pinocitosis. En algunos casos el
material está unido a un receptor, y el conjunto es transportado por una vesícula de la
membrana. Este tipo de transporte lo utilizan especialmente las células epiteliales del tracto
gastrointestinal, así como las células del hígado y el riñón.
FAGOCITOSIS
La fagocitosis es un proceso en virtud del cual células especializadas, como los macrófagos,
capturan (“engloban”) partículas y después las digieren. Esta modalidad de transporte
desempeña un papel importante por ejemplo en la eliminación de partículas de los alveolos.
Transporte en los flujos corporales. Las sustancias se mueven asimismo por el cuerpo con el
movimiento del aire en el sistema respiratorio durante la respiración y con los movimientos
de la sangre, la linfa o la orina
TRANSPORTE ESPECIALIZADO
ENDOCITOSIS
La endocitosis se define como un mecanismo de transporte en el que la membrana celular rodea material
invaginándose para formar una vesícula que lo transporta por la célula.
Estado físico de la sustancia: solidos Estado físico de la sustancia: líquidos
Sustancias de alto peso molecular Sustancias de alto peso molecular
Tema 10. Absorción de sustancias toxicas
La absorción es el paso de una sustancia del medio ambiente al organismo. El proceso por el cual los
tóxicos atraviesan las membranas del cuerpo y entran en el torrente sanguíneo se denomina absorción.
Los principales lugares de absorción son:
• A través del tracto respiratorio, por inhalación de aire contaminado.
• A través del tracto gastrointestinal, por ingestión de comida y bebida contaminadas.
• A través de la piel, por penetración dérmica, también llamada percutánea.
La administración enteral comprende todas las vías propias del tubo digestivo (sublingual, oral y rectal),
mientras que la administración parenteral abarca las demás vías (intravenosa, intraperitoneal,
intramuscular, subcutánea, etc.).
En el caso de la exposición en la industria, la principal vía de entrada de tóxicos es la inhalación, seguida por la
penetración percutánea. En la agricultura, los casos de exposición a plaguicidas por absorción a través de la piel
equivalen prácticamente a los casos en que se combinan la inhalación y la penetración percutánea. En la población
general, la exposición se produce sobre todo por ingestión de comida y bebida contaminadas, seguida de la
inhalación y, con menos frecuencia, de la penetración percutánea.
ABSORCIÓN PERCUTÁNEA O POR VIA
CUTANEA O DERMICA
• La piel humana entra en contacto con muchos productos tóxicos. Por fortuna no es un
órgano muy permeable, de modo que constituye una barrera de separación
relativamente buena entre el organismo y su ambiente. A pesar de ello, algunas
sustancias químicas pueden absorberse a través de la piel en una cantidad suficiente
como para producir efectos generalizados.
• Para poder ser absorbidos a través de la piel, los tóxicos deben atravesar la epidermis
o los anejos cutáneos (glándulas sudoríparas y sebáceas, folículos pilosos). Las
sustancias que se absorben a través de la piel tienen que pasar por varias capas de
células antes de acceder a los capilares sanguíneos y linfáticos situados en la dermis
(Fig. 5-3). La barrera que determina la absorción dérmica es la capa más externa de la
epidermis, el estrato córneo, constituida por una agrupación densa de queratinocitos
que han perdido el núcleo y que por lo tanto son biológicamente inactivos.
• Todas las sustancias tóxicas cruzan el estrato córneo por difusión pasiva. Las sustancias polares parecen difundirse a través de la
superficie exterior de los filamentos proteicos del estrato córneo hidratado, mientras que las moléculas apolares se disuelven y difunden a
través de la matriz, lipídica que se sitúa entre los filamentos de proteínas.
• La permeabilidad de la piel depende tanto de la capacidad de difusión como del grosor del estrato córneo. Por ejemplo, el estrato córneo
es mucho más grueso en las palmas de las manos y las plantas de los pies (entre 400 y 600 um en las zonas callosas) que en los brazos, la
espalda, las piernas y el abdomen (entre 8 y 15 um).
• La absorción percutánea también abarca la difusión de la sustancia a través de las capas inferiores de la epidermis (estratos granuloso,
espinoso y germinativo) y de la dermis. Estas capas celulares cuyo efecto de barrera es bastante inferior al del sustrato córneo, contienen
un medio de difusión acuoso, poroso y no selectivo. Los tóxicos cruzan esta zona mediante difusión y acceden a la circulación general a
través de los numerosos capilares venosos y linfáticos de la dermis.
• La piel humana posee una baja concentración en triglicéridos mientras que su contenido en colesterol es relativamente alta. Los
contaminantes muy lipófilos como las dioxinas cloradas muy solubles en triglicéridos pero poco solubles en colesterol, atraviesan con
gran dificultad el estrato corneo.
• La vía cutánea de absorción alcanza en el hombre su mayor importancia para compuestos de pequeño tamaño y valores intermedios de
liposolubilidad, mientras que resulta despreciable para compuestos grandes, muy hidrófilos o muy lipófilos.
• El grado de hidratación de la epidermis también influye en la facilidad de penetración de los contaminantes. El contenido en agua del
estrato corneo se encuentra normalmente en el rango 5-15% pero este porcentaje puede subir de forma apreciable por inmersión
prolongada, como en el baño, o por oclusión por contacto con una superficie impermeable, como el plástico pudiendo alcanzar niveles
del orden 50 %. Estas condiciones mejora sustancialmente la absorción de sustancias hidrófilas a través de la piel.
• El estado de integridad de la capa exterior de la piel como barrera de entrada de los contaminantes es una consideración fundamental
para establecer la facilidad de acceso por esta vía. El contacto con sustancias abrasivas o con disolventes que eliminan la capa sebácea,
como la gasolina o el tricloroetileno aumenta el grado de absorción de contaminantes.
Entre las sustancias absorbibles, las de
carácter más polar atraviesan por difusión la
superficie hidratada y proteica de la
membrana (absorción transcelular) y las
sustancias apolares penetran a través de los
espacios intersticiales que quedan entre los
filamentos proteicos de la membrana
(absorción intracelular), por ser ésta una zona
rica en lípidos.
ABSORCIÓN PULMONAR O POR VIA
RESPIRATORIA
Los pulmones y las vías respiratorias constituyen una importante vía de entrada en el organismo de dos grandes grupos de contaminantes:
los gases y vapores y los aerosoles y partículas en suspensión.
Al respirar, la entrada de aire tiene lugar por las fosas nasales y la boca. Durante su paso por las fosas nasales, el aire se humedece, calienta
y limpia, por deposición de una parte de las partículas en suspensión en las mucosas que lo recubre. Dado que la mucosa nasal está
recubierta de una capa de líquido, las moléculas del gas pueden quedar retenidas en la nariz y no llegar a los pulmones si son muy
hidrosolubles o si reaccionan con algún componente de la superficie celular.
Por lo tanto, la nariz actúa como una «depuradora» para los gases hidrosolubles y para aquellos que son muy reactivos. Cuando un gas es
inhalado hasta los pulmones, sus moléculas se difunden desde el espacio alveolar hacia la sangre, donde se disuelven, hasta que las
moléculas del gas en la sangre se equilibran con las moléculas del gas en el espacio alveolar.
• Sustancias gaseosas: Aquellas que se encuentran dispersas en el aire en estado gaseoso.
Gases: Los que en las condiciones ambientales de temperatura y presión su estado de agregación
fundamental es el gaseoso (dióxido de azufre, cloruro de hidrógeno, amoníaco, etc.).
Vapores: Los que, en cambio, su estado principal de agregación no es el gaseoso, sino el líquido o
el sólido (benceno, alcohol metílico, yodo, etc.).
Aerosoles: Son sistemas dispersos de partículas sólidas o líquidas suspendidas en el aire. Éstos se
clasifican, a su vez, en dependencia de la naturaleza física de las partículas, de su grado de
dispersión por tamaños y formas y del procedimiento de generación del aerosol, de la forma
siguiente:
Polvos: Los que se producen mecánicamente por choque, trituración, desintegración o detonación
de diversos materiales y productos durante su producción, empleo, manipulación, transportación o
almacenamiento, y cuyas partículas se mantienen suspendidas por períodos más o menos
prolongados en el aire (polvos minerales que contienen dióxido de silicio libre, asbesto, etc.).
Humos: Los que se generan por procesos tales como combustión incompleta, destilación,
calcinación, sublimación, reacciones químicas y condensación al estado sólido del gaseoso. Los
llamados "smokes", en particular, son aerosoles sólidos de este tipo, pero su fuente de generación
es la combustión incompleta de materiales carbonáceos tales como carbón, aceite, tabaco y
madera, y sus diámetros de partículas son generalmente del orden de 0,3 a 0,5 mm. Los humos
metálicos son también aerosoles sólidos formados específicamente por partículas procedentes de la
condensación del estado gaseoso a partir de la volatilización o sublimación de metales, y se
presentan generalmente en forma de óxidos.
Nieblas: Éstas conforman un grupo importante de aerosoles líquidos, y se generan por
condensación directa del estado gaseoso o mecánicamente en procesos de rociado, salpicaduras,
atomización, formación de espuma, etc. (nieblas de ácido sulfúrico, de aceites minerales, etc.).
Fibras. Las consideraciones realizadas para los aerosoles son equivalentes para las fibras. El
número de fibras que penetran en el aparato respiratorio está directamente relacionado con la
capacidad de producir el efecto adverso o de aumentar la probabilidad de su aparición
Gases y vapores
- La absorción de gases y vapores comienza en las fosas nasales y continua en el resto de las vías
respiratorias.
- La absorción es mas rápida para moléculas pequeñas e hidrosolubles, que se disuelven fácilmente
en la capa fluida que recubre las mucosas.
- Los alvéolos pulmonares constituyen la zona de absorción por excelencia, donde tiene lugar la
mayor parte de la entrada de estos compuestos en la sangre.
- Los contaminantes absorbidos alcanzan de forma inmediata el torrente sanguíneo, que además es
rápidamente evacuado de la zona hacia la aurícula izquierda del corazón.
- A medida que aumenta la concentración, o presión parcial, de un compuesto contaminante en el
aire se produce un aumento de su concentración en sangre, hasta que se alcanza condiciones de
saturación. A partir de ese momento el contaminante solo puede seguir disolviéndose en la sangre
a medida que esta se renueva con sangre no saturada procedente del ventrículo derecho del
corazón.
- La solubilidad de los contaminantes en la sangre determina cual es el fenómeno controlante de la
velocidad de absorción: para compuestos muy solubles, el aporte de contaminante con el aire
inspirado es el fenómeno controlante de la velocidad de absorción.
- Si el compuesto es poco soluble su absorción en la sangre se encuentra controlada por la velocidad
de renovación de la sangre en los alveolos pulmonares.
- Una vez que el contaminante se encuentra en la sangre se produce un intercambio entre esta y los
distintos tejidos que depende de la solubilidad relativa del contaminante, medida por los
correspondientes coeficientes de partición sangre-tejido.
Partículas y aerosoles
- El punto donde se depositan las distintas partículas esta determinado fundamentalmente por su
tamaño.
- La zona nasofaríngea retiene las partículas de tamaño superior a 10 um, que se depositan en las
distintas zonas, ciliada y no ciliada, de la mucosa nasal.
- Las partículas retenidas en la zona ciliada de la mucosa nasal se ven sometidas al batido rítmico de
los cilios de forma que alcanzan la faringe en un corto intervalo de tiempo, pasando así al sistema
digestivo.
- Las partículas depositadas en la zona no ciliada de la mucosa nasal permanecen en el lugar de
deposición hasta que se elimine hacia el exterior mediante el estornudo la limpieza del primer
tramo de las fosas nasales.
- Las partículas con tamaño inferior a 10 um penetran en los pulmones. Las de tamaño comprendido
en el intervalo 2.5 – 10 um se depositan en la tráquea, bronquios y bronquiolos, viéndose
sometidas de inmediato al aclaramiento mucociliar hacia la faringe y el sistema digestivo.
- Tanto en la zona nasofaríngea como en la tráquea, los bronquios y los bronquiolos, los
componentes de las partículas que mejor se absorben son los solubles en agua, que se disuelven en
la partícula fluida que recubre las paredes. De esta forma alcanzan las membranas celulares que
pueden atravesar por difusión si reúnen las características adecuadas de liposolubilidad y tamaño
molecular.
Partículas y aerosoles
- Por ultimo las partículas de tamaño inferior a 2.5 um son capaces de llegar al interior de los
alveolos pulmonares, donde los mas hidrosolubles se disuelven y las menos se depositan.
- La eliminación o absorción subsiguiente de estas partículas tiene lugar por fagocitosis o por
drenaje hacia el sistema linfático.
- En el primer caso, los macrófagos pulmonares fagocitan la partícula y pasan al torrente sanguíneo.
- En el segundo, las partículas penetran los capilares linfáticos, muy permeables, a los que pueden
acceder partículas y moléculas de ´peso molecular hasta 10 000 unidades.
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL O POR VIA
- Muchos tóxicos ambientales acceden a la DIGESTIVA
cadena alimenticia y se absorben en el tubo digestivo junto con
los alimentos.
- El sistema digestivo es una de las vías mas importantes de absorción de contaminantes ambientales.
- La absorción de las sustancias tóxicas puede tener lugar a lo largo de todo el tubo digestivo, incluso en la
boca y en el recto.
- Si el compuesto es un ácido o una base orgánica, se absorberá por difusión simple en la zona del tubo
digestivo donde se encuentre en su forma más liposoluble (no ionizada).
- Otros factores que también influyen en la absorción de los ácidos y las bases orgánicas débiles son la ley
de la acción de masas, la extensión de la superficie de absorción y la velocidad del flujo sanguíneo.
- Son pocos los tóxicos que se absorben de forma activa en el tubo digestivo; la mayoría entra en el cuerpo
por difusión simple. Las sustancias liposolubles se absorben por difusión simple con mayor rapidez y de
manera más extensa que los compuestos hidrosolubles.
- La difusión pasiva posee también gran relevancia en el sistema digestivo, con una área elevada superficial
para favorecer la entrada de sustancias nutritivas y con distintos entornos (acido en el estómago, neutro o
ligeramente alcalino en intestino), que influye poderosamente en el grado de disociación de ácidos y bases
débiles y en consecuencia para atravesar las membranas celulares en uno u otro medio.
- La resistencia o la sensibilidad de las sustancias químicas a alterarse por el pH ácido del
estómago, las enzimas gástricas o intestinales y la flora intestinal es de suma
importancia.
- La difusión simple no sólo es proporcional a la superficie de las vellosidades y
microvellosidades y a la permeabilidad, sino también al tiempo de permanencia en los
diferentes segmentos del tubo digestivo. De este modo; la absorción de una sustancia
tóxica aumenta cuanto mayor sea el tiempo que pasa dentro del intestino, y viceversa.
- El tiempo de permanencia de un compuesto químico en el intestino depende de la
motilidad intestinal.
- Después de la administración oral de un compuesto químico, la cantidad de éste que
accede a la circulación general depende de la cantidad que haya sido absorbida por las
células del tubo digestivo, de la biotransformación sufrida en dichas células y de la
extracción hepática hacia la bilis. Este fenómeno de eliminación de las sustancias antes
de su entrada en la circulación general se denomina eliminación presistemica o efecto
de primer paso .
- La absorción de ácidos débiles se ve muy favorecida por el bajo valor del pH en el
estomago, en el que predomina la forma no iónica mas fácilmente difusible a través de
las membranas celulares. La absorción de las bases débiles, por otra parte, se favorece en
el medio neutro del intestino.
OTRAS RUTAS
En los ensayos de toxicidad y otros experimentos pueden utilizarse, por razones
de comodidad, rutas de administración especiales que son muy poco frecuentes y
por lo general no se dan en la exposición profesional. Entre esas rutas figuran las
inyecciones intravenosas (IV), subcutáneas (sc), intraperitoneales (ip) e
intramusculares (im). En general, las sustancias se absorben más deprisa y de
manera más completa por esas rutas, especialmente por la inyección IV. Ello
hace que se produzcan breves pero importantes picos de concentración que
pueden incrementar la toxicidad de una dosis.
3 Semana
Tema 11. Distribución y acumulación de sustancias toxicas.
Tema 13. Biotransformacion de los xenobióticos.
Tema 14. Reacciones de fase I.
Tema 15. Reacciones de fase II.
Tema 12. Excreción de sustancias toxicas
Tema 11. Distribución y acumulación de sustancias toxicas
Una vez en la sangre, el tóxico se distribuye o se desplaza por todo el cuerpo. La distribución hasta los órganos o tejidos
depende fundamentalmente del flujo sanguíneo y de la velocidad de difusión desde el lecho capilar hacia el interior de
las células de un determinado órgano o tejido. La distribución final depende en gran medida de la afinidad de un
xenobiótico por los diferentes tejidos.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
El agua corporal total puede dividirse en tres compartimentos distintos: 1) agua plasmática, 2) agua intersticial, y 3)
agua intracelular. El agua extracelular está constituida por el agua plasmática más el agua intersticial. La concentración
de una sustancia tóxica en la sangre depende en gran medida de su volumen de distribución. Si la sustancia se
distribuye únicamente en el agua plasmática, la concentración plasmática será elevada, mientras que si se distribuye en
un depósito grande, como el agua corporal total, la concentración alcanzada será mucho menor.
La distribución de los tóxicos suele ser compleja y depende de factores decisivos tales como su unión a otros
compuestos o su disolución en diferentes depósitos corporales, como son el tejido adiposo, el hígado y el hueso.
La unión a las proteínas, el transporte activo o la elevada liposolubilidad en el tejido adiposo hacen que algunos tóxicos
se acumulen en determinadas zonas del cuerpo. Si un compuesto se deposita en órganos o tejidos distintos de su diana,
la acumulación actúa como un mecanismo de protección por el cual disminuye la concentración plasmática y, en
consecuencia, se reduce la concentración del tóxico en su lugar de acción. No obstante, toda sustancia química
almacenada está en equilibrio con la fracción libre en el plasma, por lo que se va liberando a medida que se elimina la
fracción libre.
La distribución puede cambiar con el tiempo. Por ejemplo los bifenilos policlorados (BPC o PCB), primero se
distribuyen al hígado y los músculos, con el paso del tiempo se redistribuyen a la piel y al tejido adiposo. Los
compuestos se redistribuyen cuando su concentración en los distintos órganos cambia, debido a que los procesos de
acumulación, salida,
biotransformación y excreción tienen velocidades diferentes en los distintos órganos en los que se distribuye.
ÓRGANO DIANA
BIOACUMULACION EN TEJIDOS U
ORGANOS
ELIMINADO
DISTRIBUCI
ON
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN= CANTIDAD DE SUSTANCIA
TOXICA EN EL CUERPO
CANTIDAD DE SUSTANCIA TOXICA EN
EL PLASMA (SANGRE)
ES UN VOLUMEN APARENTE YA QUE NO SE REFIERE A UN VOLUMEN
FISIOLÓGICO IDENTIFICABLE, SINO AL VOLUMEN NECESARIO PARA
CONTENER TODA LA SUSTANCIA EN EL CUERPO A LAS MISMAS
CONCENTRACIONES QUE ESTA PRESENTE EN SANGRE O PLASMA
SANGRE: 75% AGUA Y 25% (PROTEINAS, MINERALES Y OTROS
COMPONENTES DE LA SANGRE)
ALMACENAMIENTO DE LAS SUSTANCIAS TÓXICAS EN LOS TEJIDOS
Dado que únicamente la fracción libre de una sustancia química se encuentra en equilibrio por todo el
cuerpo, su unión a otros compuestos o su disolución en determinados constituyentes corporales alterará
de manera considerable la distribución del xenobiótico. Los tóxicos a menudo se concentran en un
tejido específico, que puede ser o no el lugar de su acción tóxica. A medida que son biotransformados o
excretados fuera del cuerpo, se van liberando desde los depósitos. Como consecuencia, la semivida
biológica de las sustancias almacenadas puede ser muy larga.
El hígado y los riñones como depósitos de almacenamiento.
El hígado y los riñones poseen una gran capacidad para captar numerosas sustancias químicas. Estos
dos órganos concentran probablemente más sustancias tóxicas que todos los demás órganos juntos.
Proteínas tales como las ligandinas y la metalotioneína poseen una elevada afinidad por muchos
compuestos orgánicos y por los metales, respectivamente.
El tejido adiposo como depósito de almacenamiento.
Muchas sustancias tóxicas intensamente lipófilas se distribuyen y se concentran en el tejido adiposo.
Así pues, en este tejido se puede almacenar una gran cantidad de compuestos que tengan un elevado
coeficiente de reparto entre lípidos y agua. El almacenamiento disminuye la concentración del tóxico en
el órgano diana; por lo tanto, es previsible que la toxicidad de este tipo de sustancias .sea menor en una
persona obesa que en otra delgada. Sin embargo, hay que tener en cuenta la posibilidad de que una
movilización rápida del tejido adiposo desencadene un aumento brusco de la concentración del
compuesto en la sangre y provoque de este modo toxicidad en el órgano diana.
El hueso como depósito de almacenamiento.
La captación de los xenobióticos por parte de los huesos es un fenómeno químico esencialmente
superficial en el que se produce un intercambio entre los cristales de hidroxiapatito de la superficie
ósea y el líquido extracelular que está en contacto con ella. El depósito y el almacenamiento reversible
de los tóxicos en el hueso son procesos dinámicos que pueden ser nocivos o no. El plomo no es tóxico
para el hueso, pero los efectos a largo plazo del depósito de flúor (fluorosis ósea) y del estroncio
radioactivo (osteosarcoma y otras neoplasias) están bien demostrados.
Paso de las sustancias tóxicas a través de la placenta
Son muchas las sustancias extrañas que atraviesan la placenta. Aparte de éstas, también pueden hacerlo
los virus (p. ej., el virus de la rubéola), algunos patógenos celulares (p. ej., las espiroquetas de la
sífilis), los anticuerpos y los eritrocitos. Desde el punto de vista anatómico, la barrera placentaria está
constituida por numerosas capas celulares, al menos seis, que se interponen entre la circulación fetal y
la circulación materna. La placenta posee sistemas de transporte activo y enzimas de
biotransformación que protegen al feto contra algunos xenobióticos. Entre las sustancias que cruzan la
placenta por difusión pasiva, las que son más liposolubles alcanzan más rápidamente el equilibrio
maternofetal. En condiciones de equilibrio dinámico, la concentración plasmática de un tóxico en la
madre y en el feto suele ser la misma. La concentración en los diferentes tejidos fetales dependerá de la
capacidad de cada tejido para concentrar el tóxico. Las diferencias en cuanto a la composición corporal
entre la madre y el feto es otra de las razones para la barrera placentaria. Por ejemplo, los fetos tienen
poco tejido adiposo y por ello no acumulan sustancias que sean muy lipófilas.
Redistribución de las sustancias tóxicas
El flujo sanguíneo y la afinidad de un órgano o tejido son los factores que más influyen
en la distribución de los xenobióticos. Las sustancias químicas pueden tener afinidad por
un punto de unión o por un constituyente celular. La fase inicial de la distribución está
determinada principalmente por el flujo sanguíneo hacia las diferentes zonas del cuerpo.
Por eso, un órgano bien perfundido como el hígado puede alcanzar al principio
concentraciones altas del xenobiótico. Sin embargo, es posible que otros órganos o
tejidos que no están tan irrigados tengan una afinidad mayor por un xenobiótico en
particular, provocando posteriormente su redistribución.
Tema 12. Biotransformación de las sustancias toxicas
La biotransformacion es la conversión metabólica de las sustancias químicas endógenas y xenobióticas
en compuestos más hidrosolubles, mas polares, mas iónicas.
En término generales, las propiedades físicas que favorecen la absorción de los xenobióticos (lipofilia)
se sustituyen por propiedades que facilitan su excreción en la orina o en las heces (hidrofilia). Una
excepción a esta regla es la eliminación de los compuestos volátiles mediante exhalación.
TIPOS DE REACCIONES METABOLICAS
REACCIONES DE FASE I: DEGRADACION
- Hidrolisis, la reducción y la oxidación.
- Estas reacciones exponen o introducen un grupo funcional (-OH, -NH2, - SH2 o COOH), que lo convierten en químicamente
mas activo, cambio de actividad o inactivación.
- Habitualmente aumentan poco la hidrofilia.
REACCIONES DE FASE II: CONJUGACION
- Glucorinidación, la sulfonacion (mas conocida como sulfatación, la acetilación, la metilación y la conjugación con glutation
(síntesis de acido mercaptúrico).
- Por lo general inactivan la sustancia.
- Suele actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase I.
- Suelen aumentar la hidrofilia y la eliminación.
ACIDOS, AMINOACIDOS)
Tema 12. Excreción de sustancias toxicas
Los tóxicos se eliminan del cuerpo por varias vías diferentes. Muchos xenobióticos necesitan transformarse en
sustancias más hidrosolubles antes de poder ser excretados por la orina. Todas las secreciones corporales parecen tener
la capacidad de excretar sustancias químicas; se han encontrado tóxicos en el sudor, en la saliva, en las lágrimas y en
la leche.
las
sustancias
todas las sustancias
Excreción urinaria (Orina)
Los riñones son los órganos más importantes en la excreción ya que directamente remueven las substancias
tóxicas de la sangre. Para que una substancia sea eliminada por la orina es necesario que sea soluble en agua.
Los compuestos liposolubles se tienen que biotransformar en hidrosolubles para poder ser excretados por esta
vía.
La excreción está fuertemente influenciada por las propiedades físicoquímicas del excretando, las bases débiles
pueden excretarse en la orina debido al pH de la orina, aunque los riñones también pueden excretar activamente
aniones y cationes orgánicos.
Heces
Las heces son otra ruta importante de excreción. Consisten de la ingesta no absorbida, secreciones biliares,
secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral que no se absorbe se elimina con las heces y no existe
la absorción 100%. La flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las
heces, esto contribuye a la excreción de tóxicos. Hay también una pequeña contribución de la difusión pasiva de
algunos compuestos de la sangre al intestino.
Bilis
La bilis contribuye a la excreción de los metabolitos formados en el hígado. Las substancias
con peso molecular mayor a 350 se excretan más fácilmente por esta vía. Algunos iones
metálicos, ácidos orgánicos, bases orgánicas y compuestos neutros se pueden transferir a la
bilis por medio de transporte activo. Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser
excretada con las heces. La microflora intestinal biotransforma algunos compuestos que van
en la bilis y los metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al
hígado. Este fenómeno, como se mencionó anteriormente, se conoce como el ciclo
enterohepático y es la causa de que se incremente la permanencia del tóxico en el
organismo.
Aire exhalado
Así como los compuestos pueden ser inhalados también pueden ser exhalados. Para que esto
ocurra el compuesto debe de ser un gas a temperatura corporal. Los líquidos volátiles están
en equilibrio con su fase vapor en los alvéolos. La transferencia de la sangre a los pulmones
tiene lugar por difusión pasiva y es inversamente proporcional a su velocidad de absorción.
La baja solubilidad en sangre permite una excreción rápida y está limitada por la perfusión
(flujo de sangre), mientras que para los compuestos con una alta solubilidad en sangre su
excreción está limitada por la ventilación.
Otros mecanismos
Las secreciones corporales, como la leche, el sudor y la saliva constituyen vías menores de
excreción de tóxicos.
La leche constituye una vía importante en el caso de transporte de tóxicos de la madre
lactante al hijo y del ganado lechero al hombre. El pH ligeramente menor de la leche, con
respecto al plasma, facilita la excreción de algunos compuestos básicos pero también se
pueden excretar algunos compuestos liposolubles y iones similares al calcio.
En el sudor y en la saliva se pueden excretar compuestos liposolubles no disociados que en el
caso del sudor, pueden causar dermatitis y en caso de la saliva se vuelven a deglutir y
empieza de nuevo el ciclo de absorción, distribución, metabolismo y excreción.
