INCOMPATIBILIDADES FÁRMACO – EXCIPIENTE EN El

DESARROLLO DE MEDICAMENTOS SOLIDOS DE

ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
(AINES): UNA SELECCIÓN CUIDADOSA PARA UNA
FORMULACIÓN ROBUSTA Y EFICAZ.

JOICE ALEJANDRA CAMACHO VARGAS

WILFRIDO JUNIOR LARA CANTILLO

DIRECTOR :
REINALDO SOTOMAYOR PINO
Q.F., MSc. en Ciencias Farmacéuticas

GRUPO DE INVESTIGACIÓN EN CONTROL Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

(GITECFAR)

UNIVERSIDAD DEL ATLÁNTICO

FACULTAD DE QUÍMICA Y FARMACIA
PROGRAMA DE FARMACIA
BARRANQUILLA/ATLÁNTICO
2018
 1 Introducción Pag. 3 2

2 Objetivos Pag. 8
• Objetivo general
• Objetivos específicos

Contenido 3 Metodología Pag. 11

• Selección inicial del material bibliográfico
• Criterios de inclusión

4 Resultados iniciales de la búsqueda bibliográfica Pag. 15

5 Síntesis de la información recopilada Pag. 22

6 Análisis de la información evaluada Pag. 26

• Incompatibilidades e interacciones
• Principios activos y excipientes
• Técnicas analíticas

7 Conclusiones Pag. 38
 1.
Introducción
 4
El diseño de un medicamento inicia
con el desarrollo del perfil del
producto que se desea fabricar,
luego de esto es de vital Fase inicial de
importancia comprender las Preformulación
investigación
propiedades físicas y químicas de
Introducción los ingredientes activos y
excipientes que se podrían utilizar.

Una de las principales limitantes en la etapa de

preformulación de un nuevo medicamento son las
Protección
propiedades del principio activo.
Mejora de la
estabilidad

Elaboración Fabricación Soporte Almacenamiento Biodisponibilidad

 5

Objetivos Físicas

Interacciones
Uno de los objetivos de los
estudios de preformulación es
generar información útil para el
Introducción formulador como la identificación
de las interacciones del fármaco
con excipientes u otros activos Químicas

Cambios
Puedan conducir a cambios en las
propiedades químicas, físicas o Incompatibilidades
terapéuticas de la forma de
dosificación farmacéutica
 6

Estudio de
Estudio de
compatibilidad
compatibilidad
Introducción

Técnicas de análisis
Predicción Control Caracterización
que varían

Costosos Tiempo
Estrés mecánico y Tiempo de análisis y Sensibilidad de la
Principios de
funcionamiento Evitando así Incompatibilidades
térmico que se aplica a cantidad
el costoso de muestra
Reduciendo técnica a cambios
la muestra
desperdicio de materias requerida considerablemente el mínimos
primas tiempo para llegar a una
formulación apropiada
 7

AINES
Los AINES No. de Registros Sanitarios
representan uno de los grupos
242
250 farmacológicos
222 más consumidos a nivel
mundial, con un mercado anual de más de
Introducción 200 167

150 131
$20 mil119millones
113

100
49
50
30 millones
Colombia 0
co o Habientes m en o el mundo o s
en ca en am en te
Mayor sector de venta de medicamentos na of i ic
losrox utilizanro para elloxcontrol
x of a n
fe p r p r st
se relaciona con los analgésicos no ic
lo u Pi dolor ap e to re
D Ib del N agudoMo crónico K e os
narcóticos y antipiréticos, los cuales ac
rm
fá
incluyen a los denominados analgésicos 24
antiinflamatorios no esteroides (AINES)
 2.
Objetivos
 “
9

Objetivo general:
Describir el estado de conocimiento de las
incompatibilidades farmacéuticas de
medicamentos solidos del grupo farmacológico de
los analgésicos antiinflamatorios no esteroides
(AINES), a través de la revisión de artículos
científicos relacionados.
 “
10

Objetivo específicos:
○ Identificar el estado del arte en materia investigativa relacionado con las incompatibilidades
fármaco – excipientes generadas en el desarrollo de medicamentos analgésicos
antiinflamatorios no esteroides – AINES, en formas farmacéuticas sólidas.

○ Contribuir a la comprensión adecuada y sencilla, de los elementos conceptuales,

metodológicos y experimentales de las incompatibilidades fármaco – excipientes.

○ Categorizar las incompatibilidades farmacéuticas de acuerdo a cambios o transformaciones

físicas o fisicoquímicas tales como propiedades organolépticas, disminución de la solubilidad o
degradación del fármaco.
 3.
Metodología
 12

Se realizó la búsqueda de Palabras claves

información relacionada con las
incompatibilidades fármaco –
excipientes presentes en los AINES Compatibilidad Interacciones
Analgésico Formulación
en diversas fuentes de consulta fármaco-excipiente fisicoquímicas
Selección inicial del bibliográfica
material bibliográfico
Excipientes Antiinflamatorios
Desarrollo
Preformulación
farmacéutico no
farmacéutico
esteroides
AND

Palabras
Operadores booleanos claves
Conectar y definir la
OR NOT
relación entre los
términos de búsqueda
 1
Criterios de inclusión
Id
io
m
a
P
in ubl
gl ica
es c
y ion
po e
rt s re
ug a
ué liz
s ad
as
e n
2
id
io
m
a
Ve es
nt pa
ño
a n l,
P a
m ubli
de
áx ca ob
im c i
o on se
de es rv
10 co ac
añ un ió
os n p n
+ er +
ín io
di d
ce o
ín
3

h de
di
≥ tie
ce
Fa
10 m
po
h
c to
rd
consideradas elegibles para su evaluar si cumplían con los siguientes criterios.

A e
in rtíc im
te ul pa
Durante el proceso de inclusión del material recopilado, las publicaciones fueron

rn os
ac c ct
io ien
na tí o
le fic (F
sc o
s
.I)
on p
u
un bl
F.I icad
4

≥ os
2. e
0 n
In re
ve v i st
sti as
g
P ac
Ín ubli io
d
Pu ic ac c ne
bl e B io sd
in ib ne
de li s
x og in
e
rá de am
fic xa ér
o da
N s ica
ac u
io h lati
na o m
lP o na
ub log
lin ad
de as
x en
-I
BN e l
13
 1. Idioma

14
No Cumple Si

2. Ventana de observación

No No Cumple Si

Cumple Índice h 3. Factor de impacto

Si Si Cumple No

4. Investigaciones de América
Criterios de latina
inclusión Publicaciones a
evaluación de Si Cumple No
contenido
 4.
Resultados iniciales de
la búsqueda
bibliográfica
 16

453 1 25
Resultado de la búsqueda Buscador La Repositorio de la
Resultados de la realizada en las REFERENCIA de Red Universidad Nacional de
búsqueda diferentes bases de datos RENATA Colombia (24) y
seleccionadas Universidad del Atlántico
(1)

0 479 Criterios de
Centro de información y Publicaciones inclusión
documentación recopiladas.
Todas publicaciones
farmacéutica de la
fueron filtradas a través
Universidad del Atlántico
de los criterios de
(CIDFUAT)
inclusión
 76 Science Direct 17 Google Scholar 9 Taylor & Francis

   
17
44 Redalyc 49 Springer 99 Scopus

 
9 SciELO 150 Pubmed

   
453 publicaciones

1 U. del Atlántico 1 La REFERENCIA

   
24 U. Nacional 0 CIDFUAT

   

479 publicaciones

63 publicaciones duplicadas 36 publicaciones fueron excluidas

fueron descartadas por haber sido publicadas entre
2000 y 2007
Resultados de la  
 

búsqueda 380 publicaciones

 

228 publicaciones eliminadas por 6 publicaciones fueron incluidas por

no cumplir con el factor de impacto cumplir conTita Bogdan
el índice h (h>10)
(F.I ≥ 2.0)
 
 
 18
158 publicaciones
 
57 publicaciones incluidas por
cumplir con el criterio de
investigaciones de América latina

 
215 publicaciones
seleccionadas para la revisión
de su contenido
 
165 publicaciones excluidas 5050publicaciones
publicacionessometidas
sometidasa a
por contenido no pertinente análisis detallado
análisis de sude su
detallado
para el desarrollo de la informacióninformación
revisión
   
 

Resultados de la
búsqueda
50 publicaciones
Redacción de la monografía
 160 150 19
140

120
99
100
Resultados según
80 76
los motores de
60
búsquedas
No. resultados
49
40 44

20 24
17
0 9 9
ED US T 1
BM
O
P E C ER YC L
1
0
P U C IR G L A R
5 fueron los destacados S D IN A N A IS
L O
CE SP
R
ED CIO O N
C
IEL IC
O
A T
buscadores Pubmed, Scopus, E N R A H A C T CI
C I IN SC FR S
A N N FUA
ScienceDirect, Springer y S LE E
UN R
&
TL ER CI
D
Redalyc. Incluyendo Taylor & R. O
G
L O IA F
G
O Y UN RE
Francis (4/9) TA R. LA
Buscadores
 20

N o. de publicaciones
44
45
Resultados según 40

el idioma. 35
30
25
20
15
No. DE PUBLICACIONES
10
5 4
0 2
INGLÉS
ESPAÑOL
PORTUGUÉS
Cerca del 50% de la Idioma
producción científica
proviene del primer círculo de
los países anglófonos,
especialmente de los EEUU
 11 a 13 21

7a8

6a7

5a6
Aplicación del

Factor de impacto
4a5
factor de impacto 3a4

2a3

1a2

0a1
0
Revistas de origen 5 10 15 20
latinoamericano 25 30
Cuentan con 143 muy poca 35 40
visibilidad dentro del No. de revistas y Porcentaje
Revistasacadémico
ambiente diferentes–
científico relacionado con
esta temática
 5.
Síntesis de la
información recopilada
 23

PRINCIPIO ACTIVO Aceclofenaco (ACE)

Talco Estearato de magnesio (MS) Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)

EXCIPIENTES
Fosfato dicalcico (DCP) Celulosa microcristalina (MC) Lactosa secada por spray (SDL)
Calorimetría diferencial de barrido Espectroscopía de infrarrojos por
TÉCNICAS ANALÍTICAS UTILIZADAS (DSC) transformada de Fourier (FT-IR)

Los resultados obtenidos luego de los estudios de compatibilidad realizador por DSC y FT-IR no revelaron
cambios considerables de los picos endotérmicos y espectros característicos del principio activo en
combinación con cada uno de los excipientes seleccionados, indicando la ausencia de incompatibilidad
RESULTADOS
entre ellos, excepto para la mezcla de ACE/SDL, donde uno de los picos observados en los termogramas
de ACE puro desapareció mientras que otro se desplazó considerablemente, observación apoyada por los
resultados del análisis de FT-IT, confirmando que la SDL no es compatible con el aceclofenaco (61).

Se describen cada uno de los estudios realizados para los 17 principios

activos encontrados en la revisión bibliográfica
Síntesis de la
información Ácido 5-amino
Diclofenaco
Ibuprofeno sódico
Diclofenaco
Aceclofenaco
Piroxicam Diclofenaco potásico
Ketorolaco
Tenoxicam
salicílico dietilamina
recopilada
Ketoprofeno
Lornoxicam
Indometacina Flurbiprofeno
Meloxicam
Acetaminofén ÁcidoNaproxeno
Acetilsalicílico
 MS
MC

PVP
CSD
HPC

MCC
HPMC

Manitol
Eudragit
HCl 0.1M
Tween 80











Ibuprofeno

●
●


 Diclofenac




ketoprofen









Acetaminofé









●
●






AAS

Aceclofenac
●
●






● o

Piroxicam


ketorolaco
●




Indometacin




Flurbiprofen
●

o
●

Tenoxicam

Lornoxica
m
●

Ácido 5
aminosalicílico

Naproxeno







Meloxicam
 60 excipientes

Eudragit Carbomer Acido cítrico Carbopol Alginato de sodio

α lactosa Tween 80 Aspartamo SDL Agua desionizada

β lactosa Na2CO3 Celulosa DCP Polyplasdona XL

Hipromelosa Poloxamer ZnO CMMS Alcanfor

Ddex CMS TiO2 Ac.St Bicarbonato de amonio

Goma de anacardo CCS Al2O3 PEG Lectina de soja

Goma xantana Emcompress SiO2 Quitosano Colesterol

Almidón de maíz Celulosa microfina Fe2O3 Manitol Pluronic F-68

Oxido de polietileno Plasdone GMS Sacarina de sodio NeusilinR US2

CaCl2 Ac. de semilla de algodón CA Talco Sílice mesoporoso

 6.
Análisis de la
información evaluada
 27

86,27% Clasificación química

Investigaciones fue detectada Si tenemos en cuenta la
algún tipo de interacción o clasificación química de cada uno
Interacciones e incompatibilidad producto de la de los principios activos, los
Incompatibilidades asociación del principio activo grupos que mayor número
con uno o más de los excipientes interacciones presento
evaluados.

Derivados del ácido 10

6 Derivados del ácido
Oxicanes Familia de los salicilatos
acético reportes arilpropionico
 28

Catalogadas por los investigadores como

Interacción queinteracciones física, que
no necesariamente
Combinación del debenresultara
considerarse
en la una incompatibilidad
Mejora de algunas de
Interacciones e principio activo con modificación de las las características
Incompatibilidades uno o más de Nolosrepresentanpropiedades
ningún riesgo para intrínsecas
la del
excipientes fisicoquímicas del fármaco
estabilidad del medicamento
agente farmacológico

Ácido
Diclofenaco + Aceclofenaco + acetilsalicílico + Tenoxicam +
Eudragit® Eudragit® Eudragit® Eudragit®
 29

20 Incompatibilidades
En el caso de las incompatibilidades, 20 fueron las detectadas. Este
Interacciones e tipo de fenómenos principalmente se deben a modificaciones
significativas de las propiedades fisicoquímicas del principio activo
Incompatibilidades (interacciones químicas) que conducen a alteraciones

Mejora de la
Procesado Variaciones negativas en la
Protección estabilidad
calidad del producto.

Elaboración Soporte Biodisponibilidad

 30

Teniendo en cuenta estos resultados, podemos afirmar que las interacciones e

incompatibilidades pueden presentarse en todas las asociaciones
fármaco/excipiente que se hagan
Interacciones e
Incompatibilidades
Sistemas de control robustos Común que los fármacos y excipientes sean
en todas las etapas de los que puedan provocar variaciones en la
fabricación del producto calidad del producto terminado

Los principios activos con mayor Excipientes con mayor número de

número de reportes de incompatibilidades reportadas por
incompatibilidades son: los investigadores

Ácido 5
32 Estearato
Celulosade 5
3
4
Diclofenaco
ketoprofeno
Indometacina
Ibuprofeno Polivinilpirrolidona
acetilsalicílico Reportes microcristalina
magnesio Reportes
 31
INCOMPATIBILIDADES QUÍMICAS REPORTADAS

Excipientes Polivinilpirrolidona (PVP) Estearato de magnesio (MS)

Ibuprofeno Indometacina Ketoprofeno Ibuprofeno Indometacina Ketoprofeno

Fármacos
Aspirina - - Aspirina Diclofenaco Meloxicam
Impurezas tales como formaldehído, que se El estearato de magnesio es conocido por su
producen a causa de la oxidación y la ruptura capacidad de catalizar reacciones químicas,
de la cadena del polímero de PVP, reaccionan ampliamente utilizado en formulaciones
con el fármaco, causando la degradación de farmacéuticas para mejorar los procesos de
Incompatibilidad química

esté, además también se ha considerado que fabricación, optimizar el desplazamiento y

la formación de algunas incompatibilidades lubricación del polvo en la producción de
tiene lugar por la disolución del fármaco en tabletas y capsulas. En algunos casos la
presencia de humedad y calefacción. Ejemplo, asociación de este excipiente puede acelerar la
la incompatibilidad de Ibuprofeno con PVP se degradación del medicamento y con ello la
lleva a cabo mediante la denominada disminución de la eficacia del fármaco.
disolución de IB en presencia de humedad Ejemplo, ketoprofeno/estearato de magnesio
(49). genera la formación de sal de magnesio de
ketoprofeno y de ácido esteárico libre (49).
 N ú m ero d e es tu d io s
32

39
40 Microscopía
Calorimetría Espectroscopia
Análisis Resonancia
Espectroscopia
35 electrónica de
Técnicas analíticas diferencial de barrido
Raman
termogravimétrico
Infrarroja Magnética Nuclear
barrido
(DSC)30 25 (TG)
(IR) (NMR)
25 (SEM)
20
15
15 13
10
5
Espectroscopía3 3
Cromatografía
0 2
1
Infrarroja
Análisispor 1 1
Líquida
Líquida de
de Ultra
Alto Difracción de rayos 1
Transformada
Microtermicode
La Calorimetría Diferencial de Barrido
Rendimiento X de polvos (PXRD)
Fourier
(TMA)
(DSC) es una de las técnicas analíticas
(HPLC)
(UPLC)
(FTIR)
más utilizadas a la hora de realizar
estudios de compatibilidad
fármaco/excipiente. Técnicas de análisis
 33

Fármaco
Confirmar
Interacción resultados de
DSC
Detección rápida
Técnicas analíticas con DSC
No interacción FT-IR, XRPD,
SEM, RAMAN
Excipientes
Excipiente
recomendado
Interacción

Como estos métodos termoanalíticos no Investigación de la

proporcionan información química específica, incompatibilidad /
los investigadores siempre recomiendan que se producto de degradación
utilicen técnicas analíticas complementarias por HPLC
 34

En las investigaciones realizadas por Botha S.A. & Lotter A.P.

y Tita Bogdan, se hicieron ensayos para la evaluación de la
compatibilidad de ketoprofeno (KTP) con lactosa
monohidrato (α lactosa)
Técnicas analíticas

Uso indispensable
Calorimetría diferencia dede técnicas
barrido
de análisis
(DSC)complementarias

Botha S.A Tita Bogdan

Técnica principal
Técnica única
(FT-IR y XRD)
 35
RESULTADOS
Transiciones térmicas
Investigado realizada
por Ketoprofeno α lactosa Mezcla física
Tinicio Tpico DSC Tinicio Tpico DSC Tinicio Tpico DSC

Botha S.A. et al. 85°C 94°C 137;207°C 144;217°C 83°C

150°C 92°C
151°C

Tita Bogdan et al. 90°C 96,8°C 140;203°C 145;215°C 86,4°C 95,7°C

Botha S.A Tita Bogdan

 36

Estudios de
compatibilidad
Describen solo los resultados obtenidos según las metodologías analíticas
utilizadas, dejando un espacio abierto para futuras
Interacción investigaciones que busquen
Incompatibilidad
explorar, proponer o descubrir los diferentes mecanismos de acción que generan
este tipo de discordancias fisicoquímicas entre los principios activos y
excipientes.
 7.
Conclusiones
 38

Se logró establecer que son numerosos los estudios de compatibilidad

que se han llevado a cabo para los diversos principios activos
evaluados

Conclusiones
No son los suficientes para el gran número de analgésicos
Ibuprofeno
antiinflamatorios no esteroides (AINES) existentes
Ibuprofeno
Indometacina

Estearato de magnesio
Polivinilpirrolidona
Indometacina
Grupos farmacológico con una Ketoprofeno
gran variedad
de agentes terapéuticos
Los tres AINES más estudiados Los dos excipientes masÁcido
utilizados
acetilsalicílico
Ketoprofeno
Incompatibilidad Uno de los más consumidos a nivel mundial
o Diclofenaco o Polivinilpirrolidona
Diclofenaco
que en todos los casos Ácido o Estearato de magnesio
o Ibuprofeno
señalados anteriormente acetilsalicílico
promueven la degradación Meloxicam
o Ketoprofeno
acelerada del fármaco
 39

En cuanto a las metodologías analíticas utilizadas en los diferentes

estudios de compatibilidad revisados, la Calorimetría Diferencias de
Barrido (DSC) se consolida como una las técnicas analíticas térmicas
más empleadas por los investigadores

Conclusiones
Eventos
Corto térmicos superpuestos
tiempo de Bajo consumoadela
análisis misma temperatura
muestra

Espectroscopía de Infrarrojos por Transformada de Fourier (FT-IR) y

la Difracción de Rayos X (XRD) las metodologías analíticas
complementarias más utilizadas, por los espectros exclusivos para
cada uno de los componentes de la formulación evaluada.
 40

Si la información detallada de las características del comportamiento

fisicoquímico de los principios activos en asociación con diversos
excipientes esta disponible, se promueve el desarrollo de formulaciones
de medicamentos

Conclusiones
Más Más Más Más
estables eficientes seguros económicos

Sin embargo, es de vital importancia la armonización de las diferentes

metodologías analíticas utilizadas, incluidas las nuevas técnicas analíticas
emergentes, con la finalidad de obtener resultados homogéneos,
evitando así incompatibilidades que promuevan cambios en las
características de calidad del producto.
Bibliografía
 44

Bibliografía
 45

Gracias!