Universidad Central de Venezuela

Facultad de Farmacia
Química de Medicamentos

AGENTES ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS

Prof. María Isabel Amaro

1
 INTRODUCCIÓN

DEFINICIÓN:

Los
Los agentes
agentes antiinflamatorios
antiinflamatorios nono esteroideos
esteroideos (AINES)
(AINES) son son
fármacos
fármacos que
que se
se emplean
emplean en
en el
el tratamiento
tratamiento dede los
los procesos
procesos
inflamatorios
inflamatorios yy cuya
cuya estructura
estructura nono sese deriva
deriva del
del anillo
anillo
fundamental
fundamental dede loslos agentes
agentes esteroidales
esteroidales (CICLOPENTANO
(CICLOPENTANO
PERHIDROFENANTRENO)
PERHIDROFENANTRENO)
O

CH3 OH
O
OH
CH3

Núcleo básico de los esteroides Cortisona

2
 Importancia
Los
Los antiinflamatorios
antiinflamatorios no
no esteroideos
esteroideos son
son los
los fármacos
fármacos más
más
comúnmente
comúnmenteempleadas
empleadasen
enpráctica
prácticamédica;
médica;en
enE.U.A.
[Link]
seproducen
producen
alrededor
alrededorde
de70-100
70-100millones
millonesde
deprescripciones
prescripciones al
alaño.
año.

Son
Son usados
usados en
en el
el tratamiento
tratamiento de
de enfermedades
enfermedades reumáticas
reumáticas oo
degenerativas
degenerativas de
de las
las articulaciones
articulaciones yy en
en el
el alivio
alivio del
del dolor
dolor ee
inflamación
inflamación muscular
muscular yy osteoarticular
osteoarticular post-traumático,
post-traumático, yy por
por
sus
sus propiedades
propiedades analgésicas
analgésicas yy antipiréticas,
antipiréticas, para
para el
el alivio
alivio de
de
síntomas
síntomasen
enotras
otrasenfermedades.
enfermedades.
3
 Importancia

Son
Son conocidos
conocidos desde
desde 1763
1763 con
con el
el descubrimiento
descubrimiento del
del ácido
ácido
acetilsalicílico
acetilsalicílico (AAS)
(AAS) en
en la
la corteza
corteza del
del árbol
árbol de
de sauce
sauce por
por el
el
reverendo
reverendoEdmont
EdmontStone.
[Link]
Posteriormentehan
hanaparecido
aparecidogran
gran
cantidad
cantidad de
de AINES,
AINES, básicamente
básicamente con
con la
la finalidad
finalidad de
de reducir
reducir
los
los efectos
efectos indeseables
indeseables que
que el
el AAS
AAS produce,
produce, en
en especial
especial la
la
toxicidad
toxicidadgastrointestinal.
gastrointestinal.

4
 La Inflamación

 La inflamación es un mecanismo de compensación que

se produce frecuentemente en el organismo como
respuesta del tejido vivo a una agresión.

 Tiene como objetivo destruir o inactivar el agente

proinflamatorio que haya desencadenado la
inflamación.

 Es un mecanismo complejo e inespecífico en el que se

presentan la tétrada de Celsius (dolor, calor, rubor y
tumefacción) y en el que se produce una pérdida
específica de la función del órgano o tejido dañado.
5
PROCESO INFLAMATORIO

Mediadores
Histamina
Serotonina
Bradikanina
Prostaglandinas
Leucotrienos

6
PROCESO INFLAMATORIO

Aines

Esteroides

7
 Funciones de la Ciclooxigenasa:

COX-1 Funciones de
Isoforma Prostaglandinas mantenimiento
Constitutiva celular

COX

COX-2 Mediador en la
Isoforma Prostaglandinas inflamación,
Inducida dolor y fiebre

8
 Clasificación de los AINES

Inhibidores de la No Inhibidores de la
Prostaglandina Sintetasa o Ciclooxigenasa Prostaglandina Sintetasa (IPS)
( IPS o ICOX)
INHIBIDORES
SELECTIVOS INHIBIDORES DE
COX-1 y COX-2 Para-amino Agentes Agentes
COX-2
fenoles antiartritis antigotosos
reumatoidea
Agentes de Derivados de Derivados
reciente los ácidos de los Fenacetina Comp. de Oro Colchicina
introducción en carboxílicos ácidos
terapéutica, no enólicos Acetaminofeno Levamisol Alopurinol
clasificados salicílico Oxicanos
químicamente Antipalúdico: Uricosúricos:
acético Cloroquina, Probencid
Pirazolonas
Hidroxicloro- Sulfinpirazona
propiónico quina

fenámico
(n-arilantranílico)

9
 Clasificación de los Inhibidores
de la Ciclooxigenasa

Inhibidores de COX-1 Y COX-2 Inhibidores

selectivos
Derivados de ácidos Derivados de ácidos
enólicos COX-2
carboxílicos

Derivados Derivados Derivados Derivados Nimesulide

de ácido de ácido de ácido de ácido Pirazolonas Oxicams
Salicílicos Acético propiónico fenámico Celecoxib
Aspirina Indometacina Ibuprofeno Ácidos: Fenilbutazona Piroxicam
Diflunisal Sulindaco Naproxeno Mefenàmico Valdecoxib
Meclofenámi
Salicilatos Nabumetona Ketoprofen co.
De: Sodio, Diclofenac Ketorolac Flufenámico
Parecoxib
Calcio,
Colina, Mg,
Salol
Salsato
10
 No Inhibidores de la Prostaglandina Sintetasa
(IPS)

ACETAMINOFENO

O NR: Atamel
H
N CH3

OH
Nombre Químico: p-hidroxiacetanilida
11
 Inhibidores de COX-1 Y COX-2
I. DERIVADOS DE LOS ACIDOS CARBOXíLICOS
I.1. Derivados del ácido Salicílico
O
O OH O
NH2
CH3
O O
salsalato O
OH

CH3
Salicilamida (I)
OH
Ácido acetil salicílico O
(ASA) Salicilato de Metilo
OH
H H O OH
O
+
H3C N CH3 OH
OH
-
O
Ácido salicílico
OH

F F
Salicilato de dietliamina(I) 12
Diflunisal
 I.1. Derivados del ácido Salicílico ( cont.)

Tipos de derivados del acido salicílico:

Tipo I : Modificación de la función ácido Carboxílico

(sales,ésteres,amidas)
O
R

OH

Tipo II: Modificación de la función fenólica O

O
H
H
O
O R

R O
O O

IIa: Éter IIb: Ester

13
 I.1. Derivados del ácido Salicílico ( cont.)

Compuestos Tipo I: Salicilato de dietilamina

H H
O
H3C
+
N CH3 NR: Alesal (pomada)
-
O

OH

 2-hidroxibenzoato de dietilamina

Rubefaciente: alivio del dolor local en músculo y

articulaciones
Analgésico antiinflamatorio 14
 I.1. Derivados del ácido Salicílico ( cont.)

Compuestos Tipo I: Salicilato de Metilo

O
NR: Bengay crema
CH3 Dencorub crema
O Iodex con Salicilato
de metilo
OH

Ester metílico del Ácido 2-hidroxibenzoico

Analgésico de uso local, rubefaciente

15
 I.1. Derivados del ácido Salicílico ( cont.)

Compuesto Tipo II: Aspirina:

O OH El ASA fue sintetizado en 1853 (1899)

Analgésico
O O
Antipirético
Antiinflamatorio
CH3
Inhibidor de la agregación plaquetaria

Ácido acetilsalicílico (ASA)

La Aspirina ha demostrado que
disminuye la incidencia de
accidentes isquémicos transitorios y
angina inestable; por esta razón se
utiliza como agente profiláctico en
16
estas patologías.
ASA: Mecanismo de acción

Se
Se absorbe
absorbe como
como tal
tal yy es
es hidrolizada
hidrolizada aa ácido
ácido acético
acético
yy salicílico.
salicílico.

Su
Su efectividad
efectividad se
se debe
debe aa su
su capacidad
capacidad de
de inhibir
inhibir la
la
ciclooxigenasa.
ciclooxigenasa.

Bloquea
Bloquea irreversiblemente
irreversiblemente aa la
la enzima
enzima ciclooxigenasa.
ciclooxigenasa.

Acetila
Acetila ambas
ambas isoenzimas:
isoenzimas:
COX
COX [Link] pierde
pierde la
la capacidad
capacidad de
de generar
generar prostaglandinas.
prostaglandinas.

COX
COX 2:
2: puede
puede generar
generar algunos
algunos metabolitos.
metabolitos.

17
 I.1. Derivados del ácido Salicílico ( cont.)

Diflunisal

O OH Dolobid, Adomal,
Difludol, Dolisal,
Fludonil, Flustar
OH
osteoartritis
artritis
reumatoidea,
dismenorrea
primaria.
F F

Nombre Químico:
Ácido 2-(hidroxi)-5-(2,4-difluorofenil) benzoico
18
Relación Estructura Química-Actividad Biológica
de los Salicilatos
•La unidad activa es el ión salicilato

•Efectos gastrointestinales asociados al grupo carboxílico

•Reducción de la acidez elimina la acción antiinflamatoria

•Sustitución del grupo carboxílico afecta potencia y

toxicidad

•El grupo hidroxilo en meta o para al grupo carboxílico

disminuye la actividad.

•Sustitución por átomos de halógenos o anillos arílico

hidrofóbicos en posición 5 del ácido salicílico incrementa la
actividad antiinflamatoria
19
20
 I.2. Derivados del ácido acético

H
O OH
O

O
H3C Cl O

N CH3
NH

O
Cl
Cl

Indometacina Diclofenac
21
 I.2. Derivados del ácido acético ( cont.)
Indometacina
O OH
NR: Indocid
H3C
O Cápsulas
Supositorios
N CH3

Cl

Nombre Químico:
Acido 1-(p-clorobenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-Indolil acético
22
 I.2. Derivados del ácido acético (cont.)

Diclofenac
H NR: Voltaren, Cataflam, Viavox,
O
Clofen, Diclosal, Difenac,
Diklason, Diralon, Dival,
Cl O Doltren
NH
(inyectable, Gotas, supositorios,
comprimidos)

Cl Se utilizan diferentes sales:

Sódica, Potásica, dietilamina

Nombre Químico:
Ácido [o-(2,6-dicloroanilino)fenil]acético

23
 I.3. Derivados del ácido propiónico
CH3 O CH3

O O
CH3

OH OH
H3C

Ibuprofeno Ketoprofeno
O OH
O

N
O CH3

H3C
OH O

Ketorolac Naproxeno 24
 I.3. Derivados del ácido propiónico (cont.)

Ibuprofeno
CH3
NR: Motrin, Ibutan,
O Lumbax
CH3
Tabletas, grageas,
OH suspension
H3C

Nombre Químico: Ácido 2-(4-isobutilfenil) propiónico

Se utiliza la mezcla racémica pero la actividad es del Isómero
S(+). In vivo el R(-) se interconvierte en S(+). Este fenómeno
se observa en los otros ácidos arilpropiónicos.
25
 I.3. Derivados del ácido propiónico (cont.)
Ketoprofeno

NR: Profenid, Profenol,

O CH3
Lumbax Tabletas, grageas,
suspensión, Inyectable.
O
Debe administrase con
vigilancia médica.
OH
Contraindicado en paciente
con úlcera, embarazo

Nombre Químico:
Ácido 2-(3-benzoilfenil) propiónico

26
 I.3. Derivados del ácido propiónico (cont.)

Naproxeno
O OH
NR: Apranax, Synaprosin

CH3

H3C
O

Nombre Químico:
Ácido 2-(6-metoxi-2-naftil) propiónico

27
 I.3. Derivados del ácido propiónico (cont.)

Ketorolac
O
NR: Dolak, Notolac
5 N1 Tabletas, grageas,
1
a 2 O suspensión

OH

Nombre Químico:
Ácido 5-benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol–1-
carboxílico.
Trometamina
2-Amino-2-hidroximetil-1,3-
propanodiol
28
 II Derivados del ácido enólicos (cont.)

O CH3

N OH HN N
CH3
N O N
H2O
+ O
N H Na
- N CH3
O N
O CH3
S CH3
S
O
O O O

Fenilbutazona Dipirona Piroxicam

CH3
OH O N
OH O S

S
NH NH N
N N
S CH3 S CH3
O O O O

Tenoxicam Meloxicam 29
 Pirazoles

N N H N H
N N N

H H H

Pirazol Pirazolina Pirazolidina

O

N H
O N H
N O
N
H
H
5-Pirazolona
3,5-Pirazolidinadiona
30
 II. Derivados del ácido enólicos (cont.)
II.1. Pirazolonas
Fenilbutazona

O CH3
NR: Ticinil Cálcico

N H

Nombre Químico:
4-Butil-1,2-difenil-3,5-pirazolidinadiona

31
 II. Derivados del ácido enólicos (cont.)
Propiedades ácidas de la Fenilbutazona

O CH3
-
O CH3
N
N
N H 2+
Ca
N

O
O

Ca(OH)2
O H CH3

O
32
Dipirona
O

S
O
CH3 NR: Novalcina, Commel
-
O
N CH3
+
Na
H2O
O N
N CH3

Nombre Químico:
Monohidrato de la sal sódica del ácido [(2,5-Dihidro-2,3-
dimetil-5-oxo-1-fenil-1H-pirazol-4-il) metilamino]
metanosulfónico
33
 II. Derivados del ácido enólicos (cont.)
II.2 Oxicams
(derivados de 4-hidroxi-1,2-benzotiazinas carboxamidas)
Piroxicam
NR: Feldene
OH HN N

N
S CH3

O O

Nombre Químico:
4-Hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotiazina-3-
Carboxamida-1,1-dióxido 34
 II. 2 Oxicams (cont.)
Meloxicam
CH3
OH O S NR: Melonax
NH
Melovax
Mecox
N

N
S CH3
O O

Nombre Químico:
4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-
3-carboxamida 1,1-dioxido
35
 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
O
H2N O
S
O S
CH3
CH3 N CH3
O O
S N O
HN
O
O
Celecoxib O

N
+
-
H2N
Etoricoxib
O O
O O CH3
Nimesulide N
CH3
N
In vivo

O O
O S
S

Parecoxib O
NH
Valdecoxib O 36 NH2
CH3
 Funciones de la Ciclooxigenasa:

COX-1 Funciones de
Isoforma Prostaglandinas mantenimiento
Constitutiva celular

COX

COX-2 Mediador en la
Isoforma Prostaglandinas inflamación,
Inducida dolor y fiebre

37
 Los antiinflamatorios
deben bloquear la
producción de las
prostaglandinas malas
para evitar la
inflamación
y el dolor

38
La nueva generación de COX-2 selectivos, los coxibs,
tienen muy baja o ninguna actividad contra la COX-1.

39
 CELECOXIB

Primer Coxib aceptado por la

O O.M.S. Alivio de la inflamación y el
H2N
S
dolor sin consecuencias G.I.
N
r en
tra ades
O CH3
n i s
dmi ermed
N
a
p u ede e nf o con
se c on U s
N o tes lares . 0 7
i en u 2 0
pac iovasc desde
d
car aución
c
H2N
pre NR: Celebrex
Nombre Químico:
5-(4-aminofenil)-1- [4(aminosulfonil)fenil]-3-metilpirazol.
40
 NIMESULIDE

O NR: Aulin, Fansidol, y

CH3
Flogovital, ico
S
tr
HN Mesulid, Nide, Nidol, iá
ed g
O
Nisulid. p 0 m
O
s o 0
u 2
su de
ido más
h ib n
ro e
+
P os
N
7 lt
0 du
-
O O
0
2 a
en
Nombre Químico:
N-(4-nitro-2-fenoxifenil)metanosulfonamida
41
 ROFECOXIB
O
NR: VIOXX
O
S Segundo Coxib
O aprobado para uso
H3C clínico

Selectividad más alta

la
que el Celecoxib
or s
O

4 p
o se dispone
o para
0 0 c ad a l
9 - 2 e r Solo
id o
30 - e l m e b
administración oral
e l e d a , d
do e n t tic s
t i a m c é u
ra5H-3-fenil-4-[(p-metilsulfonil)-fenil]-2-oxolenona
r e
i
Re ntar arm scul
Nombre químico: a a
o l u sa f iova
v re cdel rddolor luego de cirugía ortopédica y otras
p
Indicaciones: Tratamiento
m a
e go s
ie s
intervenciones quirúrgicas.
r
42
VALDECOXIB

N
O CH3 NR: Bextra

Metabolito activo del Parecoxib.

28.000 veces más selectivo Cox-2
que Cox-1 en los ensayos humanos
O
sa re os
usando enzimas recombinantes
S
p
m esg
O
l a e i
NH2
o r s r
5 p a lo
2 0 0 id o
e l d e b
a do ca,
tir u t i e s
e é
c cula r
NombreRquímico:
r m a s
fa v a
rd io
3-fenil-4-[4-(aminosulfonil)-fenil]-5-metil-isoxazol
ca
43
44