5-HIDROXITRIPTAMINA
SEROTONINA
1
triptófano
L- hidroxilasa
5-HTP
TRIPTÓFANO
L-aminoácido
descarboxilasa
PLAQUETAS 5-HT Células
(5-HT + ATP) enterocromafines
Hígado Neuronas
Endotelio seroroninégicas
vascular MAO AD Mastocitos
(roedores)
Ác. 5-
HIDROXIINDOLACÉTICO
orina
2
MECANISMO DE ACCIÓN
La 5-HT interviene en numerosos procesos
fisiológicos con gran variabilidad entre las
especies
Fundamentalmente es activa sobre el
sistema vascular, músculo liso y SNC-SNP
Se han caracterizado hasta 9 subtipos de
receptores para la 5-HT
4 son los más importantes
5-HT1
Ligado a proteína G
En SNC, estómago, plexos coroideos
Efectos inhibidores presinápticos y postsinápticos
3
MECANISMO DE ACCIÓN
5-HT2
Ligado a proteína G
SNC, músculo liso y plaquetas
Tiene efectos excitadores
5-HT3
Asociado a un canal iónico
Neuronas sensitivas y neuronas periféricas
Regulan el reflejo del vómito tanto central como periférico
5-HT4
Ligado a proteína G
Ampliamente distribuido en todo el organismo
Relacionada con la motilidad gástrica y la contractibilidad cardíaca
4
EFECTOS FARMACOLÓGICOS
SCV
Vasoconstricción en vasos de conductancia,
vasodilatación vasos de resistencia
En el corazón efectos inotrópicos y
cronótipos positivos de diversa intensidad
5
EFECTOS FARMACOLÓGICOS
SNC
Actúa como neurotransmisor y neuromodulador
El sistema serotinonérgico es responsable, por activación de receptores 5-
HT1 y 5-HT2
Del sueño y la vigilia
Conducta sexual
Posición y el tono posural
Nonicepción
Actividad de los ganglios basales
Secreción de hormonas
Regulación de las funciones vegetativas
Por activación de receptores 5-HT3
Regulación del vómito
6
Músculo liso
Aumento del tono y la motilidad, con aumento del
peristaltismo
SResp
Aumento leve del volumen minuto
En los bronquios, produce contracción. Los gatos son muy
sensibles a esta acción
Conducta
Comportamiento de los animales
Conducta agresiva del perro
Ansiedad y en los síndromes depresivos y psicóticos, con
automutilación, estereotipias y trastornos obsesivos en
perros y gatos
7
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA 5-HT
La mayoría de compuestos son herramientas experimentales
Algunos han demostrado eficacia clínica en humanos y animales
Estos compuestos interactúan con los diferentes subtipos de
receptores serotoninérgicos y pueden tener propiedades
farmacológicas muy distintas
Los agonistas actúa en una gran variedad de receptores por lo que
tienen poca utilidad clínica
Algunos agonistas tienen selectividad por ejemplo la sumatriptan
que actúa en los 5-HT1B/D para el tratamiento de la migraña en
humanos
También la buspirona con acción en 5-HT1A en el tratamiento de la
ansiedad
La cisaprida tiene selectividad por 5HT4 que actúa aumentando la
motilidad gástrica y mejora el tránsito gastrointestinal
8
Bloquean competitivamente receptores 5-HT2 y 5-
HT3
Los más comunes son la ciproheptadina ,
ketanserina y metisergida
Útiles en el tratamiento profiláctico en humanos de
la migraña, hipertensión, reacciones alérgicas
También como aniteméticos y el síndrome
carcinoide, para controlar la diarrea y la
malabsorción
El ondansetrón es útil en el tratamiento del vómito
producido por citostáticos
9
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE LA 5-HT
• Aumentan la concentración de 5-HT disponible en
el receptor
• Fluoxetina, paroxetina y sertralina, son
antidepresivos
• Se usan en el tratamiento de la ansiedad y en
transtornos obsevivo-compulsivos
10
Aplicación terapéutica
11
MEDIADORES PEPTÍDICOS
ANGIOTENSINAS
12
13
SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA
La angiotensina II es un péptido circulante que
desempeña una función fundamental: regulación
de la presión arterial a corto y largo plazo
Para ello tiene control sobre el tono vascular,
volumen intravascular y equilibrio
hidroelectrolítico
También interviene en la hemodinámica regional,
el crecimiento y la remodelación tisular y la
neurotransmisión
El SRA se ha relacionado con la etiopatogenia de la
IC, hipertensión arterial, cardiopatía isquémica y
la insuficiencia renal
14
15
Renina
●
Enzima de la familia de las aspartil-proteasas
●
Tiene gran especificidad por el angiotensinógeno para dar lugar a la angiotensina I
●
Es sintetizada, almacenada y liberada por las células granulares yuxtaglomerulares de las arteriolas aferentes glomerulares
●
Liberada circula en la sangre con una semivida de 15 minutos
●
La reacción de formación de las Angiotensina I es el paso que limita la cascada de reacciones que forman la Angiotensina II
●
La secreción de renina está limitada por
●
Cambios en la reabsorción de NaCl que permiten que células de la mácula densa envíen señales a las células granulares
yuxtaglomerulares
●
El sistema barorreceptor de la arteria aferente glomerular
●
Aumento del tono simpático y la activación de los receptores β1-adrenérgicos
●
La propia angiotensina II se comporta como un mecanismo de retroalimentación negativa
16
Angiotensinógeno
●
Es una α2-globulina sintetizada y secretada por el hígado
●
Diversas hormonas estimulan su síntesis, los glucocorticoides, hormona tiroidea y la angiotensina II
●
Los factores que alteran las concentraciones plasmáticas de angiotensinógeno afectan
indirectamente y en forma significativa la tasa de síntesis de angiotensina II
●
La gestación y ciertos fármacos, glucocorticoides y hormonas sexuales, aumentan la concentración
plasmática de angiotensinógeno
●
La enfermedad hepática disminuye la concentración plasmática de angiotensinógeno
17
Enzima convertidora de la angiotensina (ECA)
●
Es una metaloproteasa de cinc
●
Actúa sobre la angiotensina I para formas angiotensina II
●
Se encuentra como proteína anclada por su zona corboxiterminal hidrófoba a la membrana
●
Se localiza principalmente en el endotelio vascular (sobretodo pulmonar), en el plasma y otros tejidos
●
Es inespecífica, hidroliza otros sustratos como la bradicinina, la sustancia P y las encefalinas
●
No puede degradar la propia angiotensina II
Angiotensinasas
●
Son peptidasas localizadas en el plasma y otros tejidos que participa en la desintegración de las angiotensinas
y que hacen que su semivida sea breve
●
Se denominan en función del péptido en que actúan, aminopeptidasas, endopeptidaas y carboxipeptidasas
●
Son inespecíficas
18
Angiotensinas
Angiotensina I
●
Decapéptido inactivo, intermediario en la formación de angiotensina II que se
genera por actuación de la renina sobre el angiotensinógeno
Angiotensina II
●
Octapéptido de mayor actividad del SRA
●
Se forma a partir del angiotensina I por acción de la ECA
●
Es un potentísimo vasoconstrictor
●
También estimula la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal y de catecolaminas de la médula suprarrenal y de las terminaciones nerviosas
Angiotensina III
●
Heptapéptido que se forma de la angiotensina II por acción de la angiotensinasa A (aminopeptidasa) o a partir de del nonapéptido des-Asp-angiotensina I por acción de
la ECA
●
Su actividad es similar a la angiotensina II, de igual potencia en la liberación de aldosterona, pero menos potente para aumentar la presión arterial y estimular la médula
suprarrenal
19
Angiotensina IV
●
Se genera a partir de la angiotensina II
●
Se le ha relacionado con la memoria y el desarrollo neuronal
Angiotensina(1-7)
●
Se puede formar de la angiotensina II o desde la angiotensina I
●
Se comporta como importante sustrato de la ECA
●
Produce efectos similares a la angiotensina II y otros opuestos
●
Su concentración aumenta al inhibirse la ECA
20
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ANGIOTENSINA
Los más estudiados son AT1 y AT2
Receptor AT1
●
Acoplado a proteína G
●
Se han descrito dos isoformas AT1A y AT1B, que se incrementan después del nacimiento
●
La AT1A se expresa en el riñón, corazón, pulmón, lechos vasculares, hígado, los testículos y el SNC y SNA
●
El AT1B se expresa en la cápsula adrenal e hipófisis
●
Su activación es responsable de las respuestas rápidas estimulantes, contracción del músculo liso vascular y cardíaco, liberación de neurotransmisores y secreción de aldosterona
●
Son responsables de la liberación de eucosanoides y radicales libres y facilitan la fosforilación de proteínas, que ayudan a las respuestas rápidas
●
También median respuestas lentas de la angiotensina II, estimulación del crecimiento y proliferación celular y el incremento de la formación de proteínas dela matriz
extracelular.
●
Efectos que intervienen en la hipertrofia, hiperplasia y otras formas de remodelación cardiovascular y renal
21
Receptor AT2
●
Se encuentra distribuido en los tejidos fetales
●
Cumple un rol fundamental en el crecimiento y el desarrollo celular
●
En el adulto su expresión se restringe, principalmente al riñón, glándulas suprarrenales,
ovario y miometrio
●
Su estimulación origina efectos opuestos a los receptores AT1
●
Inhibición de la contracción muscular y de la remodelación cardiovascular y renal
●
También en la inducción de la apoptosis
●
Podría favorecer la formación de NO y de GMPc
22
EFECTOS FISIOLÓGICOS
El SRA, en particular la angiotensina II desempeña un rol fundamental en la
regulación de la presión arterial a corto y largo lazo al actuar en:
Tono vascular
Volumen intravascular
Equilibrio hidroelectrolítico
La angiotensina también es capaz de provocar importantes alteraciones del
SCV
La hiperactividad del SRA favorece la aparición de ciertas patologías
Va a actuar en 4 niveles importantes
En el SCV
En el SNC
En el riñón y glándulas adrenales
En la estructura cardiovascular
Implicancias patológicas
La hiperactividad del SRA se relaciona con los mecanismos compensadores que
se desencadenan en la ICC, dilatación ventricular, remodelación cardiovascular,
vasoconstricción arteriovenoso, retención hidrosalina, glomeruloesclerosis
En la etiopatogenia de algunas formas de hipertensión, hipertensión renal
Respuesta del organismo a la administración de fármacos hipotensores y
diuréticos
23
24
MODULACIÓN FARMACOLÓGICA
La angiotensina no tiene utilidad terapéutica
Los inhibidores del SRA son de gran interés en el tratamiento de
patologías en animales pequeños
IECA
Son Inhibidores de la ECA por el efecto inhibidor del nonapéptido
teprótido, en consecuencia evitan los efectos fisiológicos y las
implicancias patológicas de la angiotensina II
El enalapril es el más investigado en la clínica de pequeños animales
Benzapril, captopril, cilazapril, enalapril, espirapril, fosinopril,
perindopril, lisinopril, quinapril, trandopril
ARA-II
Son antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II
El losartán es el más estudiado con utilidad en humanos
Candesartán, eprosartán, irbesartán y el valsartán
25
IECA
Numerosos de ellos son profármacos que mejoran su
biodisponibilidad oral
En general todos tiene la misma eficacia terapéutica e
indicaciones, efectos secundario y contraindicaciones
Las diferencias se relacionan a su potencia y su
farmacocinética
El enalapril es un profármaco de amplia absorción
oral que no es afectada por los alimentos
Es metabolizado en el hígado a enalaprilo, molécula
que tiene el efecto y es eliminado por la orina
Dosis en perros 0.5-1 mg/kg/día VO en 1-2 tomas
En felinos 0.25-0.5 mg/kg/día VO
Debe iniciarse el tratamiento con dosis bajas
26
IECA
Asociados a la furosemida y digoxina son importantes en
el tratamiento dela ICC asociada a múltiples
cardiopatías
Evita la presencia de complicaciones asociadas a la ICC,
al inhibir la remodelación cardiovascular y renal
Favorecen la oxigenación del corazón y disminuye el
trabajo y sus necesidades de oxígeno
Son útiles en el tratamiento de la hipertensión sistémica,
hace descender la presión arterial en todos los
individuos
También incrementan las concentraciones de
bradicinina al evitar su hidrólisis
Podrían ser útiles en diversas nefropatías crónicas
progresivas, sin embargo también podría provocar una
insuficiencia renal aguda
27
IECA
Son bien tolerados, pudiendo producir hipotensión
inicial sobretodo en pacientes hipotensión
exagerada en pacientes con dietas hiposódicas o con
tratamiento con diuréticos
Produce tos seca, por aumento en las
concentraciones de bradicinina, en humanos, no
reportado en animales
Otros efectos secundarios, vómitos, diarrea e
hiperpotasemia, por menor producción de
aldosterona
Tener especial cuidado en pacientes con problemas
renales, provocan un deterioro brusco de la función
renal con la consiguiente uremia
28
ARA-II
Grupo de potentes antagonistas no peptídicos de los
receptores AT1
La mayoría de ellos tienen la misma eficacia terapéutica e
indicaciones y de sus efectos secundarios y
contraindicaciones
Tienen diferencias farmacocinéticas y de potencia
Tienen las mismas indicaciones de los IECA
En Medicina Veterinaria no se utilizan todavía
Estos ARA-II no favorecen la formación de bradicinina, son
útiles, para sustituir a los IECA en las situaciones que los
efectos secundarios dependen de la cininas
La ventaja es que al inhibir los AT1 evitan que se forme
angiotensina II por las vías alternativas a la acción de la ECA y
facilitar los efectos beneficiosos mediados por los AT2
29
CININAS
BRADICININA
CALIDINA
30
BRADICINA Y CALIDINA
La Bradicinina y Calidina son mediadores peptídicos de
origen plasmático
Tienen importante acción vasodilatadora, parcialmente
responsable de la acción hipertensora de los IECA
Tienen importante actividad en la fisiopatología de la
inflamación
Localmente aumentan la permeabilidad capilar
Inducen las respuestas dolorosas
Inducen espasmos musculares, broncoespasmo
El mejor conocimiento de los receptores de bradicinina
permitirá tener alternativas potenciales para los cuadros de
inflamaciones crónicas
Se sintetizan a partir de α2-globulina plasmática denominados
cininógenos, por acción de las proteasas específicas, calicreínas
31
Las calicreínas se activan por acción de proteasas
específicas, factor de Hagemann (factor XII de la
cascada de coagulación) sobre precalicreínas inactivas,
en los procesos inflamatorios
Se biotransforman por dos enzimas, cinasas I y II,
La cinasa I es metabolizada a des-Arg-calidina y des-
Arg-bradicinina, metabolitos son agonistas específicos
de uno de los receptores de la bradicinina, B1, con papel
preponderante en los procesos inflamatorios crónicos
La cinasa II es la más importante porque es la misma
que la ECA, facilitando la síntesis de una sustancia
vasoconstrictora (angiotensina II) e inactiva una
sustancia vasodilatadora (cininas)
32
Biosíntesis y biotransformación de las cininas
33
MECANISMO DE ACCIÓN
Se han descrito dos receptores B1 y B2
El receptor B1 tiene mayor afinidad por las des-Arg-cininas
El receptor B2 media la mayoría de los efectos de la bradicinina y
de la Lys-bradicinina, calidina
El receptor B2 se expresa en forma constitutiva en casi todos los
tejidos, sufriendo rápidamente desestabilización
El receptor B1 es inducible por lesión tisular, reacciones
inflamatorias o incremento de la concentración de los agonistas
específicos, des-Arg-cininas, (tratamiento con IECA)
Ambos receptores son de la familia acoplados a proteína G
La fijación de la bradicinina a sus receptores B2 en las células
endoteliales produce liberación de agentes vasodilatadores, PGI2,
NO o Factor Hiperpolarizante Derivado del Endotelio (EDFH),
responsables directos de los efectos endoteliales de la bradicinina
34
EFECTOS FISIOLÓGICOS
Son potentes agentes vasodilatadores
Producen notable disminución de la presión arterial
sistémica, con taquicardia refleja
Intensifican la permeabilidad capilar, induciendo la
formación de edemas en las respuestas inflamatorias
Estimulan las terminaciones nerviosas nociceptoras,
provocan importante respuesta dolorosa, potenciado
por las prostaglandinas
Son espasmógenas sobre determinados músculos
lisos, intestino, útero o bronquios, respuestas que
varía según la especie
No está definido su responsabilidad en la respuesta
inflamatoria inducida por las cininas
35
También participa en los procesos inflamatorios crónicos,
donde se ha detectado altas concentraciones de cininas,
rinitis, artritis reumatoidea, choque endotóxico, CID,
angioedema, asma.
Parece también contribuir a la alteración ósea derivadas de
ciertas inflamaciones crónicas
Otras investigaciones permiten afirmar su intervención en
el ajuste circulatorio de la fase neonatal, cierre del
conducto arteriovenoso, vasoconstricción de los vasos
umbilicales y dilatación de la arteria pulmonar fetal
La bradicina también participa en el control de la función
renal, flujo sanguíneo de la glándulas exocrinas, desarrollo
de ciertos trastornos GI (diarreas) o el desarrollo de células
cancerígenas pulmonares
36
MODULACIÓN FARMACOLÓGICA
Se están desarrollando agonistas y antagonistas de los 2
receptores de bradicinina, aunque no hay fármacos
disponibles
Entre los antagonistas B2 destacan, Hoe 140, FR 173657 y
LF 16-0697
Los antagonistas B1, Lys-[Leu8]-des-Arg9-bradicinina
Actualmente se desarrollan antagonistas de los
receptores de bradicinina con acción potente y selectiva
sobre el crecimiento de células cancerígenas pulmonares
Serán importantes, los fármacos, desarrollados, en el
tratamiento de inflamaciones crónicas, crisis alérgicas y
asmáticas, procesos infecciosos y cancerígenos
37
PEPTIDOS NATRIURÉTICOS
38
Son un amplio grupo de mediadores localizados
inicialmente en los miocitos
Son muy eficaces incrementando la excreción de sodio
y el volumen de la orina
Se distinguen varios miembros, NAP y su forma renal,
el urodilatín, el péptido natriurético tipo C (NCP), el
péptido natriurético cerebral (NBP)
El péptido natriurético mas conocido es el NAP
El NAP se expresa en el corazón, vasos, pulmón,
medula adrenal y SNC
La secreción de NAP también estaría regulada por la
liberación de NO, endotelina I y angiotensina II
Destacan sus efectos natriuréticos y diuréticos sin
eliminar la eliminación de K+
39
EFECTOS FARMACOLÓGICOS
Inhiben la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal y de
agua en los túbulos colectores
En el SNC están relacionados con el control de la
ingesta de agua y podrían inhibir la ingestión de agua y
sal
También inhibe la secreción de vasopresina,
contribuyendo a la excreción de agua
El urodilatín es considerado un mediador de la
natriuresis
Su liberación se incrementa en situaciones que cursan
con aumento del volumen y de la presión arterial
Su valoración en el plasma, será entonces importantes,
en el pronóstico de ciertas patologías
40
MODULACIÓN FARMACOLÓGICA
El NAP y el urodilatín por sus efectos renales tienen un potencial
futuro
El desarrollo de análogos por vía oral podría resolver
ventajosamente cuadros con deterioro de la función glomerular,
insuficiencia renal aguda o crónica
Alternativa cuando cursan con retención hídrica resistente a los
diuréticos convencionales
El bloqueo de los receptores NAPc o la inhibición de las
endopeptidas neutra, permite tener un potencial efecto diurético
en la insuficiencia cardíaca
La secreción de la NAP puede ser incrementado por los
betabloqueantes que ejercen efecto antihipertensivo.
41
ENDOTELINAS
Las endotelinas son mensajeros peptídicos
Se conocen 3 isoformas: ET-1, ET-2 y ET-3
La ET-1 es la forma predominante y más relevante, se expresa
en variedad de tejidos y células, mayormente en las células
endoteliales
La ET-2, tiene distribución restringida, sobretodo en las células
epiteliales intestinales
La ET-3 se comporta como neurotransmisor en el cerebro y se
sintetiza también en otros tejidos.
Se han identificado dos tipos de receptores ETA y ETB
Los efectos de la activación del receptor ETA destaca la
vasoconstricción y la proliferación celular
El receptor ETB regula el tono vascular y en la supervivencia de
las células endoteliales
42
MODULACIÓN FARMACOLÓGICA
No hay fármacos disponibles pero se distinguen dos
estrategias terapéuticas
Inhibición selectiva de la enzima convertidora de la
endotelina
Utilización de antagonistas selectivos de los receptores de la
endotelina
Serán útiles en el tratamiento de patologías
cardiovasculares y cerebrales, caso de hipertensión, daño
cerebrovascular y la IC y insuficiencia renal
También se podrían reducir las complicaciones a largo
plazo de enfermedades cardiovasculares
Serán una buena alternativa alternándose con fármacos
que interfieren en el SRA
43
