ANTICONVULSIVANTES
Por:
Vilma Araúz
ANTICONVULSIVO
Término que se refiere a un fármaco, u otra substancia
destinada a combatir, prevenir o interrumpir las
convulsiones o los ataques epilépticos.
Suele llamársele antiepiléptico aunque existen otros tipos
de convulsiones no asociadas a la epilepsia como: el
síndrome convulsivo febril del niño y las convulsiones
producidas por la retirada brusca de tóxicos y fármacos
depresores del sistema nervioso central, sin embargo estos
eventos no requieren de un uso regular de un fármaco.
Los antiepilépticos se han estado usando en el tratamiento
del trastorno bipolar, debido a que actúan como
estabilizantes del humor.
ANTICONVULSIVANTES
La mayoría de los estudios estiman la incidencia de la
epilepsia en 0,5-2% del total de la población.
El 80% está controlado con tratamiento estándar
La epilépsia es un complejo sintomático heterogéneo
Trastorno crónico caracterizado por convulsiones
recurrentes
Las convulsiones son episodios de disfunción cerebral
ANTICONVULSIVANTES
La “crisis” se define como la alteración
transitoria de la conducta , desorden
sincrónico y rítmico de un grupo de
neuronas.
La base fisiopatológica descansa en el
denominado foco epileptógeno, que es
la zona de la corteza con alteración
funcional paroxística y repetitiva
(despolarización permanente de la
membrana)que se mantienen sin un
control inhibitorio.
ANTICONVULSIVANTES
La despolarización inicial va seguida de una
hiperpolarización post descarga.
La inhibición cercana sirve como poderoso
control inhibidor que limita la propagación
de la descarga
ANTICONVULSIVANTES
Mecanismos que posiblemente intervienen en el desarrollo de
las crisis epilépticas:
Cambios en las proteínas de membrana
Niveles alterados de neurotransmisores (GABA y glutamato)
y neuropéptidos endógenos
Cambios en la relación intra y extra celular de iones.
Aumento de iones de potasio extracelular que favorece una
hiperactividad constante.
Posibles anomalías de la migración neuronal durante la 7a –
10a. semana de la gestación.
Las neuronas del tálamo tienen una propiedad intrínseca:
generan “corriente en T o corriente de bajo umbral”,
regulada por iones calcio, esta corriente genera ondas que
amplifica las descargas.
CLASIFICACIÓN DE LAS
CONVULSIONES
CONVULSIONES PARCIALES:
Parciales simples
Parciales complejas
Parciales secundariamente generalizadas
CONVULSIONES GENERALIZADAS:
Tónicoclónicas generalizadas (gran mal)
Ausencias (pequeño mal)
Tónicas
Atónicas
Clónicas y mioclónicas
Espásmos infantiles
CLASIFICACIÓN DE LOS
ANTIEPILÉPTICOS
Para todas las crisis excepto ausencias:
1. Fenitoína y sus derivados
2. Fenobarbital y derivados
3. Carbamacepina y oxacarbamacepina.
4. valproato
5. gabapentina
6. topiramato,
7. Vigabatrina
8. Lamotrigina.
CLASIFICACIÓN DE LOS
ANTIEPILÉPTICOS
Para crisis de ausencia.
1. Etosuccimida
2. Valproato
3. Clonacepan
4. Acetazolamida.
5. Trimetadiona
CLASIFICACIÓN DE LOS
ANTIEPILÉPTICOS
Para el estado epileptico:
1. Diazepan.
2. Fenitoína.
MODELOS PARA PROBAR LA ACTIVIDAD DE
LOS FÁRMACOS ANTIEPILEPTICOS:
Las convulsiones inducidas por electrochoque
son prevenidas por:
Fenitoína
Carbamacepina
Valproato.
Lamotrigina
MODELOS PARA PROBAR LA ACTIVIDAD DE
LOS FÁRMACOS ANTIEPILEPTICOS:
Las convulsiones inducidas por
pentilentretazol son prevenidas por:
Etosuccimida
Valproato.
ANTICONVULSIVANTES
(MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)
AUMENTO DE LA INHIBICIÓN SINÁPTICA
MEDIADA POR GABA. En presencia del GABA,
el receptor GABAA, se abre y se produce un
flujo de iones cloruro que aumenta la
polarización de la membrana. Existen
fármacos que disminuyen el metabolismo del
GABA (ácido valproico, vigabatrina) y otros
actúan sobre el receptor GABAa
(barbitúricos, BZD, felbamato, topiramato)
ANTICONVULSIVANTES
(MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)
INHIBICIÓN DE LOS
CANALES DE IONES SODIO.
(hidantoínas,
carbamacepina, ácido
valproico, lamotrigine,
felbamato, topiramato,
zonisamide)
INHIBICIÓN DE LOS
CANALES DE IONES
CALCIO: pentobarbital.
Algunos también actúan
sobre receptores de
glutamato: barbituratos
ANTICONVULSIVANTES
(MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)
Reducción o inhibición del flujo de calcio a
través de los canales de calcio tipo T.
(principal mecanismo de los fármacos que
controlan las crisis de ausencia): ácido
valproico, etoxusimida, trimetadiona,
zonisamida)
FENITOÍNA: ES UN ANTICONVULSIVO SIN PROPIEDADES
SEDANTES.
MECANISMO DE ACCIÓN:
1. Su mecanismo de acción está basado en alterar la
conductancia al Na+,K+y Ca2+, limitando la activación
repetitiva de los potenciales de acción evocados por la
despolarización sostenida de neuronas. Este efecto es
mediado por retrasos en la recuperación de canales de
sodio, activados por voltaje, una acción que depende
tanto de voltaje (mayor efecto si la membrana está
despolarizada), como del uso.
2. En concentraciones altas inhibe la liberación de
serotonina y noradrenalina, lo que favorece la
captación de dopamina y la disminución de la MAO.
3. En algunas neuronas cerebrales predomina el efecto
excitatorio (paradójico)
FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA
Absorción errática por vía oral e
impredecible por la vía intramuscular
Efecto máximo 3-12 horas
Elevado por ciento de unión a proteínas
plasmáticas (90%)
Los valores del fármaco en el LCR son
proporcionales a las concentraciones
plasmáticas.
FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA
Más del 95% es metabolizado por enzimas
microsomales hepáticas, formando metabolitos
inactivos que se excretan por el riñón.
Estas enzimas son saturables dentro del rango de
concentración terapéutica del fármaco, por lo que:
Con bajas concentraciones plasmáticas la velocidad
de eliminación metabólica del fármaco es
proporcional a la concentración plasmática y por lo
tanto la cinética de eliminación es de primer orden
Por enzima de cierto valor de concentración, que
varía de un individuo a otro las enzimas se saturan,
la velocidad de eliminación del fármaco ya no
puede aumentar más y se hace constante (cinética
de orden cero)
FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA
Un pequeño aumento de la dosis (o de la
biodisponibilidad), provoca un gran aumento
de las concentraciones plasmáticas.
Lo anterior explica la frecuencia elevada de
pacientes con intoxicación aguda por
fenitoína
En concentraciones pequeñas la vida media
es de 24 horas
FENITOÍNA.
Interacciones:
El folato disminuye su efecto anticonvulsivante
La carbamacepina disminuye sus concentraciones
plasmáticas
El fenobarbital de forma impredecible aumenta o
disminuye sus concentraciones plasmáticas
El valproato disminuye las concentraciones de fenitoína
total (libre + unida a proteínas)
El sulfisoxazol, la fenilbutazona y los salicilatos la
desplazan de su unión a proteínas
El cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniacidas y las
sulfonamidas inhiben su metabolismo
La fenitoína disminuye las concentraciones plasmáticas de
carbamacepina y clonazepam por inducción enzimática
EFECTOS INDESEABLES
Dependen de factores como:
1. La dosis.
2. La duración del tratamiento
3. La edad
4. Estado de los sistemas metabolizadores.
5. Embarazo y lactancia.
FENITOÍNA.
Efectos indeseables agudos: ocurren en los
primeros días o semanas del tratamiento.
Mareos, sedación, anorexia, náuseas,
vómitos, que se previenen con el aumento
gradual de la dosis. También erupciones
cutáneas, síndrome de Stevens-Johnson,
hepatotoxicidad.
FENITOÍNA.
EFECTOS INDESEABLES:
EFCETOS INDESEABLES CRÓNICOS: los
principales factores de riesgo para que
éstos aparezcan son:
a. Edad temprana de inicio del
tratamiento, por la exposición a tejidos
en desarrollo.
b. Tratamientos muy prolongados
c. Polimedicación
d. Nutrición deficiente
FENITOÍNA.
Sistema nervioso central: deterioro
intelectual, encefalopatía, nistagmo,
ataxia, trastornos del movimiento,
neuropatía periférica.
Huesos: osteomalacia con hipofosfatemia,
hipocalcemia, elevación de la fosfatasa
alcalina (provocada por inducción de la
hidroxilación enzimática de la vit. D,
interferencia con la absorción
gastrointestinal de calcio, y la acción del
fármaco sobre el metabolismo del folato)
FENITOÍNA.
Sangre: anemia megaloblástica y leucopenia
Piel y tejido conectivo: Rash, dermatitis,
hirsutismo, acné, facciones engrosadas.
Sistema endocrino: Hiperglicemia,
disminución de la liberación de insulina.
Sistema inmune: Linfopenia, linfadenopatía,
LES, disminución de las concentraciones de
IgA e IgG, con inmunodeficiencia humoral y
celular.
FENITOÍNA.
Digestivo: Hiperplasia gingival por
proliferación de tej. Conectivo, gigivitis,
hepatotoxicidad
Efectos indeseables provocados por
concentraciones plasmáticas elevadas:
Son los más frecuentes debido a la cinética de
eliminación, aparecen a concentraciones
superiores a 20mg/L, el nistagmo, la diplopia
y el vértigo son frecuentes.
FENITOÍNA.
Concentraciones alrededor de 30 mg/L
producen ataxia, obnubilación, irritabilidad,
disartria, midriasis con visión borrosa e
hiperrreflexia.
Por encima de 50 mg/L, puede ocurrir coma
Otros efectos:
Se empeoran las crisis de ausencia,
hipercupremia, impotencia, colapso cardíaco
y depresión del SNC (adm. IV)
FENITOÍNA.
Síndrome de hidantoínas: Anomalías craneo-
faciales (puente nasal bajo y ancho,
epicantos, hipertelorismo, ptosis,
estrabismo, orejas prominentes, mal
formadas y de implantación baja, labio
leporino y paladar hendido
PRIMIDONA
Parecido en su estructura química al
fenobarbital
Buena absorción por vía oral
20% de unión a proteínas plasmáticas
Vida media de 8 horas
Da origen a dos metabolitos con actividad
anticonvulsivante, el más importante es el
fenobarbital
Vida media de 24-48 horas
Excreción renal
PRIMIDONA
La fenitoína incrementa el metabolismo
de la primidona a fenobarbital
Efectos indeseables agudos: obnubilación,
somnolencia, vértigo, inestabilidad,
ataxia, diplopia, se previenen
comenzando el tratamiento a bajas dosis.
A estos efectos se crea tolerancia
Efectos indeseables crónicos: anemia
megaloblástica, osteomalacia,
impotencia, linfadenopatías, LES,
dermatitis exfoliativa, embriotoxicidad y
fetotoxicidad.
CARBAMACEPINA
Es más eficaz que la fenitoína para elevar el
umbral de crisis.
Absorción completa por vía oral pero su
velocidad es variable
60-85% de unión a pp.
Metabolismo en el citocromo P450, da lugar
a un metabolito con actividad
anticonvulsivante.
Estimula su propio metabolismo.
La vida media es de 24-36 horas cuando se
administra por primera vez y después se
reduce a 15 horas.
CARBAMACEPINA
La fenitoína, el fenobarbital, la primidona y
la etosuximida, disminuyen su vida media.
La carbamacepina estimula el metabolismo
de la fenitoína, el valproato y la warfarina
La cimetidina y los macrólidos disminuyen su
metabolismo
El valproato aumenta su fracción libre en el
plasma.
CARBAMACEPINA
Efectos indeseables: diplopia, somnolencia,
vértigos, ataxia, depresión transitoria de la
médula ósea, anemia aplástica mortal por
idiosincrasia, rash, desmatitis exfoliativa,
sindrome de Stevens-Johnson,
fotosensibilidad, hiponatremia, íctericia,
convulsiones paradójicas.
Está contraindicada en pacientes con
depresión de la médula ósea.
ETOSUXIMIDA
Es el fármaco de elección en el
tratamiento de las crisis de ausencia.
No se une a proteínas
Metabolismo hepático sin dar lugar a
metabolitos activos
Excreción renal
Efectos adversos: náuseas, vómitos,
obnubilación, euforia, vértigos, hipo, rash,
sindrome de Stevens-Johnson, depresión
de la médula ósea, la brusca supresión del
fármaco desencadena crisis epilépticas.
ACIDO VALPROÍCO Y
VALPROATO
Se ioniza completamente al pH del organismo
formando el ión valproato que es la forma
activa.
El mecanismo combina:
1. Efectos sobre canales de sodio, corrientes
de calcio y efectos mediados por el GABA.
FARMACOCINÉTICA:
Buena absorcio pos TGI.
Los alimentos retardan su absorción ( Su
toxicidad se reduce administrándolo después
de las comidas.
Se une en un 90% a proteínas.
Vida media de 9-18 horas.
Cinética de eliminación de primer orden.
EFECTOS ADVERSOS.
Los más comunes son dosis dependientes.
1. GI: nauseas, vómitos, dolor abdominal y
acidez.
2. SNC. Sedación (poco frecuente).
3. Hepatotoxicidad (dosis dependiente o
idiosincrásica).
4. Embrio y fetotoxicidad.
5. Otros: aumento de peso por aumento
del apetito y alopecia.
INTERACCIONES
A dosis bajas inhibe su propio metabolismo y
en el estado estacionario aumenta la
fracción libre.
Desplaza a las fenitoínas de su unión a
proteínas.
Inhibe el metabolismo de farmacos que
utilizan el Cit P450
CONCLUSIONES
Existen factores a considerar en la terapeútica
antiepiléptica:
1. Mecanismo de acción.
2. Concentraciones plasmáticas.
3. Interacciones.
4. Efectos adversos: Fenómeno de rebote,
sobredosis, efecto paradójico, embrio y
fetotoxicidad e idiosincrasias
