Aminoglucosidos
Dr. Sergio Bravo Soriano
Introduccion
Son antibióticos que inhiben la síntesis proteica a
nivel ribosomal de los microorganismos
Relativamente tóxicos en comparación con otras drogas
pero siguen siendo útiles en el tratamiento de bacterias
Gram (-) aerobias.
Son drogas bactericidas
Químicamente se los clasifica como aminociclitoles
tienen 2 o mas amino azúcares unidos por enlaces
glucosídicos al grupo aminociclitol o hexosa
AMINOGLUCÓSIDOS
Estreptomicina
Gentamicina
Aminoazúcares unidos por
enlaces glucosídicos
Historia
1943: Waskman aisla una cepa de
actinomicetos, el Streptomyces griseus. Esta
elaboraba una sustancia antibiótica que en 1944
se le da el nombre de Estreptomicina
1949 aislaron la cepa Streptomyces fradiae
quien producía Neomicina
1957 aislaron la cepa Streptomyces
Kanamycetus de donde sale la Kanamicina
1963 aparecen la Gentamicina y la
Netilmicina
1970 aparecieron la Tobramicina y Amikacina
La FDA aprueba el uso de 9 aminoglucósidos
– Gentamicina
– Tobramicina
– Amikacina
– Estreptomicina
– Neomicina
– Kanamicina
– Paromicina
– Netilmicina
– Espectinomicina
Farmacodinamia
Son bactericidas rápidos pero
dependiente de concentración. A mayor
concentración mayor rapidez de
destrucción del microorganismo
Actúan fundamentalmente sobre bacterias
Gram (-) por lo tanto deben atravesar la
membrana externa y la membrana
citoplasmática para llegar a su sitio de
acción
PK/PD. INTERACCIONES
FARMACODINAMICAS
Ej. Fluorquinolonas. Aminoglucósidos.
Ketólidos
ACTIVIDAD BACTERICIDA
CONCENTRACION-
DEPENDIENTE
La acción bactericida se incrementa con las
concentraciones de Ab.
Efecto máximo concentraciones 10 x CMI
Objetivo terapéutico. Alta concentración
máxima
Cmax
Eficacia= CMI >=10
EFECTO POST-
ANTIBIÓTICO
- Suprime el crecimiento
- Disminuye la virulencia interfiriendo:
•La adherencia
•La invasividad
•La liberación de toxinas
Interrelación entre
factores farmacológicos
([Link]) y factores
microbiológicos (CMI)
Cociente inhibitorio: factor predictivo de
eficacia
C.I.=Cmax/CMI
C.I.:<1 No se puede esperar buena
respuesta terapéutica
C.I.: >4 Cabe esperar buena respuesta
terapéutica
CATEGORIAS
CLINICAS.
Paciente diabetica 72 años. Infeccion del
tracto urinario por [Link] con CMI a
Localización Niveles de Cmax/CMI Categoría
infección gentamicina
Gentamicina de 3 mg/l. Clínica
Orina 80-90mg/l 90/3=30 Sensible (S)
Sangre 5-8 mg/l 6/3=2 Intermedia
(I)
L.C.R. 0.2 mg/l 0,2/3=0.06 Resistente (R)
POSOLOGIA. OBJETIVO
Aumentar al máximo y durante el
mayor tiempo posible las
concentraciones del AB. que superen
la CMI de la bacteria infectante.
Límites. Entre la potencia intrínseca
(CMI) y la toxicidad.
FACTORES QUE
INFLUENCIAN LA
RESPUESTA DEL
PACIENTE
1. Estado del paciente .
( Edad,neutropenia…diabetes..)
2. Grado de sensibilidad de la bacteria
infectante
3. Concentración de antimicrobiano en el
lugar de la infección
4. Localización de la infección
5. Historia natural de la infección
CATEGORIAS
CLINICAS: En función
del grado de
respuesta del paciente
al tratamiento
• Sensible: Respuesta favorable en
más del 95% de los pacientes
infectados
• Intermedia: Respuesta favorable en el 90-
95% de los pacientes
• Resistente: Respuesta favorable en
menos del 90% de los pacientes
Mecanismo de acción
Difusión a través de la
membrana externa por
canales llamados porinas
Transporte dependiente de
energía en la membrana
interna: FASE 1
(-) formación DEPENDIENTE DE ENERGIA
del complejo
de iniciación
Lectura errónea
Unión a la fracción ribosomal 30s del código
genético
Inhiben la
síntesis de
proteínas
Proteínas
anormales
Efecto Inserción en la memb.
bactericida Citop. Aumentando la
entrada del AMG. FASE 2
Mecanismo de acción
1) Pasaje de la membrana externa:
Difunden a través de porinas de membrana
2) Pasaje de la membrana celular:
mecanismo dependiente de energía que es
obtenida de la cadena de electrones de la
membrana. Se la llama FASE 1 y es
concentrativa (en contra de gradiente)
3) Efectos sobre la función ribosomal:
Se unen a la subunidad 30 s específicamente en el
sitio de unión al ARNt en el ribosoma.
Provocan así una alteración en la interacción codón-
anticodón y el resultado es una lectura errónea del
código genético.
Además la unión al ribosoma aumenta la entrada del
AMG a la célula. Se denomina feedback positivo por
proteínas anómalas
Las proteínas aberrantes se insertan en la membrana
bacteriana, alteran la permeabilidad y aumentan la
entrada del atb. Se denomina FASE 2
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...
Que actúan sobre subunidad 30S...
Aminoglicósidos: Mecanismo de Acción
i) Se une a proteína S12 en la subunidad 30S del ribosoma
ii) Bloquea la formación del complejo de iniciación
iii) Produce lectura errónea del mensaje: proteína defectuosa
iv) El resultado final es la muerte de la bacteria, son bactericidas
Otros efectos
Alteración de la función de la membrana
por altas concentraciones del ATB. A dosis
mayores que las terapéuticas
El transporte concentrativo y el feedback
positivo colaboran al aumento de la
concentración
Efecto bactericida
¡¡¡Concentración dependiente!!!!
Una vez superada la CIM, a mayor concentración del
ATB mayor será su efecto bactericida.
Interacciones que aumentan el efecto bactericida:
BETA LACTÁMICOS: se utilizan para el tratamiento de
enterococos y pseudomonas NUNCA mezclar en la
misma solución
TETRACICLINAS: se potencian contra brucelas
Interacciones que lo disminuyen: BETA LACTAMICOS +
AMG EN MISMA SOLUCIÓN SE INACTIVAN
Presencia de enzimas que modifican aminoglucósidos:
–Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y
fosfatasas) que modifican grupos sustituyentes de la
molécula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad
por el ribosoma bacteriano
–Los genes que codifican estas enzimas en general se
encuentran en plásmidos, lo que permite la transferencia
de los mismos a otra bacteria
Alteraciones en los sitios de unión. Se debe a mutaciones en
los genes que codifican los sitios de unión a estas drogas
Disminución del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel
de la membrana externa para el caso de Pseudomonas
aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la bacteria
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Espectro
Son drogas de PEQUEÑO ESPECTRO
Actúan sobre bacterias Gram (-)
aerobias
Moderada actividad frente a Gram +
potenciándose con beta lactamicos
sobre todo en entero cocos, estreptococos
y algunas cepas de S. aureus
Aplicaciones terapéuticas
Endocarditis bacteriana
TBC
Infecciones urinarias
Neumonía INTRAHOSPITALARIA
Peritonitis
Infecciones en general por Gram (-)
Sepsis
Apendicitis
Aminoglucósidos
DOSIS ÚNICA EN COMBINACIÓN
Ef bactericida En infecc graves en neutropénicos:
Carbapenem + AG
<niveles en pico
Endocarditis por GP
<niveles en valle: ↓ nefrotoxicidad
Infecc nosocomial grave
<conc en túbulo renal
Shock séptico por GN R
<conc en órgano de corti
β-lactámicos o GP + AG
Nuevas indicaciones:
● Tto empírico de pielonefritis comunitaria en pac alérgicos a β-lactámicos o
R a fluorquinolonas.
● En sepsis nosocomial por GN productores de BLEAS
● En endocarditis por GP
Monitorización: En endocarditis e infecc multiR que requieran ↑ D de AG
Farmacocinética
A: IM o IV (excepto Paromomicina y Neomicina,
para uso local en tracto digestivo)
D: distribución extracelular, solo alcanzan
[ ] altas en corteza renal y endo-perilinfa del
oído interno, no pasan BHE, pasan placenta,
baja o nula unión a proteínas (excepto
Estreptomicina 20-45%)
M: vida media de 1.5-3 horas (aumenta
marcadamente en IR) secreción hepática activa
E: FG, sin metabolizar
Efectos adversos
Nefrotoxicidad:
luego de que el AMG sea filtrado, en el TCP es
endocitado y depositado en los lisosomas.
Cuanto mayor es la concentración que se
endocita, tanto mayor es la toxicidad.
Al dañar las células del tcp, se ocasiona una
menor eliminación del fármaco y esto a su vez
aumenta la potencialidad ototoxica.
Lo que provoca es una NTA que en un principio
puede ser reversible.
Neomicina es la mas fuertemente nefrotóxica
Estreptomicina no se concentra en corteza
renal y es así la menos nefrotóxica
Ototoxicidad: Afectan tanto la función auditiva
como la vestibular.
A mayor concentración plasmática mayor
concentración en la endolinfa (donde su vida
media es 6 veces mayor).
El daño que se ocasiona es la perdida de las
células ciliadas internas del oído interno.
El grado del daño de las neuronas sensitivas
destruidas guarda relación con el tiempo de
exposición
EFECTOS VESTIBULARES
Amikacina
Kanamicina Tobramicina
Estreptomicina Netilmicina
Neomicina
Gentamicina
EFECTOS COCLEARES
Bloqueo neuromuscular se desarrolla de
forma aguda y da una apnea pudiendo llegar a
la parálisis respiratoria. Generalmente este
efecto se ve en pacientes con miastenia gravis.
Disfunción del nervio óptico (Estreptomicina)
Síndrome de malabsorción
Embriotoxicidad
Otros efectos adversos:
Alergias: efectos dermatológicos como púrpura,
rash, urticaria, dermatitis exfoliativa.
Hematológicos: eosinofilia, anemia hemolítica,
defectos en la coagulación
Interacciones adversas
Ototoxicidad: Vancomicina, Cisplatino y
Diuréticos de asa
Nefrotoxicidad: Vancomicina, Cisplatino,
Anfotericina B, Diuréticos de asa,
Cefalosporinas.
Bloqueo neuromuscular: con
bloqueantes periféricos, succinilcolina,
Clindamicina.
Administración y dosificación
Vía oral: Neomicina, Paromomicina y
Framicetina
Vía intramuscular profunda
intermitente: Estreptomicina,
Gentamicina, Kanamicina, Amikacina, y
otros (Tobramicina, Netilmicina,
Sisomicina, Dibekamicina, Icepamicina)
Via intravenosa: todas las anteriores en
pacientes con riesgo aumentado de
hemorragia o DBT.
Efecto bactericida
Efecto post concentración
antibiótico dependiente
MONODOSIS
DIARIA
Saturación de
endocitosis del
túbulo proximal Menos tiempo de
pasaje a
endolinfa y mas
Menor concentración Menor para salida
intracelular en tcp acumulación en
endolinfa
Menor ototoxicidad
Menor nefrotoxicidad
Depuración de Creatinina Estimada:
Cálculo del Peso Corporal ideal (PCI) :
Hombres : 50 Kg + 0.9 kg/cm por sobre los 1.524 m de talla
Mujeres : 45 Kg + 0.9 kg/cm por sobre los 1.524 m de talla
Obesidad se define como un 20% sobre el PCI o un IMC > 30
Paciente No Obeso :
( 140 - edad ) ( PCI ) / 72 x Creatinina = Dep. Creat. En ml/min para Hombres
En mujeres multiplicar x 0.85
Paciente Obeso :
Hombre:
( 137-edad ) x [ ( 0.285 x peso en kg ) + ( 12.1 x talla en m2 ) ] / 51 x
creatinina sérica
Mujer:
( 146-edad ) x [ ( 0.287 x peso en kg ) + ( 9.74 x talla en m2 ) ] / 60 x
creatinina sérica
Dosis en Insuficiencia Renal ( Depuración de Creatinina ) en regímenes
tradicionales
ANTIBIOTIC
O >90 >50-90 >10-50 <10
7.5mg 7.5mg
Amikacina 7.5mg c/12h c/12h 7.5mg c/24h c/48h
100% c/12- 100%
Gentamicina 1.7 mg/kg c/8h 100% c/8h 24h c/48h
100% c/12- 100%
Netilmicina 2 mg/kg c/8h 100% c/8h 24h c/48h
Estreptomicin 15 mg/kg(máx. 1 g)
a c/24 h c/24 h c/ 24-72 h c/72-96 h
ANTIBIOTI
CO >80 >60-80 40-60 30-40 20 - 30 >10 - 20 < 10
12 7.5 4 3
15mg / mg 7.5mg 4mg mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/
Amikacina kg /24 h /kg/24h c/24h c/24h 48 h 48 h 72 h
4 3.5 2.5 3 2
Gentamici 5.1mg/kg mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ 4 mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/
na /24 h 24 h 24h 24h 48 h 48 h 72 h
TRIANGULO DE
DAVIS
