PORFIRINAS
¿QUÉ SON?
Inactividad completa o parcial de las
ocho enzimas implicadas en la
síntesis del grupo hemo.
El defecto puede ser congénito o
adquirido.
La consecuencia bioquímica es una
acumulación de ciertas porfirinas o
de sus precursores.
Porfirina: proteína que ayuda a la
hemoglobina a transportar el oxígeno
en la sangre.
CLASIFICACIÓN
La deficiencia de alguna de las enzimas (salvo de la ALA sintasa), provoca un tipo de
porfiria. La deficiencia de alguna de las enzimas (salvo de la ALA sintasa), provoca un tipo
de porfiria.
Atendiendo al lugar principal de expresión de la deficiencia enzimática:
Hepáticas
Eritropoyéticas(Médula ósea ).
Perspectiva clínica, según el predominio de uno u otro tipo de síntomas
1. Neuroporfirias 2. Porfirias cutáneas 3. Porfirias neurocutáneas (mixtas)
a) Porfiria aguda a) Porfiria cutánea tarda a) Coproporfiria hereditaria (déficit
intermitente (déficit de (déficit de uroporfirinógeno de coproporfirinógeno oxidasa),
porfobilinógeno descarboxilasa), de la que hepática. Es rara, asintomática, su
desaminasa), hepática. existen tres tipos. prevalencia probablemente sea
ccomún, prevalencia en mayor de lo conocido.
b) Porfiria
países occidentales de 5 a
hepatoeritropoyética (déficit b) Porfiria variegata (déficit de
10 casos por 100.000
de uroporfirinógeno protoporfirinógeno oxidasa),
habitantes.
b) Porfiria aguda de Doss descarboxilasa). hepática. Infrecuente en los países
c) Uroporfiria eritropoyética
(hereditaria) y mediterráneos, blancos de Suráfrica
congénita o de
plumboporfiria prevalencia de un 0,3%.
Günther (déficit de
(adquirida) (déficit de ALA
uroporfirinógeno cosintasa),
deshidrasa), hepática. La
eritropoyética. Es muy rara.
forma hereditaria es la más
rara de las porfirias.
d) Protoporfiria eritropoyética
(déficit de ferroquelatasa),
eritropoyética. La más común
de las porfirias
eritropoyéticas.
SINTOMAS
Tras la pubertad.
Manifestaciones de carácter inespecífico: dolor abdominal difuso pero
permanente, las náuseas, etc.
Los síntomas neurológicos son similares en todas las porfirias y pueden implicar
al sistema nervioso central y al autónomo.
Neuropatía motora, con debilidad muscular de carácter bilateral, que afecta a
las extremidades.
En el ámbito central, lo más común son las convulsiones (20-30% de los casos
agudos), que no responden a los tratamientos antiepilépticos
Los casos intensos de ansiedad y/o de reacciones psicóticas tampoco son
infrecuentes en las manifestaciones agudas (20%).
Lesiones cutáneas en las áreas expuestas al sol,
reacciones de fotosensibilidad, por la transformación
inducida por la luz solar de los metabolitos porfirínicos
acumulados en la piel:
Ampollas, eritema, prurito, escaras, costras, fragilidad de la
piel, trastornos de la pigmentación (por defecto o por
exceso) e hipertricosis.
Los síntomas del ataque agudo de porfiria son inespecíficos:
dolor, intenso (abdomen, espalda, extremidades) y síntomas
psicológicos: de la ansiedad hasta el delirio.
El diagnóstico médico es mediante pruebas de laboratorio,
detectando en orina porfobilinógeno y ácido
-aminolevulínico.
TRATAMIENTO
Porfiria hepática aguda:
Administración de glucosa en cantidades grandes (400-500 g/día, por vía oral).
Administración de fluidos, para contrarrestar la deshidratación que se produce
frecuentemente.
Tratamiento específico de los ataques agudos de porfiria graves
Administración de hemina (grupo hemo).
Tratamiento de soporte:
o Analgésicos opiáceos para el dolor intenso,
o Betabliqueantes para los cuadros de hipertensión,
o Infusión de suero salino para compensar la hiponatremia,
o Diazepam o clonazepam para neutralizar los cuadros convulsivos.
Con sintomatología cutánea emplear filtros solares, para prevenir o reducir las
reacciones fototóxicas y fotosensibilizantes.
ACCIÓN Y MECANISMO
La administración de hemina limita la síntesis
hepática y de la médula ósea de porfirinas. Este
efecto es mediado por la inhibición de la ALA sintasa.
No se conoce con precisión el mecanismo por el que
la hemina provoca una mejoría sintomática en los
pacientes.
No tiene carácter curativo definitivo, los síntomas
retornar.
Arginato de hemina es más eficaz y mejor tolerada
que la hemina pura.
Las perfusiones de hemina corregen la excreción
urinaria de ácido-aminolevulínico y porfobilinógeno.
Aplicable a la porfiria aguda intermitente y a la
porfiria variegata.
ASPECTOS INNOVADORES
Son enfermedades muy poco comunes
No hay casos suficientes (o es difícil agruparlos) para realizar
ensayos clínicos controlados de tipo estándar.
Estados Unidos desarrolló una norma legal en 1983, The Orphan
Drug Act (Ley de Medicamentos Huérfanos). La hemina fue un
fármacos registrados para indicaciones huérfanas, otro fue el ácido
quenodesoxicólico,
El tratamiento con hemina de los ataques agudos de porifira
hepática ha permitido un drástico cambio en el pronóstico de la
enfermedad.
Los pacientes tratados adecuadamente no parecen presentar
secuelas orgánicas de ningún tipo.
En los casos que no ha servido la hemina, los autores coinciden
en que la administración se realizó tarde.
Aspectos por resolver: El origen extractivo de la hemina,
procedimiento complejo de separación de los componentes
sanguíneos y de eliminación de agentes infecciosos, por lo que
este tratamiento es costoso.
La hemina tiene origen extractivo y no sintético porque tiene
compleja estructura, que la hace difícil de obtener en el
laboratorio químico.
La hemina cumple con los criterios básicos para ser valorado
como un medicamento poseedor de una innovación excepcional.
HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA (HH)
Trastorno genético del metabolismo del
hierro
Causa sobrecarga férrica progresiva en
las células parenquimatosas del hígado,
páncreas, corazón y otros órganos.
Hereditaria autosómica recesiva
Se han identificado dos mutaciones del gen HFE en
Causada por mutación en pacientes con HH:
el gen de la o C282Y (sustitución de cisteína por tirosina en el aminoácido
hemocromatosis, 282)
o H63D (sustitución de histidina por aspartato en el aminoácido
denominado HFE, que se
localiza en el brazo corto 63).
del cromosoma 6.
90% presentan una son homocigotos C282Y/C282Y
5% presentan ambas (heterocigoto compuesto C282Y/H63D). En
el 5% restante la enfermedad no se asocia a mutación en el gen
HFE.
GEN HFE
codifica la síntesis la proteína Resultado absorción
transmembranosa, que se une al receptor de excesiva de hierro por la
mucosa duodenal y el
la transferrina y disminuye su afinidad por la
acúmulo del metal en las
transferrina. células epiteliales
La distribución de la proteína HFE predomina
en los enterocitos y hepatocitos. • hígado, hipófisis, páncreas
y músculo cardíaco,
La consecuencia de la mutación C282Y es la Provoca:
ausencia de expresión de la proteína HFE en • Fibrosis (400 mm de
la superficie de la célula. hierro/g de tejido hepático)
e insuficiencia funcional.
La mutación H63D es la alteración de la • Otros factores (virus,
estructura terciaria de la proteína HFE. alcohol) puede causar que
la fibrosis aparezca antes.
La HH enfermedad hereditarias más común,
Mutación C282Y 6.8% (población blanca occidental.)
Mutación H63D del 17.6% (población blanca occidental.)
el acúmulo de hierro se produce en la HH desde el nacimiento, la
sobrecarga férrica se expresarse fenotípicamente hasta la adolescencia.
Ello se traduce en un aumento en el índice de saturación de transferrina
(IST) y en la concentración de ferritina sérica.
La sobrecarga férrica se asocia a daño tisular y desarrollo de síntomas.
Diagnosticos de mayor número de pacientes, antes de que la
sobrecarga férrica produzca manifestaciones clínicas. Por este motivo,
la proporción de pacientes con cirrosis o diabetes mellitus en el
momento del diagnóstico se ha reducido en las últimas del 84% y 55%,
DIAGNÓSTICO
IST mayor de 45% junto con
genotipo C282Y/C282Y (90% de
las HH) o C282Y/H63D (5% de las
HH), estando la biopsia hepática
indicada sólo en aquellos con
ferritina sérica superior 1000
ng/ml para descartar cirrosis.
PRUEBAS SÉRICAS DEL
METABOLISMO DEL HIERRO
o IST por encima del 45% indicador analítico. Anomalía fenotípica
más precoz de la HH.
Este índice se calcula dividiendo la sideremia (en μmol/l) entre la
transferrina (en g/l) y multiplicando este resultado por 100; en ayunas
para evitar falsos positivos.
o La ferritina: proteína que permite el almacenamiento de hierro
en los tejidos, siendo su concentración sérica proporcional a la
del depósito de hierro en el organismo(no es específico de la
HH).
En la HH aumenta una vez que se ha producido la sobrecarga de hierro,
pero puede ser normal o ligeramente elevada en pacientes jóvenes.
El nivel sérico normal de ferritina es inferior a 300 ng/ml en varones y a
250 ng/ml en mujeres.
PRUEBA PARA IDENTIFICAR
MUTACIONES DEL GEN HFE
La determinación de las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE
está indicada en todo individuo con evidencia de sobrecarga
férrica (IST>45%, ferritina sérica>300 ng/ml o aumento en la
concentración hepática de hierro).
En la actualidad sólo se consideran indicativas de HH el
homocigoto C282Y/C282Y y el heterocigoto compuesto
C282Y/H63D.
Si no se encuentra ninguna de estas mutaciones, el diagnóstico
de HH es dudoso y sólo puede establecerse en presencia de
historia familiar de la enfermedad y tras excluir otras causas de
sobrecarga férrica.
BIOPSIA HEPÁTICA
Determinar la localización y cuantía del depósito de hierro y Concentración normal de
valorar el grado de lesión histológica. hierro por gramo de
hígado
La característica histopatológica de la HH es el acúmulo de Seco:
grandes cantidades de hierro en los hepatocitos, en los Varones: 3.6-35.8
estados de sobrecarga secundaria de hierro el depósito ocurre mmol/g
primero en las células de Kupffer y posteriormente en los Mujeres: 3.6-28.6
hepatocitos. mmol/g.
En una biopsia hepática en este contexto se debe de
cuantificar el contenido hepático de hierro y calcular el índice
hepático de hierro (IHH).
TRATAMIENTO
Flebotomías semanales de 500 ml hasta que la hemoglobina
alcance 11 g/dl.
Control mediante determinación de hemoglobina y de
hematocrito regularmente, y de ferritina e IST cada 3 meses.
Flebotomías de por vida para mantener el IST y la ferritina,
respectivamente, inferiores al 50% y a 50 ng/ml. Generalmente
es suficiente con una flebotomíacada 3 meses.
Ecografía abdominal y alfa-fetoproteína sérica cada 6 meses en
los pacientes con cirrosis.
