FISIOPATOLOGÍA

Dr. Alonso Ronquillo, Jesús E.

CMP N° 46892
alonsomedicperu@[Link]
CLASE 1
Generalidades - Dolor
FISIOPATOLOGÍA
Del latín
 physiología : Funcionamiento
 pathology : Enfermedad

“ La anatomía sin la fisiología sólo estudia

cadáveres y la fisiología sin la anatomía
describe fantasmas”

“ La FP es la base fundamental
del Diagnóstico Clínico”
 “ Las medicinas serán bien utilizadas cuando el médico
comprenda la naturaleza, qué es el hombre, qué es la vida y
qué son el estado físico y la salud. Conociendo bien estos
aspectos se conocerán sus opuestos. Entonces sabrán bien
cómo diseñar un remedio”
La fisiopatología:
 Estudia procesos patológicos , físicos
y químicos que tienen lugar en el
hombre durante la realización de
sus funciones vitales.

 Estudia mecanismos de producción

de enfermedades a niveles
molecular, celular, tisular, orgánico
y sistemático o funcional.

 Está muy relacionada con la

anatomía, biología molecular,
bioquímica, biología celular,
genética, fisiología, inmunología,
farmacología y ciencias
morfológicas.

Es una disciplina que

proporciona las bases científicas
de la práctica médica.

 Es un puente entre las disciplinas

básicas y clínicas.
FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR

DOLOR SOMÁTICO Y NEUROPÁTICO

 DEFINICIÓN DE DOLOR
“una experiencia sensorial y
emocional desagradable
asociada a una lesión tisular
real o potencial”
 Los antiguos peruanos, entre 700 y 400 a.C. masticaban coca con
alcalinos, con lo que notaron un adormecimiento de la lengua que
llamaron kunka sukunka, considerándolo como un regalo de los
dioses, ya que producía “satisfacción al hambriento, vigor al
cansado y olvido de las miserias al desdichado” .
 EL DOLOR
CATEGORIAS:
Muchas dolencias del cuerpo ,
sino la mayoría generan dolor.

El dolor constituye un
mecanismo de protección.

Aparece siempre que

cualquier tejido resulte dañado
y hace que el individuo
reaccione apartándose del
estimulo doloroso.
 Tipos dolor
El dolor puede clasificarse como:
– NOCIOCEPTIVO
• SOMATICO ( puede ser superficial y profundo)
– FISIOLOGICO (RAPIDO O PRIMER DOLOR)
– FISIOPATOLOGICO (LENTO O SEGUNDO DOLOR)
• VISCERAL
– PUEDE SER REFERIDO
– NEUROPATICO
• CENTRAL
• PERIFERICO
 DOLOR SOMÁTICO: RECEPTORES PARA EL
DOLOR Y SU ESTIMULACIÓN
Los receptores para el dolor son terminaciones
nerviosas libres, estimulados por 3 tipos de
estímulos dolorosos
– Mecánicos
– Térmicos
– Químicos.
Excitan el dolor de tipo químico:
bradicinina(BK), serotonina(5HT), histamina,
iones potasio(K+), ácidos (H+), acetilcolina y
enzimas proteolíticas.

Las prostaglandinas (PG) y la sustancia P (sP)

favorecen la sensibilidad de las
terminaciones para el dolor.
ESTIMULACIÓN
DEL DOLOR
“Luego de un
trauma agudo”
 TRANSMISIÓN DE
LOS IMPULSOS
DE DOLOR QUE
ENTRAN EN LA
MEDULA

Fibras Aδ tiene velocidad de 12-30m/s

Fibras C tienen velocidad de 0,5-2m/s
 FIBRAS NERVIOSAS PARA EL DOLOR Y SU
NEUROTRASMISOR

El GLUTAMATO es el
neurotransmisor más
probable para las fibras Aδ
de dolor rápido.

La sustancia P, el
neurotransmisor mas
Fibras Aβ para receptores probable para las fibras tipo
tactiles , esta involucrado C de dolor lento crónico.
en la percepción del
dolor por las fibras Aδ.
 TRANSMISION DEL
DOLOR DESDE LA
MEDULA ESPINAL
HASTA EL TRONCO
ENCEFALICO
Via del dolor agudo -----
haz neoespinotalamico
Via del dolor cronico -----
haz paleoespinotalamico.
VIAS ESPINALES Y
SUPRAESPINALES
DEL DOLOR
SISTEMA DE
ANALGESIA
DEL
ENCÉFALO Y
DE LA
MÉDULA
ESPINAL

Diagrama -01. Resumen de la

inhibición del sistema de
analgesia encefálico y espinal
 DOLOR REFERIDO

Es el dolor en una
parte del cuerpo
bastante alejada del
tejido que lo origina
 Dolor
referido

Observamos que las ramas

de las fibras para el dolor
visceral hacen sinapsis en
la medula espinal sobre las
mismas neuronas de
segundo orden que reciben
señales dolorosas de la piel
 Comparación entre el dolor somático y neuropático

Somático Neuropático

Estímulo nociceptivo Generalmete evidente No hay estímulo obvio

Localización Bien localizado Generalmente difuso

Visceral puede ser referdo

Similar a otros en la Inhabitual, distinto

experiencia del paciente
Características

Efecto de narcoticos Bueno Alivio parcial

Efecto de placebos 20% - 30% 60%

 Conceptos de Dolor
EXPERIENCIA SENSORIAL Y EMOCIONAL
DESAGRADABLE ASOCIADA A UNA LESION TISULAR
EXISTENTE O POTENCIAL…”
(IASP, 1994).
Experiencia y no sólo sensación
No es necesaria la lesión tisular
Reacción impulsiva de escapar
 Conceptos de Dolor

Dolor fisiológico: función esencial en todo ser

vivo
– DETECCIÓN, LOCALIZACIÓN E IDENTIFICACIÓN
DE LOS PROCESOS PATOLÓGICOS QUE
PRODUCEN UN DAÑO TISULAR, BUSCANDO
TAMBIÉN SU REPARACIÓN Y RECUPERACIÓN
Dolor crónico: no cumple una función biológica
VÍAS DEL DOLOR
Axones a centros supraespinales,
bulbares y talámicos: el complejo
medular reticular, el complejo
reticular mesencefálico, la
sustancia gris periacueductal, y el
núcleo ventroposterolateral del
tálamo.

Mayor parte de la información se

transmite por vías cruzadas
ascendentes situadas en la región
antero lateral de la médula
espinal, aunque que también
existen fibras que ascienden
homolateralmente.

Los fascículos ascendentes mejor

definidos anatómicamente son:
– espinotalámico
– espinoreticular
– espinomesencefálico
 Nociceptores y fibras aferentes primarias

Neuronas pseudounipolares con el cuerpo

celular en el ganglio de la raíz dorsal o ganglio
trigeminal.
– Mecanonociceptores: (piel y mucosas, estímulos
mecánicos y térmicos): fibras Ad
– Nociceptores polimodales: (todos los tejidos,
estímulos mecánicos, térmicos y químicos): fibras C
 FIBRAS NERVIOSAS
TIPO V CONDUC
CARACTERISTICAS m/s
m

 Huso primario motor del m.

esquelético (mielinizada) 100 15

Aferentes cutáneos de tacto

 y presión (mielinizada)
50 8
A
 Aferente motor del huso
muscular (mielinizada)
20 6
Mecanoreceptor
d Nociceptor (mielinizada) 15 23
Preganglionar simpático
B (mielinizada) 7 3
Mecanoreceptor Nociceptor
C Posganglionar simpático 1 1
(amielinizada)

Gasser and Erlanger Peripheral Nerve Classification

Trasducción del Dolor Agudo
Modulación de la información nociceptiva en el asta
dorsal de la médula.
 DOLOR CRÓNICO: Neuropático
En situaciones de dolor crónico, la “lógica dolorosa”
desaparece y no existe una relación entre el estímulo
doloroso y la respuesta que causa en el SNC.

Se produce una importantísima amplificación de la señal

nociceptiva, que se conoce como sensibilización
neuronal, de forma que la información transmitida al
cerebro origina una reacción dolorosa desproporcionada.

Este desarreglo se produce tanto a nivel periférico como

a nivel central.
DOLOR CRÓNICO
 Mecanismos:

Mecanismos periféricos
Mecanismos centrales
La glía y su relación
Quimiocinas y dolor neuropático
 MECANISMOS PERIFÉRICOS

En una situación de dolor crónico, sea

inflamatorio o neuropático, la periferia sigue
mandando información nociceptiva hacia el asta
dorsal de la médula.
Entonces la propia neurona envía, desde su
soma, vesículas que liberan tanto sustancia P
como el péptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP).
 MECANISMOS PERIFÉRICOS
Estas dos sustancias se unen a receptores
localizados en neutrófilos, mastocitos y basófilos.
Esta unión causa la liberación de una serie de
sustancias proinflamatorias (citocinas, bradicinina,
histamina)
Lo que induce la amplificación de la señal hacia la
médula espinal y los centros superiores y causa lo
que se conoce como sensibilización periférica, que
contribuye de forma muy importante al
mantenimiento del dolor crónico.
Sensibilización periférica en situaciones de dolor crónico.
Las flechas blancas indican liberación y las punteadas,
unión a receptor
 MECANISMOS CENTRALES

Existe también una sensibilización central: al

llegar la señal aumentada desde la periferia, se
produce un incremento en la liberación de
glutamato, que se une a unos receptores
específicos, los receptores NMDA, y más tarde
al receptor metabotrópico del glutamato.
 MECANISMOS CENTRALES

Al activarse, contribuyen no sólo a despolarizar

la neurona postsináptica, sino a generar una
serie de cambios intracelulares, con expresión
de oncogenes, síntesis de proteínas, activación
enzimática (proteincinasas, COX, etc.), que
aumentarán la señal nociceptiva
Sensibilización central en el asta dorsal de la médula en situaciones de dolor
crónico. Las flechas blancas indican liberación y las punteadas, unión a receptor
 PARTICIPACIÓN DE LA GLÍA
La participación de la glía en el mantenimiento del
dolor neuropático se iniciaría con la presencia de factor
de necrosis tumoral.
TNFR1. La unión a este receptor favorece una serie de
cambios metabólicos en la neurona, entre ellos, la
síntesis y la liberación de una quimiocina denominada
fractalcina (CX3CL1), que se libera al espacio
intersináptico y se une a un receptor específico
localizado en la membrana microglial, denominado
CX3CR (LO VEREMOS POSTERIORMENTE).
 QUIMIOCINAS Y DOLOR

Como sabemos las quimiocinas son proteínas

secretadas y sus efectos se da a través de
receptores acoplados a proteínas G. Muchas
familias y subfamilias de quimiocinas y sus
receptores son conocidos
 QUIMIOCINAS Y DOLOR

El mecanismo celular por lo cual las quimiocinas

inducen excitación sensorial se debe al menos a
dos mecanismos:
– El primero por medio de la transactivación de los
receptores transitorios de canales de potenciales
cationicos (TRP), como el TRPV1 y TRPA1
– El segundo componente es la inhibición de la
conductancia del potasio que normalmente regula la
excitabilidad neuronal
 QUIMICINAS Y DOLOR

Un buen ejemplo de esto es el rol potencial de la

quimiocina MCP-1 y su receptor CCR2 en la
génesis del dolor neuropático. Se identificó que
MCP-1 activada despolarización no dependiente de
voltaje, a través de los canales TRP y también
inhibe los canales de voltaje de salida. También se
demostró que MCP-1 vía CCR2 reduce los efectos
inhibitorios del GABA en las DRG.
 QUIMIOCINAS Y DOLOR
Otro mecanismo importante es el proporcionado por el
TNF-a, que se conoce que incrementa la excitabilidad de
las neuronas DRG.
Esto se da ya que el TNF-a aumenta la liberación de
citoquinas. El TNF se une a 2 tipos de receptores, el
TNFR1 y el TNFR2
Otros receptores de citoquinas implicados son los CXCR3,
CXCR4 y CCR5 que también se encuentran sobre-
expresados en algunos modelos de dolor neuropático.
 QUIMIOCINAS Y DOLOR
Quimiocinas, glía y dolor crónico:
– Fractalcinas actúan sobre la microglía aumentando su la liberación de
mediadores inflamatorios pro-alodínicos; lo que lleva a hiperexcitabilidad
neuronal y dolor.
Quimiocinas y otros neurotransmisores:
– Generalmente el receptor mu opioide reduce la excitabilidad normal en
las neuronas DRG. Se ha visto que en el dolor neuropático las
quimiocinas reducen la función del receptor mu de opioides.
– Se ha demostrado también que la encefalina puede disminuir la
activación de receptores de quimiocinas y su producción, por eso que en
el tratamiento del dolor neuropático los opiodes tienen buenos resultados
ya que inducen inmunosupresión a este nivel
MEDICIÓN DEL DOLOR
ESCALERA ANALGÉSICA
Prostaglandinas endoperoxido
H2 sintetasa
 VASODILATACION/VAS  Vaso constricción renal
OCONSTRICCION  Disminución de la
 BRONCOCONSTRICCIO barrera mucosa
N gástrica
 PRODUCCION DE
MOCO GASTRICO

acción Daño potencial

 AGREGANTE  Sangrado
PLAQUETARIO  Vaso constricción
 VASODILATACION

acción Daño potencial

 La mayoría se absorben de manera rápida y
completa en las vías gastrointestinales

 Alcanzan sus concentraciones máximas en 1

a 4 h.

 La presencia de alimentos tiende a retrasar la

absorción sin modificar la concentración.

 Metabolismo en el hígado y excreción por los

riñones.
 -Analgésico
 -Antiinflamatorio
 -Antipirético
 -Antiagregante plaquetario
 -Inhibidor de la regulación del flujo vascular
 -Intolerancia y ulceración gastrointestinal
 -Inhibición de la agregación plaquetaria
(inhibidores irreversibles)
 -Inhibición de la motilidad uterina
 -Inhibición de la función renal mediada por
PG (flujo renal reducido)
 Prostaglandinas I2
 P-aminofenol
 No efecto antiinflamatorio
 COX-3
 Inhibicion de prostaglandinas
 Efecto analgesico
 Toxicidad hepatica
 Efecto en snc
 Vida media 1-4 horas
 Inico de efecto 50 minutos
 Dependiente niveles de peroxidasa
 Mecanismo de accion central
 Cox-3
 Efectos sobre receptores opioides
 En forma magnesica-antiespasmodico
 Metabolismo hepatico
 Excresion renal
 Metabolitos activos
 FIBRAS NERVIOSAS
 A: MIELINIZADAS 30-120 M/SEG
 C: NO MIELINIZADAS 0.3-1.2 M/SEG

 MANEJO XCON ANESTESICOS LOCALES

 Receptores alfa –
dos
 Receptores NMDA
 Receptores GABA
 SEDACION  HIPOTENSION
 ANALGESIA  BRADICARDIA
 Metabolismo hepatico  BRADIPNEA
 Excresion renal y fecal

RECEPTORES ALFA-DOS EFECTOS COLATERALES

 Hasta dorsal de la  Sueños vividos
medula  Estimulacion
 Union talamo cortical neurologica
 Metabolismo hepatico
 Metabolitos activos
 Vida media 2-3 horas

RECEPTORES NMDA Efectos colaterales

 Metabolismo
hepatico
 Excresion renal
 Vida media de 4
horas
 Mu: Analgesia supraespinal, miosis, depresión
respiratoria, dependencia
física y euforia. (mu1: analgesia supraespinal; mu2:
depresión respiratoria)

 Kappa: Analgesia espinal, ligera depresión

respiratoria, miosis y sedación

 Delta: Analgesia supraespinal, actividad sobre

músculo liso gastrointestinal

 Epsilon: Aún no se han descrito las acciones que

desencadena su activación
 Sigma: Disforia, alucinaciones, estimulación
respiratoria, y vasomotora
Opioide Comp. morfina
Metadona 1
Oxicodona 1/3
Hidromorfona 5
Meperidina 1/4
tramadol 1/6
Codeína 1/6
hidrocodona
 El tramadol es un opioide sintético débil del receptor
mu (μ) que también inhibe la reabsorción de
noreprinefina y serotonina.
 Este analgésico se administra típicamente en dosis
de 50 mg cada 4 a 6 horas.
 Los estudios comparativos del tramadol y morfina
muestran equivalencias que varían de 6-10:1 (6-10
mg de tramadol equivalen a 1mg de morfina).
 La dosis máxima de tratamiento por día es de
400mg y 300 mg en pacientes con falla renal.
 OXIDO NÍTRICO y DOLOR
 ON es un gas
 Oxido de nitrógeno (II) o
monóxido de nitrógeno
 Gas incoloro y poco soluble
 Altamente inestable en el aire
ya que se oxida rápidamente
en presencia de oxígeno
convirtiéndose en dióxido de
nitrógeno.
 Se la considera también como
un radical libre.
 DESARROLLO HISTÓRICO
 años 70 del siglo XX Ferid
Murad nitratos utilizados en el
Angina de pecho :liberan
monóxido de nitrógeno en
condiciones fisiológicas
,relajación
 1987 : cuerpo humano
produce NO a partir : arginina
 cerebro : monóxido de
nitrógeno: neurotransmisor
 premio Nobel a Robert
Furchgott, Ferid Murad y Louis J.
Ignarro en 1998.
PRODUCCIÓN DE NO
 síntesis de NO : enzima óxido nítrico sintasa (NOS)
 a partir del aminoácido L-arginina : produce NO y L-
citrulina
 NO es producido por una amplia variedad de cel
 epiteliales, nerviosas, endoteliales e inflamatorias
 Según su localización se han nombrado tres
isoformas de NOS
 el Neuronal (nNOS, NOS1)
 el Inducible (iNOS), NOS2)
 y el Endotelial (eNOS, NOS3)
 NO resultante , es químicamente inestable, su vida media
oscila entre los 5 y 50 segundos en dependencia de factores
locales.
 NO es sintetizado por las células endoteliales, macrófagos y
cierto grupo de neuronas del cerebro
 NO en las células endoteliales de los vasos sanguíneos
funciona como regulador paracrino
 difunde al interior de las células musculares lisas, donde induce
la producción de GMPc
 Produce : relajación en la musculatura con vaso y
broncodilatación.
 macrófagos sintetizan NO para destruir los microorganismos
fagocitados
 producción de NO
 estimulada por IL1 y el
TNF
 mediante el aumento de
la transcripción
intracelular de la enzima
OxidoNítricoSintetasa
(NOS)
 productos estables
 los nitritos (NO2) y
nitratos (NO3)
 cuantificación de estos
para determinar " in vivo "
e "in vitro" la actividad de
iNOS
La isoforma constitutiva NOSc
 es Calcio - calmodulina dependiente
 produce NO por períodos cortos ( picomoles )
 respuesta a : autacoides (Bradicinina), neurotransmisores
(acetilcolina), estímulos físicos como la tensión sobre la
pared vascular y el ejercicio físico
 aumentan el Ca intracelular
 enzima citosólica , no cocorticoides.
 se localiza en:
 endotelio vascular, sistema nervioso central (SNC), Sistema
Nervioso Periférico (SNP), plaquetas y médula espinal.
 responsable del tono vasodilatador fisiológico que
participa en la regulación de la perfusión tisular.
La isoforma inducible iNOS
 molécula efectora en procesos inmunológicos
 se induce después del contacto con macrófagos, células del
endotelio vascular, células musculares lisas vasculares,
miocitos, hepatocitos y otros tipos de células con citocinas
como TNF-, IL-1 e IFN-ganma o con productos bacterianos
como el LPS y el ácido lipoproteico de algunas bacterias G (+)
 Su inducción es inhibida por los glucocorticoides.
 período no menor de seis horas para que se exprese la enzima
y de seis a doce horas para que pueda detectarse
 produce NO por largos períodos y en cantidad mil veces
superiores a la producida por la NOSc nanomoles.
 se localiza en el citosol y es independiente de calcio
FUNCIONES DEL ÓXIDO NÍTRICO
 ES AMBIVALENTE
 citostosis en las células productoras de ON
 citólisis en sus células blanco
 barre estos radicales libres de oxígeno (efecto protector)
 apoptosis en células tumorales, macrófagos activados y células
endoteliales.
 inhibe la permeabilidad a la albúmina
 factor antiadhesivo al endotelio para las plaquetas y leucocitos
 Regula vasodilatación
 regula la expresión de células musculares lisas vasculares,
 antiagregante plaquetario
 evita la adhesión leucocitaria local.
ROL DEL OXIDO NÍTRICO EN LA SEPSIS

 disminución de la contractilidad miocárdica

 potencializa la acción de las citocinas
proinflamatorias (FNT alfa, IL-1, e IL-2)
 función protectora en el hígado
 Modifica flujo sanguíneo hepático
 mejore la irrigación a este nivel
 lo protege contra las sustancias vasoconstrictoras
 interviene en la gluconeogénesis.
 ON EN TRACTO GASTROINTESTINAL SEPTICO
 ON depende de su tejido intrínseco intestinal, de los neutrófilos,
monocitos y de la reducción del nitrato gástrico intestinal
 intestino se encuentran las 2 enzimas (a inducible sólo se activa
frente al estímulo inflamatorio)
 Durante la inflamación se liberan grandes cantidades de este NO
y producen hiperemia de la mucosa y disfunción de la barrera
intestinal
 regula la peristalsis intestinal y la acción de los
neurotransmisores del sistema nervioso entérico
 protege a la mucosa intestinal
 efectos beneficiosos se deben fundamentalmente al
mantenimiento de la perfusión de la mucosa intestinal, inhibición
de la adhesión de los neutrófilos a las células del endotelio del
mesenterio y a la inhibición de la agregación y adhesión
plaquetaria.
RADICALES LIBRES
 coexistencia de uno o más electrones no pareados
en sus órbitas más externas ( muy inestables)
 principalmente, por el metabolismo del oxígeno y
nitrógeno(metabolismo del óxido nítrico)
 Las especies de radicales libres de oxígeno (ROS)
 superóxido, peróxido de hidrógeno, radical oxígeno y los
grupos hidroxilo (OH).
 Las especies reactivas de nitrógeno
 peroxinitrilo y el óxido nítrico, ( el primero durante la
hipoxia y causa lesiones por reperfusión )
 RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXÍGENO
 se producen, la mayor parte, en los leucocitos y la cadena
respiratoria mitocondrial, para señalización intercelular y
como mecanismo de defensa
 RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL NITRÓGENO
 siempre se producen en estado de óxido-reducción
anormal, con un endotelio enfermo y con problemas de
perfusión
 la mayor parte de sus efectos son mortales.
 no sólo preserva la lesión endotelial, sino que prácticamente la
multiplica, lo que hace que permanezca un estado
proaterogénico y protrombótico
 incremento del factor de riesgo cardiovascular coexistente
en otras enfermedades
APROXIMACIÓN A LA TERAPEUTICA

 ESTEROIDES EXÓGENOS
 regulación de la liberación del ON
 se relaciona con el balance de la respuesta entre las
citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.
 SUSTANCIAS QUE INHIBEN LAS ENZIMAS ÓXIDO
NÍTRICO
 sintetasa tanto constitutiva como inducible
 aumentan la presión arterial en los pacientes con
shock séptico,
 No ha demostrado reducir mortalidad
INHIBIDORES DE LA NOS

 N- super(G)- monomethyl- L- arginina(L-NMMA)

 N-super(G)- nitro- L-arginina methyléster (L-Name)
 Revierten hipotensión causada por LPS, TNF-, IL-1 e
IL-2
 análogos de la L- arginina tienen dos posibles
 inhibición competitiva del sustrato o la reducción del
sustrato L- arginina.
 El L- Name
 inhibidores reversible más activo en modelos "in
vivo“
 “EL DOLOR ES UNA EXPERIENCIA SUBJETIVA”
 CONCLUSIONES
Las modificaciones fisiológicas que se producen en situaciones de dolor
crónico conducen, todas ellas, a un INCREMENTO MUY IMPORTANTE
DE LA INFORMACIÓN NOCICEPTIVA transmitida a los centros
superiores del SNC.

Se genera una profunda sensación de malestar e incluso sufrimiento en

el paciente con dolor.

Gracias al mayor conocimiento de los mecanismos implicados que se va

obteniendo, se pueda desarrollar estrategias farmacológicas cada vez
más perfeccionadas que ofrezcan, a corto y medio plazo, un tratamiento
más eficaz para el dolor crónico.
GRACIAS
POR SU
ATENCIÓN…