TEMA 6
EMULSIONES
FARMACEUTICAS.
EMULSIONES FARMACEUTICAS.
DESDE EL PUNTO DE VISTA QUIMICO-
FISICO, UNA EMULSION ES UNA MEZCLA
TERMODINAMICAMENTE INESTABLE DE
DOS LIQUIDOS INMISCIBLES ENTRE SI,
FORMANDOSE POR TANTO UN SISTEMA
HETEROGENEO.
UN TECNÓLOGO DEFINE UNA EMULSION
FARMACEUTICA COMO UNA MEZCLA
INTIMA DE DOS LIQUIDOS INMISCIBLES
ENTRE SI CON UN ACEPTABLE TIEMPO DE
VIDA MEDIA A TEMPERATURA AMBIENTE.
TIPOS DE EMULSIONES
FARMACEUTICAS
ESTAN CONSTITUIDAS POR AGUA Y ACEITE , DOS FASES
Y UNA INTERFASE CON ENERGIA LIBRES SUPERFICIAL
QUE DISMINUYE POR LA PRESENCIA DE LA TERCERA
SUSTANCIA QUE SON LOS. :
AGENTES EMULGENTES.
SI LAS GOTAS DE ACEITE SON DISPERSADAS EN UNA
FASE ACUOSA CONTINUA LA EMULSION ES O/W
SI ES A LA INVERSA AGUA EN ACEITE ES W/O
PARA CONOCER LA FORMACION DE UNA U OTRA
DEBEMOS CONOCER LA TEORIA DE LA EMULSIFICACION.
TEORIA DE LA EMULSIFICACION
1. EMULSIFICACION:
División de uno de los líquidos
inmiscibles,
por lo que se incrementa el área
superficial facilitando la dispersión.
Para esta subdivisión del líquido
inmiscible, es necesario desprender
cierta cantidad de energía.
1. ESTABILIZACIÓN:
Los SSA actúan disminuyendo la
tensión interfacial, favoreciendo:
Ø La estabilidad termodinámica.
formando un film interfacial rígido.
Ø Favoreciendo la permanencia de un
barrera mecánica que se opone a la
COALESCENCIA.
Formando un< doble capa eléctrica
Ø inestabilidad de emulsiones, un
aumento de temperatura rompe los
puentes de hidrógeno y los SSA pierden
sus propiedades hidrófilas provocando
inestabilidad e inversión de fases.
Fox ha descrito que los agentes emulsificantes
no iónicos aportan estabilidad mediante
impedimento estérico o por formación de puentes
de hidrógeno entre el SSA y el agua. Se destaca
la TEMPERATURA como factor relevante en la
inestabilidad de emulsiones, un aumento de
temperatura rompe los puentes de hidrógeno y
los
SSA pierden sus propiedades hidrófilas
provocando
inestabilidad e inversión de fases.
FACTORES FISICOS QUE INTERVIENEN EN
LAS EMULSIONES FARMACEUTICAS.
Temperatura: Método de condensación.
Consiste en preparar emulsiones dejando
pasar una corriente de vapor a través de un
líquido con el agente emulgente en fase
externa provoca el rompimiento de los
enlaces L-L.
Un incremento de temperatura favorece la
COALESCENCIA.
FACTORES FISICOS QUE INTERVIENEN EN
LAS EMULSIONES FARMACEUTICAS.
Tiempo: Relacionado con la formación de
gotas y la agitación.
Una agitación continua y excesiva puede dar
lugar a :
Ø Que el emulsificador se distribuya entre
las dos fases.
Ø Formación de una doble capa débil
Ø Interrupción de la formación de la gota.
DEBE SER AGITACIÓN MODERADA E
INTERMITENTE.
FACTORES FISICOS QUE INTERVIENEN
EN LAS EMULSIONES FARMACEUTICAS.
El tiempo influye en la velocidad de adición de
una fase sobre otra, si es muy rápida puede
afectar el tamaño de la gota.
FACTORES FISICOS QUE INTERVIENEN
EN LAS EMULSIONES FARMACEUTICAS.
Tamaño de la gota: Para su reducción se
emplean equipos mecánicos
Agitadores mecánicos(Paletas
helicoidales, etc)
Homogenizadores. Se fuerza el paso a la
dispersión a altas presiones por un pequeño
orificio.
Ultrasonido- Dispersión a través de un
orificio de entrada que cae sobre una
cuchilla,a la que hace vibrar rápidamente
produciendo una nota ultrasónica
Molinos coloidales (Alto corte o friccción)
FACTORES QUÍMICOS EN LA
EMULSION FARMACEUTICA.
Ø Interacción entre componentes
del sistema.
Ø Garantizar acción terapéutica.
Ø Ser atóxicos.
Ø Estabilidad química.
Ø Bajo costo.
¿Quiénes son los principales
componentes?
COMPONENTES DE LAS EMULSIONES
FARMACEUTICAS.
1. IFAs
2. ACEITE
3. AGUA
4. AGENTE EMULSIFICANTE O MEZCLA.
5. SUSTANCIAS AUXILIARES.
ACEITES MINERALES
ACEITES VEGETALES
FASE OLEOSA
PETROLATO
LANOLINA
ACIDOS GRASOS Y
ALCOHOLES DE GRAN
CADENA
LA ELECCION DE LA FASE OLEOSA Y SUS
CANTIDADES SE REALIZA DE ACUERDO
CON EL EMPLEO Y ACCION DEL PRODUCTO
FINAL, TENIENDO EN CUENTA ASPECTOS
FARMACOCINETICOS COMO SON:
COEFCIENTE DE REPARTO ACEITE/AGUA
DEL IFA
CONSIDERAR QUE EL FARMACO NO
TENGA UNA SOLUBILIDAD TAN
PREFERENCIAL EN LA BASE QUE CONSPIRE
CONTRA SU TRANSFERENCIA O
PENETRACION.
CARACTERISTICAS TACTILES DE LA FASE
OLEOSA, PARA GARANTIZAR SU
ACEPTABILIDAD POR EL CONSUMIDOR.
AGENTES EMULSIFICANTES.
A) SSA
B) COLOIDES HIDROFILICOS.
C) SOLIDOS FINAMENTE DIVIDIDOS.
LA ELECCION DEL AGENTE SE HACE SEGUN
LOS REQUERIMIENTOS DE ESTABILIDAD,
TIPO DE EMULSION DESEADA Y COSTOS
DEL MISMO.
LOS MAS UTIIZADOS PARA LAS EMULSIONES SON
LAS SUSTANCIAS SUPERFICIALMENTE
ACTIVAS.(SSA).
LOS SSA SE DIVIDEN DE ACUERDO A SU
MIGRACION EN AGUA EN:
1. ANIONICOS. LA PARTE ESENCIAL O ACTIVA DE
LA MOLECULA ES EL ANION, MIGRARAN HACIA
EL POLO POSITIVO.EJ: ESTEARATO DE SODIO.
2. CATIONICOS. LA PARTE ESENCIAL O ACTIVA DE
SU MOLECULA ES EL CATION, MIGRARAN HACIA
EL POLO NEGATIVOeJ: BROMURO DE
CETILTRIMETILAMONIO
3. NO IONICOS. NO SE IONIZAN, CARECEN DE
CARGA ELECTRICA. SU ACTIVIDAD RESIDE EN
LA MOLECULA ENTERA.EJ: TWEEN 80
BALANCE HIDROFILO-LIPOFILO(HLB)
GRIFFIN DEFINIO EL VALOR HLB DE UN SSA
COMO:
EL % EN UN MOLE QUE CORRESPONDE A LOS
GRUPOS HIDROFILICOS DIVIDIDO POR 5; POR
TANTO, UNA MOLECULA COMPLETAMENTE
HIDROFILICA TENDRA UN VALOR DE HLB
MAXIMO DE 20.LOS VALORES DE HLB BAJOS
, CORRESPONDERAN A GRUPOS LIPOFILICOS.
EL METODO DE GRIFFIN PARA LA
DETERMINACION DE HLB DE UN EMULGENTE
CONSISTE EN:
•PREPARAR VARIAS MEZCLAS DE
TENSIOACTIVOS PROBLEMA Y DISTINTAS
PROPORCIONES DE OTRO EMULGENTE DE
HLB CONOCIDO.
•ESTAS MEZCLAS SE EMPLEAN PARA
ESTABILIZAR UNA EMULSION CON UN ACEITE
DE HLB DETERMINADO.
•LA MEZCLA QUE PROPORCIONE LA
PREPARACION MAS ESTABLE PUEDE
CONSIDERARSE QUE TIENE UN VALOR DE HLB
APROXIMADAMENTE IGUAL AL DEL ACEITE.
ECUACION DE GRIFFIN.
HLBp=HLBn.%MEZCLA EMULGENTE- (HLBc.%c)
%P
OTRA FORMA DE EXPRESARLA ES:
HLBn.%MEZCLA EMULGENTE=%C.HLBc+%P.HLBp
DONDE:
HLBp=HLB DEL EMULGENTE PROBLEMA.
HLBn=HLB DEL ACEITE A EMULSIFICAR.
HLBc=HLB DEL EMULGENTE CONOCIDO.
%C =% DEL EMULGENTE CONOCIDO EN LA MEZCLA.
%P=% DEL EMULGENTE PROBLEMA EN LA MEZCLA.
% MEZCLA=% DE LA MEZCLA DE EMULGENTE EN LA
FORMULACION.
ECUACION DE GRIFFIN.
OTRA FORMA DE EXPRESARLA ES:
HLBn.%MEZCLA EMULGENTE=%a.HLBa+%b.HLBb
DONDE:
HLBa=HLB DEL EMULGENTE A.
HLBn=HLB que necesita el ACEITE para
EMULSIFICAR.
HLBb=HLB DEL EMULGENTE B.
%A =% DEL EMULGENTE EN LA MEZCLA.
%P=% DEL EMULGENTE EN LA MEZCLA.
% MEZCLA=% DE LA MEZCLA DE EMULGENTE EN
LA FORMULACION.(A+B)
DETERMINACION DEL HLBn DE LA GRASA.
METODO DE BOTE CARRANZA (1977)
COLOCAR 20 G DE GRASA A EMULSIFICAR EN RECIPIENTES
ADECUADOS Y UNA MEZCLA DE EMULGENTES CUYA
CONCENTRACION SEA IGUAL AL
10 %m/m DE LA FASE OLEOSA.
LA GRASA SE TIñE DE ROJO CON SUDAN III AL 0.1 %
MIENTRAS QUE LA FASE ACUOSA SE TIñE CON ZUL DE
METILENO. ANTES DE PROCEDER A LA EMULSIFICACION,
AMBAS FASES SE LLEVAN A 70°C. PARA LA AGITACION SE
UTILIZA UN AGITADOR DE LABORATORIO SENCILLO, CON
UNA VELOCIDAD APLICADA DE 6000RPM.
SE VA AñADIENDO AGUA CON UNA BURETA AGITANDOSE
POR ESPACIO DE 15 SEG.
EL HLB DE LA MEZCLA SE VARIA DE UNA
EXPERIENCIA A OTRA. EL CALCULO DEL PUNTO
DE INVERSION DE FASE SE HACE POR EL
COCIENTE:
EIP=mL DE AGUA CONSUMIDOS.
g DE GRASA UTILIZADOS.
DONDE SE OBTENGA UN VALOR MINIMO DE EIP
SERA EN LA MEZCLA QUE TENGA UN HLB= AL
HLBn
A VECES, SE OBTIENEN VARIOS MINIMOS, EN
ESTE CASO SE PREPARAN LAS EMULSIONES
COMPLETAS, NOTANDOSE EN LA PRACTICA QUE
SIEMPRE EL MEJOR ES EL DE HLB MAS BAJO;
LA COMPROBACION SE HACE OBSERVANDO LA
ESTABILIDAD FISICA DE LAS MISMAS.
A QUE ATRIBUYE UD. ESTE
COMPORTAMIENTO?
LA RAZON DE ESTE COMPORTAMIENTO,
PUEDE SER, QUE LOS EMULGENTES
HIDROFILOS TIENEN TANTA AVIDEZ DE
AGUA, QUE PROVOCAN RAPIDAMENTE UNA
INVERSION DE FASES, AUNQUE NO UNA
REAL
EMULSIFICACION.
EJ: CALCULO DE LA CANTIDAD DE AGENTES
EMULSIFICANTES A INCLUIR EN UNA
FORMULACION DE EMULSION.
HLBn
ALCOHOL CETILICO......4%................15
ACIDO ESTEARICO..........8%................17
CERA DE ABEJAS..............8%..................9
PROPILENGLICOL............5%
MEZCLA EMULGENTE.....5%
AGUA DESTILADA.............70%
MEZCLA EMULGENTE: HLB Datos.
TWEEN60...............................14,9
SPAN 60......................................4,7
CALCULO DEL HLBn DE LA FASE OLEOSA
DE LA PREPARACION.
4/20.15= 3,0
8/20.17=6,8
8/20.9=3,6
HLBn DE LA FASE OLEOSA=3,0+6,8+3,6= 13,4
APLIQUE LA ECUACION DE GRIFFIN PARA
OBTENER EL SIGUIENTE RESULTADO.
EN LA FORMULACION LA MEZCLA
EMULGENTE DEBE ESTAR CONSITUIDA POR
0,74% DE SPAN 60 Y 4,26% DE TWEEN 60.
COLOIDES HIDROFILICOS.
SU MAYOR USO ES COMO AGENTES
EMULGENTES AUXILIARES, AUNQUE
TAMBIEN PUEDEN SER USADOS COMO
PRIMARIO, SON CAPACES DE
EMULSIFICA POR FORMACION DE UNA
BARRERA HIDROFILICA, QUE
FAVORECEN LAS EMULSIONES O/W;
ADEMAS AUMENTAN LA VISCOSIDAD DEL
PRODUCTO SIN INCREMENTO DE LA
FASE INTERNA, EVITANDO LOS
FENOMENOS DE CREMADO.
EjsGOMA ARABIGA, GOMA TRAGACANTO,
AGAR, GELATINA.
SUSTANCIAS FINAMENTE DIVIDIDAS.
SE BASAN FUNDAMENTALMENTE EN EL
AUMENTO DE LA VISCOSIDAD QUE
PROVOCAN.
Pueden ser polares,tales como:
hidroxidos de metales
pesados,pigmentos, etc, y no polares
como el carbon o el glicerilestearato.
LOS PRIMEROS FAVORECEN LA
EMULSION O/W, YA QUE AL
HUMECTARSE POR EL AGUA
FAVORECEN LA COALESCENCIA DE SUS
GOTAS, LOS SOLIDOS NO POLARES A LA
INVERSA.
EXCIPIENTES MAS EMPLEADOS EN
EMULSIONES FARMACEUTICAS.
AGENTES PRESERVANTES.
LA PRESENCIA DE UN LIPIDO Y AGUA,
EN ESTRECHO CONTACTO ENTRE SI,
PUEDE FAVORECER EL CRECIMIENTO
MICROBIANO.
LO CUAL PUEDE OCURRIR DURANTE EL
PROCESO DE FABRICACION,
ALMACENAJE O DURANTE EL
EMPLEO DEL MEDICAMENTO POR EL
PACIENTE.
EJS:ACIDO BENZOICO, AC.SORBICO.
(0,1-0,2 %); NIPAGIN, NIPASOL.
REQUISITOS DE LOS AGENTES
PRESERVANTES
• BAJA TOXICIDAD.
• ESTABLE AL CALOR Y CONDICIONES DE
ALMACENAJE.
• COMPATIBLE QUIMICMAENTE.
• BAJO COSTO.
• ACEPTABLE OLOR, COLOR Y SABOR.
• AMPLIO ESPECTRO ANTIMICROBIANO.
ANTIOXIDANTES.
LOS LIPIDOS EMULSIFICADOS SON
SENSIBLES A SUFRIR UN PROCESO DE
AUTOXIDACION POR EXPOSICION AL
AIRE., LO CUAL DA LUGAR AL
ENRANCIAMIENTO DE LOS MISMOS.,
COMO ACEITES VEGETALES, ACEITES
INSATURADOS, TRAYENDO COMO
RESULTADO,UN OLOR, APARIENCIA Y
SABOR DESAGRADABLE.
LOS ACEITES MINERALES O
HIDROCARBUROS RELATIVAMENTE
SATURADOS, RARAMENTE SUFREN UNA
DEGRADACION OXIDATIVA.
LA AUTOXIDACION ES UNA REACCION EN
CADENA, CON FORMACION DE UN RADICAL
LIBRE DE INTERMEDIARIO, POR LO QUE
PUEDE SER:
• INHIBIDA POR LA PRESENCIA DE
OXIGENO.
•POR LA RUPTURA DE LA CADENA DE
RADICALES LIBRES
•POR UN AGENTE REDUCTOR.
LOS ANTIOXIDANTES ACTUAN POR TANTO,
POR UNO O MAS DE ESTOS MECANISMOS.
GENRALMENTE SE COLOCAN EN LA
FORMULACION ENTRE 0,001 Y 0,01 %
LOS ANTIOXIDANTES DEBEN SER:
ATOXICOS.
DE FACIL REDISPERSION
BUEN SABOR.
REACCION MEUTRA.
BAJOCOSTO.
LOS MAS USADOS SON:
TOCOFEROLES O.1 %
AC. ASCORBICO O,2 5 % EN SOLN.
ACUOSAPROPILGALATO.0.01%-0-05%
BHA 0.02% , BHT 0,01%
METODOS DE PREPARACIÓN.
Método inglés.
Se coloca el agente emulsionante en un mortero
seco y se añade una pequeña cantidad de la fase
en la cual sea más soluble (fase externa)(núcleo)
se va adicionando la fase interna con agitación
hasta emulsificación.
El pistilo se debe coger con los dedos pulgar,
índice y medio, dando movimiento rápido y no
del todo circular, chocando con un punto con la
pared, para producir una fuerza de corte.
Método continental.
Se denomina el método
4:2:1(Aceite:Agua:Goma)
forman el núcleo de la emulsion..Ej: goma
arábiga.
Método del frasco de Forbes.
Especial para aceites volátiles, la
emulsificación se produce por agitación
intermitente entre fases.
Consideraciones de fabricación (Emulsiones)
Determinación de etapas o puntos críticos.
· El momento y la velocidad de transferencia fases.
· La temperatura de las fases.
· La intensidad de la agitación.
· La velocidad de enfriamiento.
· El grado de vacío en el tanque de preparación.
· El momento en que debe homogenizarse.
· El tiempo y la intensidad de la homogenización
· El mecanismo de transferencia del producto.
· El volumen de llenado alrededor del 60% de su
capacidad. ( S. Disperso)
Afectaciones de la Estabilidad
en Emulsiones Farmacéuticas.
· Utilizar temperaturas elevadas ó muy
bajas para acelerar su ruptura.
· Inyectar una gota de una de las fases
en otra y medir el tiempo de separación.
· Pérdida de H2O para evaporación (
O/W).
- de componentes por Ej.: de soluciones
Alcohol.
- de aceites esenciales volátiles.
ESTABILIDAD DE LAS EMULSIONES.
GARRETT DEFINIO UNA EMULSION
ESTABLE, COMO AQUELLA QUE
MANTENDRA EL MISMO NUMERO DE
PARTICULAS DE UN TAMAñO DADO DE
FASE DISPERSADA
UNA ESTABILIDAD ACEPTABLE
FARMACEUTICA NO EXIGE UNA TOTAL
ESTABILIDAD TERMODINAMICA.
INESTABILIDADES:
CREMADO, AGREGACION REVERSIBLE (
FLOCULACION) Y/O AGREGACION
IRREVERSIBLE.
PARA EVALUAR LA ESTABILIDAD DE
LAS EMULSIONES SE OBSERVAN LOS
SIGUIENTES PARAMETOS FISICOS
COMO:
• SEPARACION DE FASES.
• VISCOSIDAD.
• PROPIEDADES ELECTROFORETICAS.
• ANALISIS DEL TAMAñO DE LA GOTAY
SU CONTEO.
UNA EMULSION ESTABLE NO
DEBE PRESENTAR DETERIORO
VISIBLE POR CENTRIFUGACION
ENTRE 2000 Y 3000 RPM A
TEMPERATURA AMBIENTE. NO
DEBE SER AFECTADA POR
AGITACION 24-48 HORS EN UN
AGITADOR A TEMPERATURA
AMBIENTE CON UNA VELOCIDAD
DE 60 RPM
Durante el tiempo de analisis deben ser
evaluadas criticamente por las
siguientes caracteristicas:
Cambios en la conductividad electrica.
Cambios en la reflexion de la luz.
Cambios en la viscosidad.
Cambios en el tamaño de la gota.
Cambios en la composicion quimica,
Condiciones de envase y
almacenamiento.
Las emulsiones deben envasarse con
agitación constante. En el rotulado
debe consignarse agítese antes de
usarse. El frasco debe tener boca
ancha si son viscosas.
Deben ser almacenadas a
temperatura ambiente y protegidas
del calor y el frio excesivo.
Factores que promueven la inestabilidad en
emulsiones:
Ecuación de Stokes: V 2r2 (d2-d1)g
9
Nota: Válida para partículas esféricas
tg movimiento
independiente una de otras.
V tg distribución del t gota
La formación de crema deformaciones de
las gotículas y perdida de la esfericidad
Consideraciones importantes para la
formulacion y estabilidad de Emulsiones
farmacéuticas.
Propiedades reológicas.
• Homogeneidad de las partículas de la fase
interna.
Propiedades eléctricas.
Un mayor viscosidad de la fase externa
conduce a un incrementode la estabilidad de
la emulsión, disminuyendo la velocidad de
sedimentacion.
Consideraciones importantes para la
formulación y estabilidad de
Emulsiones farmacéuticas.
• Reacciones de hidrólisis de SSA a valores de
pH altos o bajos.
• Procesos fotoquímicos .
• Destrucción microbiana de componentes de
la emulsión.
Hidratación cutánea y sustancias
hidratantes
Las sustancias naturales:
Retrasan el envejecimiento cutáneo y dan soluciones
a pieles problemáticas, objetivos todos ellos que
pueden alcanzarse con la aportación de lípidos de
calidad, humectantes y agua.
Los excipientes usados en hidratación suelen ser
preferentemente las emulsiones (O/W) por sus
mejores características sensoriales y porque liberan
agua hacia el estrato córneo, aunque también se
utilizan las emulsiones (W/O), ya que forman una
película oclusiva que retrasa la pérdida de agua
transepidérmica.
CONSIDERACIONES GENERALES:
•LOS SDH SE UTILIZAN EN DIVERSAS
FORMAS DE DOSIFICACION Y SE
ENCUENTRAN EN LA NATURALEZA,
POR LO QUE SON BIOCOMPATIBLES.
•LAS SUSPENSIONES Y LAS
EMULSIONES FARMACEUTICAS
FORMAN PARTE A SU VEZ, DE OTRAS
FORMAS FARMACEUTICAS COMO LOS
AEROSOLES , LOS INYECTABLES Y
POSIBILITAN EL DISEÑO DE SISTEMAS
DE LIBERACION PROLONGADA.
