MODELOS FC –FD DE PROFOLOL

ROTACION III- ANESTESIOLOGIA

Objetivo:

- Describir el TIVA
- Comprender la importancia
de los modelos FC-FD en
Anestesiología

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 DEFINICION TIVA

 Tecnica de anestesia general en que

se utiliza por via endovenosa
exclusivamente, una combinacion de
drogas en ausencia de cualquier
agente inhalado
 HISTORIA
 En 1853 Alexander Wood inventa la jeringa con
la cual le administra morfina a su mujer para
apaciguar su dolor oncologico
 1872 Pierre Cyprien Ore administra por primera
vez hidrato de cloral e.v. Para procedimientos
quirurgicos se considera la 1er anestesia e.v.
 1934 aparece pentotal sodico lo que popularizo
la anestesia endovenosa, en la 2da guerra
mundial la combinacion de este con morfina
“mal utilizadas” genera tragedias.
 1980 aparece propofol
 1993 aparece remifentanilo
 HISTORIA
 1981 Schwilden fue el primero en usar
infusiones controladas por computadora,
sistemas TCI.

 1989 potenciales evocados, 1990 BIS, generan

la conciencia de administracion de
medicamentos no solo por su farmacocinetica
sino tambien por su farmacodinamia.
 Relacion farmacocinetica-
farmacodinamica
 La farmacocinetica(Fc) explica la relacion entre
una dosis dada y las concentraciones
plasmaticas alcanzadas, y la evolucion
temporal de estas concentraciones.
 La farmacodinamica(Fd) describe como un
farmaco influencia al organismo, que efectos
produce sobre el
 La titulacion de una droga donde el operador
reajusta la infusion para lograr una nueva
concentracion y asi lograr el efecto deseado
UNE estos 2 conceptos.
 Relacion farmacocinetica-
farmacodinamica
 Cuando hablamos de modelos Fc-Fd nos
referimos a aquellos que incluyen una
CINETICA PLASMATICA Y UNA CTE A SITIO
EFECTOR Keo, el cual representa el
comportamiento del efecto
 Estos modelos intentan resolver mediante
modelos predictores problemas como
despertares intraoperatorios, inadecuada
profundidad anestesica, retrasos del despertar.
Hasta no hace mucho
tiempo teníamos la
creencia que tras la Hoy sabemos que lo que tiene
administración de los importancia es la relación que
fármacos, las variables existe entre la dosis
de importancia eran : administrada y la concentración
dosis del fármaco y la en el sitio efecto.
concentración.
a pesar que muchas En definitiva, la relación entre
los procesos FC/FD
veces la respuesta
clínica no era la
esperada.

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 DEFINICIÓN:

En este sentid
o, la colaboración entre investigadores básicos y clí-
nicos ha dado lugar a diferentes modelos FC/FD, que
mediante desarrollos matemáticos y valorando la
respuesta (aspecto fundamental) , permiten realizar
simulaciones que extrapolan a la clínica diferentes
regímenes de administración para obtener una
respuesta más acorde con las necesidades de los
pacientes.

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En el diseño de los diferentes modelos para cada fármaco
influye evidentemente la propia concepción de la persona que
los desarrolla y los diferentes parámetros y variables que se
introducen en los mismo

El aspecto es cada vez tiene mayor importancia en la clínica: la

“medicina individualizada”

Cuanto mayores son los datos que podemos introducir en el

sistema informatizado de administración de los fármacos, más
nos aproximaremos a cada paciente

Por ejemplo, no tiene tanta importancia el peso (que además

puede conducir a errores) como el índice de masa corporal cuya
fórmula incorpora una covariable que hasta no hace mucho
tiempo no se consideraba relevante, como es la altura

,,
Igualmente la introducción de parámetros que indiquen la
fisiología de determinados órganos pueden dar lugar a una
“pauta de dosificación” más ajustada a ese paciente
determinado. No es lo mismo. un insuficiente renal o un
hepatópata.
El gran interés de los modelos es que nos
relacionan las pautas de dosificación con
la respuesta observada, lo cual ha
permitido mediante la monitorización
del EEG determinar que el equilibrio
entre el plasma y el efecto para el
propofol ocurre más rápidamente tras un
bolus que después de una infusión
rápida.

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En los aspectos de monitorización de la
respuesta, los autores parten del
concepto que la anestesia general se
basa en:

por ello realizan una revisión de los

diferentes métodos y monitores que
existen para valorarlos

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 Sistemas de infusión con TCI
La constante monitorización (p.ej. EEG) del
estado anestésico permite realizar los
ajustes necesarios

El modelo FC-FD
calcula la dosis/flujo Se administra la
Establecemos una necesaria en la bomba medicación al
concentración objetivo en para alcanzar el paciente a la dosis
plasma o efecto objetivo establecido calculada

El anestesiólogo conoce en
todo momento la Ce y Cp
estimada por el algoritmo
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 Space limita el pico plasmático
Relación Concentración Plasmática – Efecto sin limitación

Concentración 5
Pico
[µg/ml]
Plasma (4
4 µg/ml)
Concentración de Plasma
3

2 Concentración Efecto

E-Obj: 1 µg/ml
1
Paciente duerme
Concentraciones muy elevadas de
0 Tiempo propofol pueden provocar efectos
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 [min] cardiovasculares adversos*.

Relación Concentración Plasmática – Efecto con limitación al 200%

Concentración 5
[µg/ml]
4 Cp pico = 200% Ce
Pico P-Límite = 200%
Plasma (3
3 µg/ml)
Concentración de Plasma
2
Concentración Efecto
E-Obj: 1µg/ml1
Los efectos colaterales (retraso en
Paciente duerme
alcanzar el obj) son despreciables con
0 Tiempo
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 [min] lo que parece razonable limitar el pico
plasmático *.
Retraso en alcanzar objetivo < 1 min.  Despreciable

* “Target Controlled Infusions: Targeting the Effect Site While Limiting Peak Plasma Concentration”, Guido E. Van Pouke, Louis J. Brandon
Bravo, and Steven L. Shafer.
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Modelos FC-FD integrados en Space
Fármaco Modelo Objetivo Parámetros

Marsh Plasma Pes

o

Propofol Plasma
Altura, Sexo, Peso,
Schnider Edad
Efecto

Plasma

Remifentanilo Minto Altura, sexo, peso,

Efecto Edad

Valores mínimos aceptados por la bomba:

 Peso = 30 Kg
 Edad = 16 años
 Altura = 130cm

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Inicio de una terapia de TCI

1. Acceso a la librería de
fármacos

2. Selección del fármaco

3. Selección de la concentración

4. Selección del modelo

5. Introducción parámetros
modelo

6. Introducción del objetivo

7. Inicio de la terapia

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Pantalla de infusión

Modo TCI, Modelo,

Nombre del
Objetivo
medicamento

Concentración Objetivo
objetivo dentro actual
de los límites de
seguridad

Concentración
Concentración efecto
plasmática real
real

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 Estado de la terapia y datos del paciente

 Estado de la terapia

1. Pantalla de infusión 2. Información de estado 3. Gráfica evolución

básica

•Área blanca: Concentración

efecto real

•Línea continua: Concentración

plasmática real

•Línea punteada instante actual

•Visualizamos los 15min

pasados y los 5min futuros
 Datos del paciente

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El despertar

Tenemos dos opciones:

1.- Establecer un objetivo (plasmático o efecto) igual a 0
2.- Detener la infusión

 Tanto en la pantalla de estado como

en la gráfica veremos como la Cp y
la Ce decrecen lentamente.

 Visualizaremos una estimación para

el tiempo de despertar

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 Modelo de compartimentos
 En estos modelos Fc el cuerpo se representa
matematicamente en uno o varios
compartimentos
 Monocompartimental: el cuerpo se representa
como un compartimento unico con un Volumen
de distribucion(Vd) definido, supone una
disminucion exponencial del farmaco como
resultado de una unica eliminacion de la droga.
 Multicompartimental: divide al cuerpo
matematicamente en varios compartimentos
 Modelo monocompartimental
-Administrada la droga esta se disuelve en un
compartimento unico.
 Modelo bicompartimental
-V1(central): Plasma y tejidos altamente irrigados
-V2(periferico): Tejidos poco irrigados
 Modelo tricompartimental

La mayor parte de las drogas anestesicas presentan un modelo
de 3 compartimentos, que tendran 3 Vd, 3 eliminaciones y 5
ctes de paso.

V1(compartimento central): plasma y organos muy
irrigados:corazon, cerebro, riñon, pulmones, recibe el 75% del
gasto cardiaco, representa el 10% de la masa corporal

V2(Compartimento periferico rapido) aquel donde el farmaco se
distribuye con rapidez desde V1, tejidos medianamente
irrigados (musculo esqueletico)

V3(compartimento periferico lento): tejidos pobremente
perfundidos (piel,grasa), la droga difunde a estos desde V1 con
lentitud, captan drogas liposolubles en gran cuantia, actuan
como reservorios y es la explicacion de los retrasos del
despertar y las depresiones en la fase de recuperacion
MODELO TRICOMPARTIMENTAL
 Constantes de velocidad
-k12 y k21: cte de velocidad de V1aV2 y visceversa

-k13 y k31: cte de velovidad de V1aV3 y visceversa

-k10: cte de eliminacion renal

-k1e y ke1: cte de velocidad de V1 a Ve y visceversa
Ve es un volumen virtual muy pequeño por lo que
estas ctes son insignificantes e inconmensurables y
en su lugar se toma en cuenta solo lo que sale de
Ve al exterior (Ke0)
 Volumen de distribucion (Vd)
- Volumen hipotetico de liquido en el que seria
necesario diluir el farmaco para conseguir una Cc
igual a la plasmatica
-Relacion entre la cantidad de droga infundida(Dc) y
la concentracion plasmatica(Cp) medida de esta
droga Vd=Dc/Cp
- Toda circunstancia que origine menor Vd,
provocara una mayor Cp
- Factores que afectan el VD:
*Sexo/Edad/Enfermedad/Composicion corporal
*Pka de la droga/union a proteinas/liposolubilidad
 Concepto de COMPARTIMENTO
EFECTOR
- HISTERESIS: retraso en la aparicion del
maximo efecto por sobre una maxima
concentracion plasmatica, se puede
entender como un tiempo de “latencia”
-El pico del efecto esta retrasado del pico
plasmatico
-Este retraso se explica por la Ke0
-En perfusiones este retraso equivale a 3
vidas medias de equilibrio al sitio efector
(t1/2 ke0)
 Ke0
-es una cte de eliminacion, la 0 es de OUT(salida) ya que
lo eliminado no va hacia ningun compartimento
-es un valor INFERIDO según el comportamiento de la Cc
plasmatica con el efecto farmacodinamico medido por
EEG (como en hipnoticos y opioides) o
neuroestimulacion muscular (en relajantes musculares)
-cuanto mayor ke0 mas rapido la droga accedera y
tambien abandonara el Ve
-constante de proporcionalidad de transferencia de
fármaco desde la biofase al plasma (Sepulveda)
- el t1/2 ke0 (t1/2Ke0= log2 / ke0) es el tiempo en que la
concentracion del sitio efecto alcanza el 50% de la Cc
plasmatica cuando esta se mantiene constante
 Ke0
Por lo que:
- A mayor Ke0 menor t1/2 Ke0
- A menor t1/2 Ke0 menor histeresis (se equilibra
mas rapido), efecto mas rapido
ej.: Ke0(min) t1/2Ke0(min)
- Morfina 0,03 17
-Midazolam 0,17 4
-Propofol 0,25 2,77
-Remifentanilo 0,49 1,4
 Ke0
-El Ve esta contenido en V1, por ende al achicarse V1,
tambien lo hace el Ve y tambien se hace mas
pequeña la Ke0

-Este hecho explica el por que cuando el V1 se achica

(ej. cuando envejecemos) se prolonga el inicio de
accion de los medicamentos.

Menor V1 / menor Ve / menor Ke0 /mayor t ½Keo / Mayor histeresis

RESUMIENDO
 Comportamiento de la
concentracion post-bolo
 Si analizamos la curva concentracion-tiempo en
funcion del modelo tricompartimental, veremos
que se forman 3 rectas logaritmicas que
sumadas forman una curva
-Recta A: Decaimiento rapido en el
compartimento central por distribucion
rapida

-Recta B: Decaimiento lento por

redistribucion hacia los tejidos menos
irrigados

-Recta C: Fase de aclaramiento o

eliminacion
 Curva concentracion
plasmatica-tiempo

-Bolo 53 mg propofol
-Modelo Schnider
-Pte 80kg 180cm 30años
-Ce 2.8 ug/ml
(Anestfusor)
 Cinetica de perfusion
 Si se mantiene una infusion continua de una
droga llegara un punto donde los 3
compartimentos se equilibran, esto se conoce
como ESTADO ESTABLE(steady state) y tarda
6 vidas medias de eliminacion para lograr este
estado
 Remifentanilo a los 10 min logra el 80% del
equilibrio porque tiene menor Vd
 Fentanilo (alto Vd) a los 10 min solo alcanza el
7%
 FARMACODINAMICA
- Representa la manifestacion del efecto y su
relacion con las concentraciones plasmaticas
- La diana u objetivo plasmatico que el
anestesiologo decide alcanzar, es una
referencia estadistica producto de estudios de
modelos farmacodinamicos
- Relacionando la Cc plasmatica con el efecto
reflejados en el EEG, BIS, Monitoreo de
relajacion muscular.
 Modelo farmacodinamico
- Describe la relacion Cc-Efecto, llamado “modelo
sigmoideo de edecto maximo”

E= Emax x Cγ/Cγ+EC50γ
-E: efecto
-Emax: Efecto maximo
-C: concentracion
-EC50: Cc que alcanza el 50% del Emax
-γ: parametro sin unidad que describe la pendiente de la curva
sigmoidea Cc-efecto
 Caracteristicas
-Potencia: sensibilidad del organo blanco a la droga, se la
describe con la EC50 (Cc a la que alcanza el 50% del ef.
maximo)
- Eficacia: es el maximo efecto que una droga produce, de
aquí se diferencian los agonistas totales, parciales,
antagonistas.
- Parametro γ : Se relaciona con la pendiente de la curva
sigmoidea, describe el rango entre nada y el maximo
efecto, a >γ >pendiente lo que hace a la droga acercarce
mas a la respuesta del todo o nada.
- Variabilidad interindividual: refleja varianza y el error
standard del EC50, reflejando la precision del EC50
estimado
 Interacciones farmacodinamicas
-La administración simultánea de los medicamentos anestésicos
produce diferentes interacciones que pueden sumarse,
potenciarse o inhibirse
-Las interacciones aditivas se presentan cuando los efectos de
una dosis del medicamento A son iguales a los de una dosis del
medicamento B, y a su vez, son iguales a la suma de la mitad
de la dosis de A más B (la falta de respuesta a la incisión se puede
lograr con un blanco propuesto de propofol de 11 μg/ml en el sitio de
efecto o con un CAM de 1,8 de sevoflurano, o con un blanco
propuesto de propofol de 5,5 en el sitio de efecto más un CAM de 0,9
de )

- Las interacciones sinérgicas se presentan cuando los efectos de

una dosis del medicamento A o del B son menores que los que
se obtendrían con la suma de la dosis de A y la de B
(supraaditiva)
- La interacción antagónica se presenta cuando los efectos de una
dosis del medicamento A o del B son mayores que los que se
 Propofol
-Activa el complejo GABA aumentando la conductancia al
cloro
-Metabolismo: hepatico(60%) con un clearence de 2 lt/mi
mayor al flujo hepatico (1,4 lt/min) ya que posee
metabolismo extrahepatico:pulmonar principalmente(30%),
tambien renal e intestinal(10%), los metabolitos inactivos
son excretados via renal
-Dosis: influenciadas por edad,peso,comorbilidades, tipo de
cirugia, medicacion habitual
*Para una TIVA es de 75-300 ug/kg/min (2-12ug/ml sitio
efecto) asociado a remifentanilo disminuye requerimientos
a 2,5-3 ug/ml sitio efecto
*Para una sedacion 25-100 ug/kg/min (0,5-2 ug/ml sitio
efecto)
 Propofol
-Induccion rapida y agradable
-Efecto antiemetico-anticonvulsivante
-Sin fenomenos reactivos de via aerea
-Genera relajacion moderada de las cuerdas
vocales facilitando intubacion
-Dolor a la inyeccion 28-90%, disminuye al 5%
con opioide previo (ej 100ug fentanilo) o con 40
mg de lidocaina (mini anestesia regional e.v.)
-Puede generar bradicardia, hipotension
 Propofol
-Gran volumen de distribucion (altamente lipofilico)
-• t . α: 2-4 minutos (vida media rapida de distribucion)
• t . β: 30-60 minutos (vida media lenta de distribucion)
• t . γ: 4-7 horas (vida media de eliminacion o vida
media terminal), esta ultima lenta pero
CLINICAMENTE IRRELEVANTE
-Vida media contexto sensible: explica la recuperacion
rapida de la droga por su gran volumen de distribucion y
su alta depuracion, sera de al rededor de 20 min aun en
perfusiones de mas de 8 hs
 Propofol
- La combinacion con opoide acorta el tiempo de
despertar, no por disminuir el tiempo de vida media
contexto sensible sino por permitir concentraciones
menores en sitio efecto
- Esto genera que se requiera menos tiempo para
llegar a la Cc sitio efecto de despertar que es lo
que llamamos “tiempo de decaimiento relevante o
tiempo decremental util”
-Calidad de recuperacion tanto cognitivas como
motoras son excelentes y rapidas
-Baja incidencia de nauseas y vomitos 7-8% Vs
inhalatorios 25-30%
Conclusiones
 Se resalta la necesidad los modelos FC/FD que
tienden a una mayor individualización (mediante la
inclusión de covariables)

 Estos método inducen a monitorización más

adecuada.

 Permiten un “ajuste” en función de las necesidades

de cada paciente.

 Contribuye a una mayor exactitud en los sistemas

de bucle cerrado
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GRACIAS