LIPÓLISIS.

BETA OXIDACION DE
ACIDOS GRASOS. CETOGÉNESIS
J. Jorge Huamán Saavedra
Doctor en Medicina, Magister en Bioquímica
2018
Cuestionario

1. Diferenciar lipólisis, lipogénesis, esterificación y

oxidación de ácidos grasos
2. ¿Cuál es la principal vía de la oxidación de los
ácidos grasos?¿Es inversa a la síntesis?
3. En qué parte de la célula ocurre la beta-
oxidación?
4. ¿Cuáles son los productos de la beta-oxidación de
un ácido graso de número par o impar de C?
5. ¿Cuántos ATP netos se forman en la beta
oxidación del palmitato, del estearato?
6. ¿Cómo se regula beta oxidación?
7. ¿Cuál es el rol de los peroxisomas en la oxidación
de los AG?
8. ¿Cómo se oxidan los ácidos grasos insaturados?
DEFINICIONES

 Lipólisis: Hidrólisis de los triglicéridos. Especialmente en

tejido adiposo , con lipasa sensible a las hormonas
 Lipogénesis: síntesis de ácidos grasos
 Oxidación de ácidos grasos: degradación de los acidos
grasos para producir ATP
 Esterificación de ácidos grasos: síntesis de triglicéridos
Fuente de ácidos grasos

 Lipólisis: lipasa sensible a hormonas. En el ayuno.

 Postprandial: acción de lipasa lipoproteica: sobre los
quilomicrones y VLDL. Captación para esterificación
Importancia de la oxidación
de los ácidos grasos
 Fuente de energía para todos los tejidos a
excepción de cerebro y hematíes
 Fuente de Acetil CoA. Hígado:
cetogénesis. Músculo: ciclo de Krebs
 En las mitocondrias y en los peroxisomas.
Importancia clínica de alteraciones
 Los ácidos grasos circulan unidos a la
albúmina (concentración 0.5 mmol/l o 35
mg/ml).6-8 mol/mol albúmina
 Baynes J, Dominiczak M. Bioquímica médica, 3 ed, Elsevier
Mosby,Barcelona,2011
Oxidación de los ácidos grasos según
tamaño (Modificado de Baynes J, Dominiczak M. Bioquímica médica, 3 ed, Elsevier
Mosby,Barcelona,2011)

Clasificación por Número de Lugar de Transporte de

tamaño carbonos catabolismo membrana

Cadena corta 2-4 Mitocondria Difusión

Cadena media 6-10 Mitocondria Difusión

Cadena larga 12-20 Mitocondria Carnitina

Cdena muy larga >20 Peroxisomas Desconocido

Beta oxidación de ácidos
grasos

•Activación

•Ingreso a mitocondria

•Beta oxidación
ACTIVACION
Acil CoA sintetasa

 Específica según tamaño de ácido graso. Isoenzimas : 3 ,

para ácido graso de cadena corta, mediana y larga
 Retículo endoplasmático. Peroxisomas. Membrana
externa mitocondrial
 Reacción en 2 pasos: síntesis de acil-AMP y síntesis de
acil CoA
INGRESO: Vía de la carnitina

 Carnitina Palmitoil transferasa I (Membrana externa de

la mitocondria)
 Espacio intermembranoso
 Carnitina: b-hidroxi-gammatrimetilamonio-butirato.
Amplia distribución. C12-C18
 Acil CoA+carnitina—Acilcarnitina + CoA
 Carnitina- acilcarnitina translocasa: ingresa
acilcarnitina y sale carnitina
Síntesis de acilcarnitina
Acil Co A Deshidrogenasa

 Requiere FAD y se forma FADH2.

 Unida a la membrana mitocondrial interna
 La reoxidación de FADH2 en la
mitocondria se hace a través de la ETF
hacia la CoQ de CR
 Isoenzimas
 Según Lehninger y Baynes: 3 isoenzimas:
corta, media y larga
 Según Devlin y Harvey: 4 isoenzimas:
corta, media, larga y muy larga.
L(+) 3 hidroxiacil CoA
Deshidrogenasa
 Estereoespecífica
 Isoenzimas:3 Cadena corta, mediana y larga
 Utiliza NAD+ y el NADH formado es captado por la NADH
DH de la cadena respirtoria para formar 3 ATP(2,5)
Proteína trifuncional

 En los ácidos de cadena larga existe la proteína

trifuncional unida a la membrana mitocondrial interna
formada por enoil-CoA hidratasa, 3 hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa y tiolasa
 Para los ácidos grasos de cadena corta y mediana esas
enzimas son individuales y solubles en la matriz
mitocondrial
Oxidación de ácidos grasos de
número impar de C
Balance energético

 Palmitato: 7 ciclos, 129 ATP (106)

 Consumo: 2 ATP
 Producción: 131 (108)
 7 FADH2------14 ATP (10,5)
 7 NADH+ -----21 ATP (17,5)
 8 Acetil COA--96 (80)
Peroxisomas

 Orgánulos subcelulares que contienen más de 50

enzimas que producen o utilizan peróxido de
hidrógeno. Forma ovalada, fina malla tubular.
 Beta Oxidación de ácidos grasos de cadena muy
larga, (larga y ramificados como el acido fítico)*
 Productos finales: H2O2, octanoil CoA y acetil CoA,
NADH que van a la mitocondria .Catalasa
 Vía de la carnitina
 En la primera reacción: Acil CoA Deshidrogenasa ,
produce FADH2* que es usado para la síntesis de
H2O2.Menos energía .Inducidas por dieta abundante
en grasa y algunos hipolipemiantes como clofibrato
 *Baynes J, Dominiczak M. Bioquímica médica, 3 ed, Elsevier Mosby,Barcelona,2011)
Peroxisomas

 Otras funciones:
 alfa oxidación de ácidos grasos ramificados
 acortamiento de cadena lateral de colesterol en la
síntesis de ácidos biliares
 síntesis de glicolípidos de éter
 síntesis del dolicol
 Más de 25 enfermedades de biogénesis, entre ellas
enfermedad de Zellweger
Oxidación de ácidos grasos
insaturados
 Beta oxidación hasta formar compuestos 3-cis-acil CoA o
4-cis-acilCoA según la posición de los dobles enlaces
 3 cis—2 trans enoil isomerasa
 2 trans-4 cis dienoil reductasa
Regulación de la beta
oxidación
 Fundamentalmente: disponibilidad de sustratos
 Malonil CoA inhibe a la CPT1
 Nutricional:
- Ayuno :aumenta. Los acilCoA inhiben a la acetil
CoA carboxilasa y disminuyen el malonil CoA
- Postprandial: disminuye, aumenta malonil CoA
 Hormonal:
- Insulina: la inhibe al activar la acetil CoA
carboxilasa y formar el malonil CoA
- Glucagon : aumenta
Alfa oxidación de AG

 Algunos ácidos grasos

 Ocurre en el C2 o alfa de ácidos grasos de
cadena mediana . Sirve para las
hidroxilaciones
 En el RE y en las mitocondrias a través de
oxidasa de función mixta: O2, NADPH y
citocromos. Sigue la descarboxilación
 En los peroxisomas: AG ramificados como el
ácido fitánico. FitanoilCoA.alfa hidroxilasa. El
C1 se libera como CO2, produciendo ácido
pristánico (19C) que sigue la beta oxidación
Omega oxidación

 Ruta minoritaria, aumenta si falla beta

oxidación
 En el RE de hígado y riñón en AG de 10 a 12
C(mediana) :hidroxilación en el extremo
omega.
 Oxidasa de función mixta : citocromo P450,
NADPH, O2 y enzimas.
 El ácido hidroxilado puede ser oxidado a ácido
dicarboxílico por acción secuencial de alcohol
y aldehido deshidrogenasa citosólicas.
 Luego unión al CoA y beta oxidación en la
mitocondria para formar acidos dicarboxílicos
más cortos (C4, C6)
Alteraciones clínicas de la
Oxidación de Ácidos Grasos
 Causa de hipoglicemia
 Deficiencia de carnitina
 Deficiencia hereditaria de CPT-1
 Deficiencia hereditaria de CPT-2
 Deficiencia de translocasa
 Deficiencia de Acil CoA Deshidrogenasa
 Deficiencia de 3 hidroaxil CoA
Deshidrogenasa
 Deficiencia de Tiolasa
 Enfermedad de Refsum
 Síndrome de Zellweger
Deficiencia de carnitina

 Recién nacidos y lactantes pretérmino por

biosíntesis inadecuada i/o escape renal
 También en hemodiálisis
 Hipoglicemia, calambres musculares, debilidad
general y muerte.
 Devlin: Deficiencia primaria y secundaria
- Primaria: defecto en el transportador de
carnitina en músculo, riñón, corazón y fibroblastos
-Secundaria: defectos heredados de la
betaoxidación y acúmulo de diversos acilCoA y
acilcarnitina
 Tto: Administrar carnitina por vía oral
Deficiencia hereditaria de
CPT1
 Afecta solo al hígado. La CPT1 muscular es una
isoenzima y no afectada
 Disminución de la beta oxidación y de la cetogénesis
 Hipoglicemia
 Pocos casos
 Las sulfonilureas la inhiben y reducen la oxidación de
ácidos grasos
Deficiencia de CPT II

 Más común
 Afecta fundamentalmente al músculo esquelético en las
formas menos severas. Debilidad muscular al ejercicio
prolongado, con mioglobinuria
 Forma hepática es grave. Hipoglicemia hipocetósica,
hiperamonemia, disfunción cardíaca y a veces la muerte
Deficiencia de AcilCoA
Deshidrogenasa
 Deficiencia genética de las diversas isoenzimas.
 La deficiencia de la Acil CoA DH de cadena media .
 El más frecuente de los defectos de la oxidación de
AG. Frecuencia: uno de cada 14,000 nacimientos en
todo el mundo, mayor incidencia en el norte de
Europa.
 Autosómica recesiva.
 Antes de los 2 años, después de ayuno 12 horas.
Vómitos, letargia, coma, hipoglicemia
hipocetósica.Muerte súbita del lactante
 Aciduria dicarboxílica: excreción de ácidos grasos
C6-C10. Aumento en sangre de AGCM y acil carnitina
Evitar ayuno. Dar carnitina.
Deficiencia de AcilCoA
Deshidrogenasa
 La enfermedad del vómito jaimaiquino :ingestión del
fruto sin madurar del árbol «akee» Biglia sapida con
inactivación de Acil CoA DH de cadenas media y corta ,
inhibición de la betaoxidación e hipoglicemia.
Deficiencia de 3 -hidroxiacil
Deshidrogenasa
 Deficiencia congénita de cadena corta o larga
 Deficiencia de enzima 3HADH de cadena larga: puede
ser la causa de hígado graso en el embarazo
Enfermedad
de Refsum

 Acúmulo de ácido fitánico :ácido metilado producto

metabólico del fitol de la clorofila.
 En: lípidos lácteos y de las grasas y carnes de rumiantes.
 Metabolismo normal: alfaoxidación en peroxisomas,
hidroxilación y descarboxilación
 Defecto de la enzima fitanoilCoA-alfa hidroxilasa, se
acumula el AF
 Efectos del AF: fusión de membrana, prenilación de proteína
y expresión génica
 Problemas neurológicos: retinitis pigmentosa, neuropatía
periférica, ataxia cerebelosa y sordera nerviosa
Síndrome de Zellweger

 Encefalohepatorrenal
 Ausencia de peroxisomas funcionales
 Acúmulo de ácidos polienoicos C26-C38 en el tejido
encefálico
 Muerte :antes de los 6 meses
 Defecto en la biogénesis de los peroxisomas: mutaciones
de corte y empalme, sin sentido. Afecta marcaje de
enzimas y transporte a peroxisomas
CETOGÉNESIS

 Síntesis de cuerpos cetónicos.

 Acetoacetato, 3 hidroxibutirato y la acetona
(descarboxilación del AA)
 Lugar: hígado
 Sustrato: acetil CoA que aumenta cuando hay índice
alto de oxidación de ácidos grasos en el hígado
Cetogénesis
Concentraciones en plasma de
ácidos grasos y cuerpos cetónicos
Baynes J, Dominiczak M. Bioquímica médica, 3 ed, Elsevier
Mosby,Barcelona,2011

Concentración en plasma (mmol/l)

Sustrato

Normal Ayuno Inanición

Acidos grasos 0,6 1,0 1,5

Acetoacetato <0,1 0,2 1-2

Beta-hidroxibutirato <0,1 1 5-10

Cetolisis

 Oxidación de los cuerpos cetónicos

 Lugar: tejidos extrahepáticos. Cerebro en
ayuno prolongado.
 Acetoacetato + succinil CoA-----Acetoacetil
CoA +succinato por la succinil-CoA-
acetoacetato CoA transferasa (tioforasa)
(ausente en el hígado)
 El succinato es oxidado en el Ciclo de Krebs.
 Acetoacetil CoA + CoA----2 acetil CoA por la
tiolasa.
 Acetil CoA ingresa al Ciclo de Krebs
Los cuerpos cetónicos como fuente de
energía

 Ventajas de los cuerpos cetónicos

 1.Solubles
 2. Se producen en el hígado durante los
períodos en los que la cantidad de acetil CoA
supera su capacidad oxidativa.
 3. Los tejidos extrahepáticos como el músculo
esquelético, cardiaco y la corteza suprarrenal
lo utilizan en función de su concentración.
 4 El cerebro lo utiliza en ayuno prolongado
 Harvey R. Bioquímica,2011.
Alteraciones

 Cetonemia
 Cetonuria
 Cetoacidosis
 En personas diabéticas los CC pueden ascender hasta
5000 mg/24 horas y en sangre 90 mg/dl (frente a <
3mg/dl normal)
 Los CC producen acidemia.
 Ayuno también causa cetonemia, cetonuria y
cetoacidosis.
Regulación de la cetogénesis

 1. Lipólisis de triglicéridos en tejido adiposo por Lipasa

sensible a hormonas. Es mayor en ayuno, en la
diabetes.
 Se libera gran cantidad de ácidos grasos que ingresan al
hígado (alrededor del 30 %).
 Los factores que regulan la movilización de AGL son
importantes en el control de la cetogénesis
 2.Los ácidos grasos en el hígado tienen
dos vías:
 betaoxidación a CO2 y cuerpos cetónicos
 Esterificación a triglicéridos
 En el postprandial aumenta la síntesis de
malonil CoA , el que inhibe la CPT-1 y
con ello la betaoxidación de AG , con lo
que predomina la esterificación
 En el ayuno disminuye el malonil CoA por
inhibición de la Acetilcarboxilasa por los
Acil CoA y aumenta la betaoxidación
Regulación de la cetogénesis

 3. AcetilCo A a Ciclo de Krebs o cetogénesis. La

cetogénesis aumenta cuando incrementa la
concentración de AGL. En el ayuno en el hígado el
CK está disminuido por:
- Aumento de ATP y NADH de la beta oxidación
inhiben la isocitrato deshidrogenasa y desplazando
el equilibrio de oxalacetato a malato
- Malato sale de la mitocondria para la
gluconeogénesis
- Disminuye la concentración de oxalacetato en la
mitocondrial.
- Para reciclar el acetil CoA recurre a la cetogénesis