CITOCROMO P450
Miguel Angel Adames
Anggie Daniela Sotto
Elizabeth Barahona Sterling
www.usco.edu.co
«Vigilada Mineducación»
Principal responsable del
metabolismo oxidativo XENOBIÓTICOS
Enorme familia de hemoproteínas
Presente en numerosas 2000
especies ISOFORMAS
CYP450
COMPUESTOS COMPUESTOS
XENOBIÓTICOS ENDÓGENOS
Oxidación
Reducción
Hidrolisis
BAJA ESPECIFICIDAD
Oxidaciones catalizadas MONOOXIGENACION
por la CYP450 DEPENDIENTES DE NADPH
acelera la eliminación del organismo de gran número de
fármacos y compuestos tóxicos
expresión está regulada
Factores Factores
genéticos ambientales
Factores
fisiopatológicos
niveles hepáticos varían entre diferentes individuos
• Xenobióticos: Sistemas metabólicos alternos
(sustratos son los Xenobióticos)
Compuestos químicos que no forman parte de la
composición habitual del cuerpo humano, pero
son capaces de acceder a su interior. Enzimas no integradas en vías de
metabolismo energético o intermediarias
natural -> origen <- actividad humana
Convierten en moléculas mas polares
Se incluyen
- Fármacos Acceden al mas hidrosolubles, y mas fácilmente
- Cosméticos organismo por excretables
- Aditivos alimentarios - Inhalación
- Pesticidas - Ingestión Al no eliminarse alteran el equilibrio
- Productos de uso domestico - Vía celular, provocando alteraciones
- Derivados de la combustión de parenteral
funcionales
carburantes - A través de
- Residuos de la industria química la piel
Los procesos enzimáticos por los que pasan los
xenobióticos se han agrupado en dos fases
FASE I FASE II
Xenobióticos modificados mediante Combinan con moléculas endógenas
-Oxidación de carácter polar
-Reducción
-Hidrolisis
CARACTERISTICAS GENERALES
1. Gran
versatilidad
funcional:
Variedad de
catalizaciones
2. Baja
especificidad:
Elevado # de
sustratos por
metabolizar
3. Inducible e inhibible
Estructura
MECANISMO DE ACCIÓN
1. En estado de reposo el CYP tiene un
grupo hemo
2. La unión del sustrato desplaza el
ligando del agua para hacer un cambio
conformacional lo que genera un
aumento del potencial redox facilitando
la transferencia de electrones
3. Se forma un complejo superóxido que
se vuelve a reducir
4. Se pasa a la forma reducida del
CYP450
5. Liberación del metabolito oxidado que
al tener un grupo hidroxilo es mas
hidrosoluble y fácil de eliminar
NOMENCLATURA
SUPERFAMILIA FAMILIA SUBFAMILIA GEN
CYP 1 A 1
• Inducción del metabolismo Receptor activado por un ligando, puede
inducir la transcripción de una serie de
genes destinatarios
Receptor adril hidrocarburo Receptores nucleares tipo 2
(AHR)
Pregnano X - CYP3A4
• Induce la expresion de
CYP1A1, CYP1A2 Y CYP1B1 Receptor consecutivo de androstano (CAR) –
CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4.
Receptores activados del peroxisoma proliferador
(PPAR)
CYP4
Clases
Clase I Clase II Clase III Clase IV
Recibe los Reciben los No requiere un Recibe los
electrones de la electrones donador de electrones
ferredoxina que se directamente de electrones directamente del
reduce por la NADPH mediante la NADPH
acción de la CYP P450 reductasa
ferredoxina
reductasa
Familia CYP1
CYP1A1
CYP1A
CYP1 CYP1A2
CYP1B
Familia Subfamilia Isoenzimas
Expresión de la enzima tiene participan en procesos
lugar a través de la vía del de activación de procarcinógenos
receptor nuclear Ah
CYP1A1 CYP1A2
enzima extrahepática enzima
restringida al 10%
expresión constitutiva hígado CYP450 HEPATICO
es muy baja
Inducible por:
muy inducible por ligandos Fenitoina Compuestos
del receptor Ah: Omeprazol indolicos
Hidrocarburos Dioxinas
aromáticos poli Humo de tabaco
cíclicos Humo de tabaco
CYP1B1 Metabolismo de estrógenos
Metabolismo de hidrocarburos aromáticos
policíclicos y de aminas heterocíclicas
Modulador de ciertos procesos de crecimiento y
diferenciación
expresión constitutiva
mayor que la del CYP1A1
Familia CYP2
>20
SUBFAMILIAS
No comparten vías comunes de
regulación de la expresión y la
naturaleza química de los
substratos es heterogénea.
CYP2A6
CYP2A CYP2A7
CYP2A13
Subfamilia Isoenzimas
Inducible por: Activación de algunos
procarcinogenos:
Fenobarbital
Metabolismo
Enzima 5% de la nicotina
hepática CYP450 HEPATICO
CYP2B CYP2B6
Enzima <1%
Subfamilia Isoenzimas hepática CYP450 TOTAL
Inducción mediada por: Sustratos:
Compuestos tóxicos y
Receptor nuclear CAR Receptor nuclear PXR
algunos fármacos
CYP2C8
CYP2C9
CYP2C
CYP2C18
CYP2C19
Subfamilia Isoenzimas
CYP2C8 CYP2C9 CYP2C18 CYP2C19
EXPRESION: Hígado Hígado No presente en Hígado
hígado
POLIMORFISMO: No presenta Presenta: sin Se desconoce Presenta:
consecuencia “metabolizadores
funcional lentos”
SUSTRATO: Algunos Moléculas Se desconoce Moléculas
fármacos débilmente débilmente
Moléculas lipofilicas lipofilicas
endógenas:
- Acido retinoico
- Retinol
CATALIZA: Metabolismo de Se desconoce Metabolismo de
varios fármacos: varios fármacos
AINES
Hipoglucemiante
CYP2D CYP2D6
NO ES INDUCIBLE
Subfamilia Isoenzimas
Tres fenotipos:
Gran polimorfismo 80
genético VARIANTES DEL GEN
2 - 5%
Metabolizadores lentos
Enzima
Metabolizadores hepática CYP450 TOTAL
rápidos
Anti arrítmicos
Metabolizadores muy 25% Antidepresivos tricíclicos
rápidos FARMACOS Neurolépticos
Beta-bloqueantes
Familia CYP3
CYP3A4
Alta homogeneidad en
la secuencia de AA > 85%
CYP3A5
CYP3A características funcionales
CYP3A7
muy similares
CYP3A43
Inducible por ciertos farmacos:
Subfamilia Isoenzimas
Barbitúricos Rifampicina
Dexametasona
GRUPO DE ENZIMAS CON MAYOR IMPORTANCIA EN EL
METABOLISMO DE AGENTES TERAPÉUTICOS
CYP3A4
CYP más abundante del 30 - 40%
hígado humano CYP450 TOTAL
CYP3A5 Menos abundante en el
hígado que el CYP3A4
Otras familias CYP
Esenciales
Muy alta especificidad
Esteroides
Prostaglandinas
Leucotrienos
Sales biliares
Alcaloides
hiperplasia adrenal
POLIMORFISMOS congénita
endógenos
REFERENCIAS
• Donato, M. (2004). Qué es el Citocromo P-450 y cómo funciona. Instituto de España, Real
Academia Nacional de Farmacia, Realigraf Madrid, Spain. (08.2009)
• Goodman y Gilman. Bases farmacológicas de la terapéutica, 12 Edición. McGraw-Hill Education /
Medical; 2011.
• Aspectos fundamentales del Citocromo P450. FUNDACIÓN TEJERINA; 2011.
