Cancer.

Oncogenes y
proto-
oncogenes
 INTRODUCCIÓN
La oncogénesis es el proceso por el cual una
célula normal se convierte en una cancerosa.
Se característica por la progresión de varios
cambios celulares a nivel del material
genético que finalmente desemboca en la
• .
reprogramación de la célula provocando que
se reproduzca de manera descontrolada,
formando una masa maligna.
 Analizar las causas que pueden que
originan la malformación o alteración
de las células que pueden generar
procesos tumorales.

Identificar los procesos para que una

célula cambie su fenotipo y se
OBJETIVOS convierta en una célula neoplastia
(Carcinogénesis)

Cómo se puede reducir la carga de

morbilidad por cáncer.
García, Martín Granados; Rodríguez, Oscar Arrieta; León, David
Cantú de (16 de noviembre de 2012). Oncología y cirugía. Bases y
principios. Editorial El Manual Moderno.
 García, Martín Granados; Rodríguez,
Oscar Arrieta; León, David Cantú de (16
de noviembre de 2012). Oncología y
cirugía. Bases y principios. Editorial El
Manual Moderno.
PROTOONCOGENES ONCOGENES

Las mutaciones pueden modificar originan proteínas con

su potencial de expresión génica y expresión/función alterada que
funcionalidad, aumentando ya sea favorecerán el crecimiento y/o la
la cantidad o la actividad de la propagación tumoral. Ellos pueden
proteína producida. Cuando esto ser activados por alteraciones
ocurre, estos protooncogenes se estructurales que resultan de
convierten en oncogenes. mutaciones, amplificación génica.

CORDIS | European Commission [Internet].

[Link]. 2019 [cited 6 April 2019].
Available from:
[Link]
brief/es
 Oncogenes

Célula normal vs célula cacerigena

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
FACTORES DE CRECIMIENTO
RECEPTORES DE FACTORES DE
CRECIMIENTO
TRANSDUCTORES DE SEÑALES
MOLÉCULAS ADAPTADORAS DE LA
SEÑALIZACIÓN
RECEPTORES NUCLEARES
REGULADORES DE LA APOPTOSIS
García, Martín Granados; Rodríguez, Oscar Arrieta; León, David
Cantú de (16 de noviembre de 2012). Oncología y cirugía. Bases y
principios. Editorial El Manual Moderno.
García, Martín Granados; Rodríguez, Oscar Arrieta; León, David
Cantú de (16 de noviembre de 2012). Oncología y cirugía. Bases y
principios. Editorial El Manual Moderno.
• AGENTES BIOLÓGICOS: Algunos virus son capaces de producir transformación maligna.
• AGENTES FÍSICOS: las radiaciones UV, ionizantes y rayos X dañan al ADN de diversas maneras. La
radiación UV puede generar dímeros de timina. Pueden también formarse sitios apurínicos o
apirimidínicos por eliminación de bases.
• AGENTES QUÍMICOS: Los carcinógenos químicos pueden actuar en dos formas.

CARCINÓGENO
Carcinógenos directos: interaccionar con el ADN FINAL o
CARCINÓGENO
necesitan una modificación previa ESENCIAL:
catalizada por enzimas del propio el producto que
organismo (PROCARCINÓGENOS) que el reacciona con el
Carcinogenos inmediatos: ADN se llama
proceso por el cual se vuelven capaces de
producir mutaciones (ACTIVACION
METABÓLICA).
AGENTES BIOLÓGICOS: Algunos virus son capaces de producir transformación
maligna.
Virus DNA: Se a aceptado es que las proteínas virales se unan a genes supresores
de tumores impidiendo su acción normal.
Virus RNA: En enfermedad humana el mejor conocido de los retrovirus relacionados a
transformación maligna es HTLV-1 virus causante de leucemia humana a células T del adulto.
La generación del oncogen puede ser resultado de una o varias mutaciones en otros genes que
alteran la tasa de expresión de un protooncogen aun cuando el producto sea estructural y
funcionalmente normal.
Las mutaciones pueden ser clasificadas en:
El gen puede sufrir mutaciones que afecten los exones de modo que se
CROMOSÓMICAS altera la estructura de sus productos y con ello su actividad biológica
(proteínas truncadas, proteínas mal plegadas, etc).

Puede ocurrir una predisposición del cromosoma que lleve una secuencia
GÉNICAS de ADN desde una porción normalmente muy distante a un sitio próximo
al oncogén pudiendo afectar su tasa de expresión o la pauta de lectura.
 ANTIONCOGENES(GST)
Los GST, en su estado normal contribuirían de manera negativa en la
progresión, frenando y controlando la proliferación celular, función
que se encuentra ausente en el cáncer. Los mecanismos por los cuales
la expresión genética de los GST puede alterarse son similares a los de
activación de oncogenes.
La mayoría de los cánceres en humanos parece acompañarse de la
pérdida o mutación de uno o más GST. Debido a la naturaleza diploide
de células somáticas en mamíferos, es necesario que se inactiven
ambos alelos para perder la función oncosupresora de los GST,
determinando así un mecanismo de carácter recesivo.
Rivera, F. (Ed.). (s.f.). oncogenes. Recuperado el 2 de Diciembre de
2016, de Elementalwatson:
[Link]
 FUNCIONES BIOLÓGICAS NORMALES DE LOS
GST

Factores inhibidores del crecimiento la mutación del gen oncosupresor anula la funcionalidad de la
celular proteína sintetizada.

Receptor de factores inhibidores o la forma mutada del gen oncosupresor codifica un receptor de
de hormonas que frenan el membrana para el factor β transformante del crecimiento (TGF-
crecimiento celular β).
Proteínas citoplasmáticas que
acopladas a los receptores anteriores. Ej: el gen nf1 en la
intervienen en los sistemas de
enfermedad de Recklinghausen.
transducción de señales:
dirigen la expresión de genes cuyos productos proteicos frenan el
Factores de Transcripción ciclo celular o producen apoptosis. La forma mutada del GST
expresa una proteína no funcional.

Proteínas que frenan el ciclo celular el gen mutado no expresa la proteína o da lugar a una forma no
o producen apoptosis: funcional.
Evidencias de cambios genéticos
somáticos

 PRIMERA:
. El cáncer proviene de alteraciones genéticas
somáticas viene de los estudios de linfomas tipo
Burkitt, en los cuales una de tres diferentes
translocaciones yuxtaponen un oncogén, MYC, en
el cromosoma 8q24 a uno del locus para genes de
inmunoglobulinas.
 SEGUNDA
.Experimentos de transfección han
mostrado que los fibroblastos del ratón,
cuando son transfectados in vitro con
DNA de células cancerosas humanas,
adquieren algunas de las propiedades de
dichas células malignas, ocurriendo una
transformación.

 TERCERA:
.La clonación y caracterización de las
rupturas cromosómicas que son
características de linfomas foliculares y
algunos linfomas a células B difusas
grandes han mostrado una yuxtaposición
del oncogén BCL2 que aumenta los
elementos en locus de inmunoglobulinas
de cadena pesada, resultando en
desregulación de BCL214.
Propiedades funcionales de los
Oncogenes
 Los oncogenes codifican proteínas que controlas la proliferación, la
apoptosis o ambos.
 pueden ser activados por alteraciones estructurales resultantes de
mutaciones o fusión de genes por yuxtaposición o elementos
favorecedores o por amplificación.
 Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como eventos
iniciadores o durante la progresión tumoral
Productos de los Oncogenes
1. Factores de transcripción:
 Son a menudo miembros de familias multigen que comparte
dominios de estructuras comunes.
 Para actuar muchos factores de transcripción requieren
interactuar con otras proteínas.
 Las translocaciones cromosómicas a menudo activan genes
de factores de transcripción en canceres linfáticos y a veces
lo hacen en tumores sólidos como el cáncer de próstata.
2. Remodeladores de Cromatina :
 La modificación en el grado de
compactación de cromatina juega un rol en
el control de la expresión de los genes,
replicación, reparación y segregación de
cromosomas.
 Dos clases de enzimas remodeladoras de
cromatina:
.La ATP dependiente que mueve posiciones de
nucleosomas que reparan subunidades de
histonas en la cromatina y enzimas que
modifican la N-terminal de las histonas.
El patrón de modificación de histonas
constituye un código epigenetico que determina
la interacción entre nucleosomas y proteínas
asociadas a la cromatina. Estas interacciones
determinan la estructura de la cromatina y su
capacidad transcripcional.
3. Factores de crecimiento:
 La modificación en el grado de
compactación de cromatina juega un rol
en el control de la expresión de los
genes, replicación, reparación y
segregación de cromosomas.
 Dos clases de enzimas remodeladoras de
cromatina:
.La ATP dependiente que mueve posiciones
de nucleosomas que reparan subunidades
de histonas en la cromatina y enzimas que
modifican la N-terminal de las histonas.
El patrón de modificación de histonas
constituye un código epigenetico que
determina la interacción entre nucleosomas y
proteínas asociadas a la cromatina. Estas
interacciones determinan la estructura de la
cromatina y su capacidad transcripcional.
4. Receptores de factores de crecimiento:
 Estos receptores están alterados en muchos canceres. En muchos tumores
una delecion del dominio de ligandinas de receptores de factor epidérmico
de crecimiento (EGFR), un proteína transmembrana con actividad
tirosinquinasa, causa activación constitutiva del receptor en ausencia de la
ligandina.
 El receptor activado fosforila la tirosina en el dominio intracelular del
receptor, proveyendo sitio de interaccion para las proteinas citoplasmaticas
contenidas en el dominio homologo SRC y otros dominios de ligadura.
 Estas interacciones desregulan señales en muchas vías. El activamiento de
mutaciones ocurre en otros tres miembros de la familia EGFR — ERBB2,
ERBB3, and ERBB4
 Ocurre cuando una molécula de señalización de fluido
extracelular activa un receptor de superficie de la célula.
A su vez, este receptor altera moléculas intracelulares
creando una respuesta.

En humanos hay aproximadamente 120 SRC

homólogos en 100 proteínas diferentes

Transductores a) Receptores no
proteinquinasas, que son de
dos tipos:
de señales Los oncogenes que codifican - ABL, LCK y SRC, y
- serina y treonina quinasas
miembros de vías de señales de
transducción son: como AKT, RAF1, MOS y PIM1

b) Proteinas guanosin-trifosfato

Rodríguez J [Internet] transductores de señales Perú [citado el 20 de junio Activas

del 2019]. Disponible en: Comprenden a la familia RAS
[Link] de inactivas
 REGULADORES DE LA APOPTOSIS
El gen BCL2, iniciación de casi todos los linfomas
foliculares y células B difusas, codifican una proteína
citoplasmática que se localiza en mitocondrias e
incrementa la sobrevida celular por inhibición de la
apoptosis. la vía de la muerte de los
receptores:
es activada por la unión de
Caminos hacia la apoptosis:
ligandinas FAS, TRAIL y factor de
la vía del stress: necrosis tumoral o sus
es disparado por proteínas
correspondientes receptores en
que contienen BCL2, este
la superficie celular. La activación
dominio inactiva la BCL2 y
o muerte de receptores activa la
BCL-XL que inhibe la
aspasa que causa muerte celular.
apoptosis y regulan muchos
tumores.

Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio

de biología.
 Activación de Oncogenes
Los Mecanismos que alteran la estructura del oncogen o
un incremento en la desregulación son:

Amplificaciones

Mutaciones

Reorganización
microsomal

Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio

de biología.
 Las anomalías citogenéticas
son
REORGANIZACIÓN
MICROSOMAL
inversiones Translocaciones
cromosomales

Canceres
hematopoyéticos y
tumores sólidos

las translocaciones las inversiones o transcripciones desreguladas

del oncogén

Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio

de biología.
 Cuando un oncogén es activado por mutación, la
estructura de la proteína codificada es cambiada
Mutaciones .

59% de melanomas

18% de canceres colorectales

Las mutaciones activantes de puntos
de BRAF ocurren en
14% de carcinomas
hepatocelulars

11% de gliomas

 Tipos de mutación en los RAS (KRAS, HRAS Ynras)

oncogenes:
Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio
de biología.
 Amplificaciones

Es un incremento en el número de copias de una

secuencia génica. Las células cancerosas a veces

Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio

¿Qué es? producen múltiples copias de genes en respuesta a
las señales de otras células o de su entorno.

Miembros de diferentes
familias de oncogenes MYC, ciclina D1 (o
son a menudo CCND1), EGFR, y RAS.
.
amplificados:

es amplificado en tumores de pulmon a celulas

de biología.
MYC pequeñas, cancer de mama, cancer de esofago,
cancer de ovario y de cabeza y cuello,
Oncogenes en la iniciación y
progresión del Cáncer

Cuando la leucemia mieloide

crónica se convierte en aguda, Cuando el linfoma folicular se
el clon maligno adquiere una torna agresivo, las células del
translocación adicional, linfoma a menudo sostienen
una translocación T en adición
un isocromosoma 17 o trisomía a la original.
del cromosoma 8

CORDIS | European Commission [Internet].

[Link]. 2019 [cited 6 April 2019].
Available from:
[Link]
brief/es
  Proteínas oncogénicas en células cancerígenas
pueden ser target por pequeñas moléculas o
cuando es expresada en la superficie celular por
anticuerpos monoclonales.

 Punto inicial del target: El Imatinib.

Oncogenes
como Targets  La misma droga puede afectar el receptor
quinasa KIT y PDGFR.
terapéuticos

 terapia de diferenciación: En la leucemia

promielocitica, iniciada por una translocación
cromosómica que fusiona el gen PML con el
gen RAR, el ácido retinoico puede inducir una
diferenciación terminal y muerte de células
APL.
 Genes MicroRNA

• Estos no codifican proteínas.

• Productos: simples cadenas de RNA de 21
a 23 nucleótidos.
• Función: Regular la expresión de genes y
depende de sus targets específicos.
• Una molécula microRNA puede ser el
RNA mensajero contenido en una
secuencia de nucleótidos que
complemente la secuencia de microRNA.
• Bloquea la traducción de proteínas o
causa degradación del RNA mensajero.

Groce C.J. El cancer oncogenico . Compendio

de biología.
[Link] las diferencias entre
tumor benigno y maligno.
2. Explique las bases moleculares
de las siguientes características
de un tumor maligno: invasión,
adhesividad celular,
angiogénesis, metástasis y
motilidad celular.
 La invasión es la migración y la penetración directa de las células del cáncer
Invasión:
en los tejidos vecinos.

Es el anclaje de la célula tumoral por medio de la adquisición de receptor

Adhesividad celular: específicos a la membrana basal y a la matriz extracelular. Estos receptores
son para integrinas, MAC y cadherinas. La adhesión es importante para el
proceso de la metástasis.

Compleja seria de pasos en los que la celula de cáncer abandona el sitio

Metástasis: original del tumor y emigran a otras partes del cuerpo a través del torrente
sanguíneo o del sistema linfático.

La tercera etapa de la invasión local es la adquisición de la capacidad

Motilidad celular: migratoria de las células tumorales. El movimiento celular es genealmente
direccional tanto por quimiotaxis( gradientes de moléculas solubles) como
por haptctaxis (molecula insolubles de la matriz extracelular)
 Es la formación de nuevos vasos sanguineos a
Angiogénesis partir de otros preexistentes.

LA ANGIOGENESIS es la proliferación de un grupo de vasos sanguíneos

TUMORAL que penetran en el interior del tumor, aportándole
oxígeno y nutrientes. El proceso de la angiogénesis
está regulado por moléculas
activadoras e inhibidoras.

Rivera, F. (Ed.). (s.f.). oncogenes. Recuperado el 2 de Diciembre de

2016, de Elementalwatson:
[Link]
3. Defina: proto- oncogen y gen
supresor del tumor. Discuta en
que genes,ocurren mutaciones
de ganancia de actividad y en
que casos ocurren mutaciones
de perdida de función,
relacionados con el cáncer.
Los proto-oncogenes son genes normales que regula algunas
funciones de crecimiento de la célula, pero dicho protooncogen
puede sufrir mutaciones que puede afectar las funciones
normales de los cromosomas y corromper las propias
actividades celulares y conducir hacia el estado maligno. El
protooncogen codifica proteínas que tienen varias funciones en
las actividades normales de la célula; sin embargo, pueden
convertirse en oncogenes (activarse) por varios mecanismos:
• El gen puede mutar de tal manera que altere las propiedades
del producto del gen para que ya no funcione en forma
normal.
• El gen puede duplicarse una o más veces, lo que produce la
modificación y producción excesiva de la proteína codificada.
• Puede haber un nuevo ordenamiento cromosómico que
mueva una secuencia de DNA distante en el genoma hasta
quedar próxima al gen, lo que modifica la expresión del gen o
la naturaleza del producto genético.
 Los genes supresores tumorales, actúa como un freno
en el crecimiento celular ya que codifican proteínas que
limitan el crecimiento e impiden que la célula se vuelva
maligna. Los genes supresores tumorales actúan en la
fase G1 para la fase S, evitando el crecimiento
descontrolado celular.
Son detectados por deleccion, u otras mutaciones
inactivadoras, qué son tumorigénico; hay evidencia que
varios de estos genes están envueltos con la progresión
en varios tipos de cáncer y aproximadamente hay 10
genes supresores de tumor identificados y asociados
con diferentes tipos de cáncer.
Los genes esenciales para el desarrollo del cáncer se
clasifican en protooncogenes o genes supresores de
tumores de acuerdo con su capacidad de producir
mutaciones peligrosas dominantes y recesivas,
respectivamente.
• Los oncogenes actúan de forma dominante: una
mutación en una sola copia de protooncogenes lo
activa y puede transformar a la célula en cancerosa.
• Las mutaciones de los genes supresores de tumores
suelen funcionar de manera recesiva: se debe perder
[Link] activadoras (Cuadros pintados de rojo) la función de ambos alelos del gen para que la célula
[Link] inactivadoras (Cuadros huecos con maro rojo) se transforme en cancerosa.
[Link] 2 oncogenes y 2
genes supresores de tumores y
los canceres que se les ha
asociado.
 Genes

Las mutaciones heredadas en

los genes BRCA1 y BRCA2 están asociadas con el
síndrome hereditario de cáncer de seno y de ovario, que
es una enfermedad marcada por un riesgo mayor de por
vida de cánceres de seno y de ovario en mujeres.

gen que produce una proteína inhibidora del

crecimiento de tumores es el gen PTEN. Las
mutaciones en este gen están relacionadas con
el síndrome de Cowden, una enfermedad heredada
que aumenta el riesgo de cánceres de seno, de
tiroides, endometrio

García, Martín Granados; Rodríguez, Oscar Arrieta; León, David

Cantú de (16 de noviembre de 2012). Oncología y cirugía. Bases y
principios. Editorial El Manual Moderno.
 Se encarga de la adición de
desoxirribonucleótidos a los
extremos de los telómeros,
pero dicha adición está dirigida
por una secuencia de
ribonucleótidos o ARN, por lo
que podemos decir que se
trata de una transcriptasa
inversa de características
especiales. Hablamos de una
ribonucleoproteína que
siempre sintetiza la misma
secuencia de ADN.

5. Explique la estructura y el rol de la telomerasa. ¿Por

qué se relaciona el cáncer con la actividad de esta?
Referencia: Romero J. [ Internet]. Biiologia, telomerasa. Chile: [citado el
16 de marzo del 2016]. Disponible
en:[Link]
 ESTRUCTURA
• Componente ribonucleotídico: se trata de la porción
de ARN de la telomerasa (también llamado TR o TER, de
telomerase RNA) que se encuentra totalmente
integrado en la enzima. Según las especies, éste puede
tener entre 146 y 1 544 nucleótidos de longitud. La
secuencia molde del telómero suele tener una longitud
de entre 9 y 28 nucleótidos y es característica de cada
especie (véase telómero).

• Componente proteico: es la parte de la enzima que

contiene la capacidad transcriptasa inversa (TRT o TERT
de telomerase reverse transcriptase); invierte el curso
normal de la información (ADN hacia ARN),
trascribiendo el ARN a ADN. Dicha transcripción inversa
en los telómeros es la actividad telomerasa
propiamente dicha. La transcriptasa inversa de virus y
el resto de ADN polimerasas necesitan un cebador para
sintetizar ADN, sin embargo, la telomerasa no necesita
Rivera, F. (Ed.). (s.f.). oncogenes. Recuperado el 2 de Diciembre de dicho cebador.
2016, de Elementalwatson:
[Link]
Relación con el cáncer
Respecto al cáncer la telomeraza es la enzima
de las células que las ayuda a mantenerse
vivas al agregar ADN a los telómeros
(extremos de los cromosomas).
Cada vez que una célula se multiplica, los
telómeros pierden una cantidad pequeña de
ADN y se acortan.
Con el transcurso del tiempo, los cromosomas
se dañan y las células mueren. La telomerasa
ayuda a evitar que esto ocurra.
Habitualmente, las células cancerosas tienen
más telomerasa que la mayoría de las células
normales.
Rivera, F. (Ed.). (s.f.). oncogenes. Recuperado el 2 de Diciembre de
2016, de Elementalwatson:
[Link]
 CONCLUSIONES

• Ciertos factores son capaces de originar cáncer en un porcentaje de los individuos expuestos a ellos. Entre dichos factores
se encuentran la herencia (entre 5 a 10%), los productos químicos, las radiaciones ionizantes, las infecciones o virus y los
traumas. Los investigadores estudian cómo estos diferentes factores pueden interactuar de una manera multifactorial y
secuencial para producir tumores malignos. El cáncer es, en esencia, un proceso genético. Las alteraciones genéticas
pueden ser heredadas o producidas en alguna célula por un virus o por una lesión provocada de manera externa.

• Carcinogénesis; Para que una célula normal cambie su fenotipo y se convierta en una célula neoplásica, se requieren
varias mutaciones en varios genes, y eso ocurre a través de mucho tiempo, a veces de años, de estar expuesto a un
agente carcinogenético.

• Entre el 30 y el 50% de los cánceres se pueden evitar. Para ello, es necesario reducir los factores de riesgo y aplicar
estrategias preventivas de base científica. La prevención abarca también la detección precoz de la enfermedad y el
tratamiento de los pacientes. Si se detectan a tiempo y se tratan adecuadamente, las posibilidades de recuperación para
muchos tipos de cáncer son excelentes. Ejemplo: el tabaquismo es el factor de riesgo de cáncer más importante y
ocasiona aproximadamente el 22% de las muertes por cáncer a nivel mundial.
Rivera, F. (Ed.). (s.f.). oncogenes. Recuperado el 2 de Diciembre de
2016, de Elementalwatson:
[Link]