ANTINEOPLASICOS

DRA BLANCA LLERENA

VILLAFUERTE
DOCENTE DE FARMACOLOGIA
FARMACOS ANTINEOPLASICOS

Antimetabólicos
Productos naturales como alcaloides vegetales
Algunos antibióticos
Agentes hormonales
Otros
 AGENTES ALQUILANTES
• Este grupo se divide en tres grandes grupos:
• 1.- Las bis (cloroetil) aminas
• 2.- Las nitrosureas
• 3.- Los alquilsulfonatos
• Las bis (cloroetil) aminas
• Ciclofosfamida
• Mecloretamina
• Clorambucil
• Melfalan
• Las nitrosureas
• Carmustina
• Lomustina
• Semustina
• Estreptozotocina ( antibiótico )
• Los alquilsulfonatos
• Busulfan o Bisulfán
• Tiotepa
• Trietil - N - melanina
 MECANISMO DE ACCION
• Alquilan el ADN dentro del núcleo, lo que conduce a muerte de la célula.
• La fórmula de los agentes alquilantes es la siguiente
•
Se unen a residuos de guanina en posición del nitrógeno 7 ( que es el
átomo mas suceptible a la acción de éstos agentes alquilantes ), dando
lugar a decusamiento de cadenas; pero también puede unirse a residuos
de citocina y adenina lo que conduce a que no haya buena codificación de
las bases nitrogenadas, y por mecanismos de reparación de ésta célula,
tiene que romper éstos residuos de guanina, con lo que se produce ruptura
del ADN.
• No son específicos de un ciclo celular particular, de modo que éstos
agentes pueden actuar en cualquier etapa de dicho ciclo.
• Las células son mucho mas susceptibles a finales de la fase " G1 " o fase
" S ", que en la fase " G2 " .
éstos agentes alquilantes tienen acción vesicante directa.
• La Mecloretamina puede causar necrosis y en general daña los tejidos en
su lugar de aplicación.
 TOXICIDAD
• Los agentes de alquilación difieren en su patrón de actividad antineoplásica y en los sitios e intensidad de sus
efectos adversos.
• Tienen en común la propensión a ejercer efectos tóxicos que limitan su dosis, sobre todo en tejidos de rápido
desarrollo en los elementos de la médula ósea y en menor grado en la mucosa intestinal y gónadas, todo esto
da lugar a náuseas y vómitos, sobre todo si se administra por vía oral e intravenosa
• El sistema de oxidasas citocromo p-450 hepático, transforma la ciclofosfamida en sus metabolitos activos como
la 4-hidroxifosfamida; y ésta, en aldofosfamida la cual va a ser precursora de las formas citotóxicas ( mostaza de
fosforamida y acroleína )
• El hígado esta protegido de éstos metabolitos citotóxicos (mostaza de fosforamida y acroleína) por la formación
enzimática de los metabolitos inactivos 4 - cetociclofosfamida (a partir de 4 - hidroxiciclofosfamida) y
carboxifosfamida (a partir de la Aldofosfamida).
• La fosforamida y la acroleína son mas citotóxicos par la médula ósea, inhibiendo la mielopoyesis, por lo tanto,
disminuye los granulocitos y megacariocitos; éste efecto aparece entre los diez a doce días después de la
aplicación de una inyección de ciclofosfamida, la recuperación se produce entre 28 y 42 días.
• Los efectos sobre los glóbulos rojos son mucho menores gracias a que éstos poseen una vida media mas larga (
120 días ).
• Estos agentes provocan inmunosupresión humoral y celular.
• La 4 - hidroxifosfamida, como la aldofosfamida son inactivos en el SIDA
• Los mecanismos de resistencia celular a éstos fármacos se basan en los mecanismos de reparación del ADN, en
la mayor afinidad de sustancias como el glutatión que se unen al fármaco en lugar del ADN inactivándolos; y un
mayor metabolismo de las formas activadas de la ciclofosfamida hacia sus metabolitos inactivos por la acción de
la enzima aldehido deshidrogenasa
• En un 30 % de los sujetos tratados con alquilantes aparece alopecia grave y cistitis hemorrágica
• La leucopenia producida por la administración
 USOS TERAPEUTICOS

• La Ciclofosfamida se puede administrar

por vía oral o intravenosa
• La Cloretamina por vía intravenosa
• El Clorambucilo y el Melfalán por vía oral
 NITROSUREAS

• Son en realidad profármacos los cuales deben

ser metabolizados para que hagan efecto en el
organismo.
• Las nitrosureas son muy liposolubles por lo que
atraviesan la barrera hematoencefálica lo que
los hace útiles en el tratamiento de los tumores
cerebrales.
• Su eliminación se produce por vía renal.
 ANTIMETABOLITOS
• Inhiben la síntesis de ácidos nucleicos mediante la inhibición de
nucleótidos, los cuales se dividen en dos grupos:
• Antagonistas de las purinas. Entre los antagonistas de las
purinas tenemos:
• Metotrexato
• 6 - Tiopurinas
• Mercaptopurinas
• Fludarabina
• Cladribina
• Antagonistas de las pirimidinas
• Fluorouracilo
• Citarabina
• Azacitidina
 METROTEXATO
• Se aplican por vía endovenosa, oral e incluso por vía intratecal (raquídea).
• El Metotrexato es un antagonista del ácido fólico.
• Mecanismo de acción
• Actúa inhibiendo a la enzima dihidrofolato reductasa, como consecuencia de esta inhibición
no se produce síntesis de timidilato, nucleótidos de purina e inclusive serina y metionina. Por
tanto, interrumpe la formación de ARN y ADN.
• Farmacocinética
• Tiene la propiedad de no ser metabolizado por el organismo y sus concentraciones
sanguíneas dependen de su eliminación por el riñón. Por esto, para su eliminación se debe
tomar en cuenta una buena hidratación del paciente.
• Toxicidad
• Su principal efecto tóxico se cierne sobre la médula ósea, causa menores efectos en piel y
mucosa gastrointestinal.
• Aplicaciones Clínicas
• Se usa en Leucemia Leucoblástica Aguda en niños y profilaxia de la Leucemia o Linfoma
meníngeos y tratamiento de Carcinomatosis meningea.
• Además de ser antineoplásico, se usa en artritis reumatoide y psoriasis.
• Actualmente se encuentra en prueba para el tratamiento del asma.
• Utilizado con una prostaglandina (Misoprostol), el Metotrexato ha demostrado ser un abortivo
eficaz.
• MERCAPTOPURINAS.
• Se administra por vía oral y actúa en la forma de ácido 6 -
tioinosínico.
• Inhibe las enzimas encargadas de la síntesis de nucleótidos.
• Se utiliza en la leucemia aguda infantil.
• FLUDARABINA
• Inhibe a la ADN Polimerasa y a la Ribonucleótido Reductasa, su
principal efecto tóxico es la mielosupresión. Se usa en enfermedades
linfoprolifertivas.
• CLADRIBINA
• Es fosforilada por la deoxicitidina cinasa y se incorpora al DNA. Este
efecto produce ruptura en las tiras de DNA (supuestamente por medio
de interferencia con la reparación de DNA).
• Su principal efecto adverso es la mielosupresión, tamibén puede
observarse trombocitopenia acumulativa.
• Esta indicado en la tricoleucemia o leucemia de células peludas.
• .
• FLUOROURACILO.
• Sus metabolitos inhiben la síntesis de nucleótidos de timina,
inhibiendo la síntesis de ADN (muerte por falta de timina).
• Su principal efecto tóxico es la mielosupresión y mucositis.
• Se utiliza en personas con cáncer
• es de la piel y adenocarcinomas.
• CITARABINA
• Actúa mediante sus metabolitos inhibiendo competitivamente a la
ADN polimerasa.
• Provoca problemas de mielosupresión de diferentes grados: leve,
moderada o severa, dependiendo de la dosis.
• También provoca estomatitis y alopecia.
• Se utiliza para el tratamiento de Leucemia Mielógena Aguda
• AZACITIDINA.
• Es fosforilada por la uridinacitidina cinasa e inhibe a la enzima
orotidilato desacrboxilasa, lo cual reduce la producción de
nucleotidos de pirimidina (timinas).
• Produce mielosupresión que puede ser profunda y de larga
duración.
• Se usa como agente de segunda elección en la Leucemia Aguda.
 VIAS DE ADMINISTRACION

• La Mercaptopurina se utiliza por vía oral.

• La Fludarabina, Cladribina, Fluorouracilo y
Azacitidina se utilizan por vía endovenosa.
• La Citarabina se puede usar por vía
subcutánea e IV.
 ALCALOIDES VEGETALES
• Dentro de este grupo encontramos a:
• Vinblastina
• Vincristina
• Podofilotoxinas
• Camptotecinas
• Taxános
• La Vinblastina y Vincristina fijan la tubulina en el extremo de
fijación de los microtúbulos, por lo que hay despolimerización
de microtúbulos (huso mitótico).
• Los efectos adversos de la Vinblastina son nauseas, vómitos,
depresión medular y alopecia. Se usa en Linfoma de Hodgkin.
• La Vincristina es útil en neoplasias rápidamente proliferativas
como la Leucemia Aguda Infantil, pero su neurotoxicidad hace
que se aplique de forma muy corta (no de uso prolongado).
Causa depresión medular.
• Las Podofilotoxinas y Camptotecinas (Topotecam e
Irinotecam) inhiben a las topoisomerasas formando
complejos ternariosdel fármaco, DNA y enzima.
• Las topoisomerasa escinden las tiras de ADN (evitando
su enredamiento), cumplen un papel de reparación de
ADN.
• El Topotecam causa neutropenia, trombocitopenia y
anemia. También nauseas, vómitos e inclusive alopecia.
• El principal problema del Irinotecam es la diarrea, con
nauseas y vómitos. Se asocia a mielosupresión que
limita la dosis.
• En cuanto a los Taxanos, estos aumentan la
polimerización de la tubulina formando microtúbulos de
disposición anormal. Entre sus efectos está la
neutropenia periférica acompañada de trombocitopenia
y depresión medular, sobre todo en aquellos pacientes
con trastornos hepáticos. Se usan en el cáncer
avanzado de mama y ovario
 ALGUNOS ANTIBIOTICOS
• Grupo de las Antraciclinas: e interesa la Doxorrubicina y la Daunorrubicina,
• Estos antibióticos son productos de hongos y tienen la particularidad de intercalarse entre las
bases específicas da bloqueo a la síntesis de DNA y RNA ó de ambos por escisión de la cadena
del ácido nucleico esto condiciona que haya una interferencia en la replicación celular,
específicamente intercalan ó tienen una acción de intercalación de alta afinidad con el DNA.
• La doxorrubicina y la daunorrubicina, también se fijan en las membranas de las células, alterando
la fluidez y el transporte iónico. Generan radicales libres, como: seroquinonas, la radicales libres
de oxígeno que son responsables de la toxicidad cardiaca.
• Absorción, destino y eliminación
• Se les administra por vía endovenosa, ya que son muy tóxicos o muy irritativos para los tejidos,
se metabolizan en el hígado y sus metabolitos ya sean activos o inactivos son eliminados 1/6 por
el riñón y el resto por vía biliar, hay que tener cuidado cuando hay una función hepática
disminuida.
• Usos clínicos
• Para casos de cáncer de mama, endometrio, ovarios, testículos, hígado y pulmón.
• Efectos tóxicos
• Toxicidad cardiaca, en general se presenta en dosis elevadas, y ésta toxicidad cardiaca es
irreversible, infecciones medulares, de corta duración y va a tener recuperación.
• Dactinomicina, tiene el mismo mecanismo de acción, intercambio de bases sobre todo guanina y
citosina, inhibiendo la síntesis de DNA y RNA, sobre todo el RNA (ribosoma), se le aplica también
por vía intravenosa, el 50% se metaboliza en hígado, la mayor parte se elimina por vía biliar
(recirculación enterohepática) y la minoría se elimina en riñón, su ubicación es mucho mayor,
tanto que al momento de administrar por vía endovenosa posteriormente administrar solución
salina, induce depresión medular y también toxicidad con los radicales que se producen, por lo
demás es semejante a los anteriores.
• Usos clínicos
• Para casos de cáncer de mama, endometrio, ovarios,
testículos, hígado y pulmón.
• Efectos tóxicos
• Toxicidad cardiaca, en general se presenta en dosis
elevadas, y ésta toxicidad cardiaca es irreversible,
infecciones medulares, de corta duración y va a tener
recuperación.
• Dactinomicina, tiene el mismo mecanismo de acción,
intercambio de bases sobre todo guanina y citosina,
inhibiendo la síntesis de DNA y RNA, sobre todo el RNA
(ribosoma), se le aplica también por vía intravenosa, el
50% se metaboliza en hígado, la mayor parte se elimina
por vía biliar (recirculación enterohepática) y la minoría
se elimina en riñón, su ubicación es mucho mayor, tanto
que al momento de administrar por vía endovenosa
posteriormente administrar solución salina, induce
depresión medular y también toxicidad con los radicales
que se producen, por lo demás es semejante a los
anteriores.
 AGENTES HORMONALES
• HORMONAS ESTEROIDEAS SEXUALES
• Todas éstas hormonas tiene en común el núcleo
ciclopentano – perhidrofenantreno,
• Mecanismo de acción
• Controlan la proliferación de tejidos, dando lugar a que
algunos tejidos se desarrollen y otros no.
• Hormonas sexuales. Andrógenos, progesterona,
estrógenos; por éste mecanismo de proliferación en
ciertos tejidos: glándulas mamarias, útero, próstata,
pene, etc; se puede utilizar como un paliativo para
controlar cánceres específicos como cáncer de mama
o de próstata.
•
 CORTICOESTEROIDES
• En el caso de los glucocorticoides se les utiliza en caso de leucemia aguda,
linfomas, adenomas y otros cánceres hematológicos.
• Mecanismo de acción
• Son usados como antiinflamatorios, interfieren con los mediadores
químicos, determinan la actividad de las células blancas (leucocitos). Uno
de los mecanismos por los cuales los glucocorticoides deprimen a los
leucocitos es que detienen sus transcripciones, ya que los glucocorticoides
tienen sus receptores a nivel del núcleo, y controlan a la célula a nivel de la
transcripción (control nuclear).
• La leucemia y los linfomas no son sino cánceres por células blancas, los
glucocorticoides controlarían una “supuesta” actividad aumentada de éstas
células.
• Toxicidad
• El uso de éstas drogas, hormonas esteroideas sexuales y de los
glucocorticoides, traen efectos adversos:
• Glucocorticoides. Es mucho más severo, es mas llamativo; Hiperglicemia
(Diabetes), existen tres procesos: úlceras gástricas, depresión al calcio
(osteoporosis) y afecta al metabolismo de sodio (aumenta el volumen
sanguíneo – hipertensión arterial)debido a que son parientes de la
aldosterona. Excepto los glucocorticoides de alta potencia como la
dexametasona y la betametasona (no tienen actividad mineralocorticoide).
Hay síndrome de Cushing, y como deficiencia de la depresión de los
procesos inmunológicos, éstos pacientes pueden presentar infecciones
 INHIDORES HORMONALES
• INHIBIDORES HORMONALES
• Ya que son las hormonas que controlan la
proliferación se pueden utilizar los inhibidores de
éstas hormonas, dentro de éstas tenemos:
• Tamoxifeno: Inhibidor de los estrógenos, que inhibe la
reacción química para la síntesis de colesterol, si no
hay colesterol no va haber síntesis de hormonas
sexuales y si no hay estrógenos no va haber estímulos
para la proliferación de las células mamarias.
• Uso: Cáncer de mama. Actualmente se viene
haciendo estudios sobre la actividad quimiopreventiva
a base de tamoxifeno en mujeres de alto riesgo de
cáncer de mama. Se administra por vía oral y tiene
una vida media mayor que el estradiol. El tratamiento
es por varias semanas.
• Flutamida: Es un antiandrogénico de poca toxicidad utilizado por
vía oral.
• Uso: Cáncer de próstata
• Leuprolido y la Goserelina: Son análogos peptídicos y sintéticos
de la GnRH, son análogos (similares), son antagonistas de la
GnHR, y si no hay GnHR va a faltar LH y FSH
• Mujer:
• FSH: formación del folículo, y produce estrógenos
• LH: produce progesterona
• Varón:
• FSH: estimula la espermatogénesis
• LH: producción de testosterona
• Si bloqueamos la FSH y LH, no vamos a tener ni estrógenos ni
progesterona en el caso de la mujer y tampoco andrógenos en el
caso del varón.
• Usos: Cáncer de próstata y ginecomastia dolorosa (no hay
depresión medular) en varones y cáncer de mama y ovarios en las
mujeres.
• Aminoglututamida: Inhibe la aromatasa, dando lugar a la
inhibición de estrógenos y lo hace útil para el tratamiento de cáncer
de mama (sobre que ha metastizado).