Anovulación crónica

Síndrome de ovarios poliquísticos

Dra. Carla L. Macchia de Sánchez
ANOVULACION CRÓNICA

Estado que se caracteriza por la ausencia de ovulación

repetida

Se manifiesta por alteraciones del ciclo menstrual:

• Oligomenorrea
• Polimenorrea
• Metrorragia disfuncional
• Amenorrea 1º o 2º
• Constituye alrededor del 25 % de las causas de esterilidad

• Se presenta en el 80 % de las amenorreas

 Tumores
CAUSAS S. Kallman
Histiocitosis X
Hipotalámicas S. Laurence-Moon-Bield
H H idiopático
Causas psicógenas. Stress
Cambios en peso
CENTRALES Ejercicio. Anorexia. Bulimia

Tumores.
Silla turca vacía
Hipofisarias S. Sheehan
Hiperprolactinemia

PCOS. IR
Hiperandrogénicas HSCNC
Tumores funcionantes
PERIFÉRICAS
Otras Cushing. Alteraciones tiroideas
S. Ovario resistente
 ANOVULACIÓN

FISIOLÓGICA PATOLÓGICA

• Edades extremas de la FARMACOLÓGICA • PCOS

vida reproductiva • Hiperprolactinemia

• Embarazo • Anticonceptivos hormonales • Alteraciones
tiroideas
• Lactancia • análogos GnRH
• Stress
• Corticoides
• Cambios en el peso
• Anabólicos
 ANOVULACIÓN

Con estrógenos Con estrógenos

bajos altos

• Efectos generales y locales • Hiper estrogenismo sin oposición

de la hipoestrogenemia progestacional : riesgo de
ATIPIA ENDOMETRIAL
• Alteraciones de la DMO
 DIAGNÓSTICO DE OVULACIÓN

• Tener en cuenta el ritmo menstrual

• Temperatura basal

• Biopsia endometrial

• Determinación de Progesterona en fase lútea media

(+ 10 ng/ml)
 TEMPERATURA BASAL

Se mide por via RECTAL u ORAL

Aumenta luego de la ovulación y se mantiene

durante toda la fase lútea

Un ciclo menstrual normal tiene un patrón

bifásico

En un ciclo anovulatorio no hay variación de

la temperatura basal
 BIOPSIA ENDOMETRIAL

Se realiza 2 o 3 días previos a la fecha estimada de menstruación

Se toma la biopsia y se envía material a AP

Se correlaciona el estado endometrial con la aparición del

sangrado menstrual

No debe haber una diferencia mayor a 2 días

 DETERMINACIÓN DE
PROGESTERONA

Se realiza en el día 21 del ciclo

Valores superiores a 10 ng/ml son indicativos de

un ciclo ovulatorio
SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS
Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated
with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet
Gynecol. 1935; 29: 181-91.

Publican sus hallazgos en 7 mujeres con

AMENORREA, HIRSUTISMO y OBESIDAD,
y la apariencia POLIQUISTICA de sus
OVARIOS.
• Prevalencia del (5-10%) en las mujeres en edad
reproductiva

• Es causa frecuente de infertilidad anovulatoria e

hirsutismo
• Se asocia con anomalías metabólicas
• A largo plazo, pueden comportar un mayor riesgo de
padecer DMNID y enfermedades vasculares.
“ El SOP es una de las
alteraciones endócrinas
más comunes y menos
entendibles ”
Dr. Richard Legro
(Department of Obstetrics and Gynecology, Pennsylvania
State University College of Medicine.
Hershey. USA)
 Criterios Diagnósticos

• Oligo o anovulación
• Hiperandrogenemia o Hiperandrogenismo
• Ovarios poliquísticos ultrasonográficos
(Al menos un ovario con 12 o más folículos entre 2-9 mm y/o
un volumen mayor de 10 ml)

Exclusión de otras patologías: (como HSCNC,

Hiperprolactinemia, Hipotiroidismo)

ESHRE–ASRM Consenso de Rotterdam 2003

Hum Reprod 2004; 19:41-7.
 Aspectos Genéticos
• Varios autores han sugerido una base genética para el SOP
con un patrón de heredabilidad autosómico dominante

Khansar Miller M., Nixon C., Fertility and Sterility – 75 (1): 53-58, 2001

• La condición de trastorno hereditario ha sido apoyada

por la marcada agregación familiar del SOP así como del
hiperandrogenismo, resistencia a insulina y DBT tipo II
 Genes relacionados con posible
implicancia en el SOP
• Insulin receptor (INSR) region D19S884
• Insulin variable number tandem repeats (VNTR)
• Insulin receptor substrate (IRS-1 y IRS-2)
• CAPN 10
• Gen de la folistatina (FST)
• Androgen receptor (AR)
• Sex hormone binding globulin (SHBG)
• CYP 17
• CYP 11α

*Am J Pharmacogenomics 2004; 4:93-107

 “… tejidos, órganos y sistemas pueden ser
programados in utero durante periodos críticos
del desarrollo con consecuencias adversas para
sus funciones en etapas posteriores de la
vida…”

Fowden A L, Forhead A J.
Endocrine mechanisms of intrauterine
programming.
Reproduction (2004) 127 515-526
 Presentación clínica
• Los síntomas del PCOS ocurren usualmente alrededor
de la menarca
• Puede manifestarse después de la menarca por factores
ambientales como una excesiva ganancia de peso
• Las pacientes con PCOS pueden ser obesas (30%-60%)
o delgadas
• Trastornos del ciclo (Oligomenorrea- amenorrea)
• Hirsutismo
• Acantosis nigricans
• Acné
• Intolerancia a la glucosa (30-40%), IR (75%) o DBT II
(10%)
• Alopecia
• Infertilidad
• Mayor prevalencia de hiperplasia endometrial y cancer
(↑E sin oposición)
 Manifestaciones clínicas
100
50
0
o o d né ns
i cl s m id a c a
C t i s A ri c
T. irsu obe i g
H N
s is
n to
c a
A
Macchia y cols (2004)
 ANATOMIA PATOLÓGICA
Macro
Ovarios aumentados de tamaño
Cápsula lisa y engrosada.
Numerosos quistes subcapsulares

Microscopía
Hiperplasia de células tecales y
estromales
Luteinización de la teca
Atresia folicular
 Fisiopatología
GnRH

Normal

PCOS

LH FSH

Insulina

Granulosa
Theca cell cell
Aromatasa Estrona
Testosterona
Estradiol
 Hipotálamo-
PRL
hipófisis
DA Anovulación
FSH
E1 LH
Ovario E2
Tejido periférico Maduración folicular
Aromatización Actividad aromatasa
extraglandular Estímulo estroma y teca
Insulinoresistencia

obesidad
Hiperandrogenemia
Insulina
SHBG
Hígado IGF 1
IGFBP-1
I
N Reproducción
S METABOLISMO
Ingestión de alimentos
U
L (peso)
I FERTILIDAD
Utilización de combustibles
N
A

Metabolismo
de HdeC
 GLUCOSA INSULINA
Unión Insulina - R
Fosforilación de un
residuo tirosina
(tirosin kinasa),
iniciándose cascada de
señales intracelulares.
Entrada de glu a la
célula (Glu
transportadores)
Almacenamiento en
forma de glugógeno.

Metabolismo de glu, lípidos Crecimiento y diferenciación

y proteínas celular
Vía metabólica molecular Vía mitogénica molecular
 En el SOP la fosforilación del receptor no ocurre sobre el residuo
tirosina del mismo, sino sobre serina.

Esto conlleva a una alteración en la captación celular de glucosa

Hiperglucemia insulinoresistencia.

Aproximadamente el 75% de las pacientes con PCOS

presentan IR.

Glueck C y cols. “Incidence and treatment of the metabolic syndrome in newly referred women
with confirmed polycystic ovary syndrome”. Metabolism. 2003; 52:908-915.
 RESISTENCIA INSULÍNICA
EXISTE UNA MENOR SENSIBILIDAD INSULÍNICA O
UNA RESPUESTA DISMINUIDA A SU ACCIÓN METABÓLICA

Se observa en más del 70 % de las pacientes con SOP.

En el S. HAIRAN su severidad es mayor
INSULINEMIA BASAL (VN < 12,2 - 18 uU/ml )
CTOG (75 g GLU) GLUCEMIA E INSULINEMIA BASAL, 30, 60, 90, 120 min.

Se diagnostica IR si se superan los 100 Uu/ml en cualquier punto de la curva

LEGRO Glu < 4,5 (o < 7 Adolesc) IR
I

HOMA Glu x I > 2 – 2.5 IR

(Homeostasis Model 405
Assessment)

1
QUICKI
(Quantitative Insulin-Sensitivity VN 0.357 - .375
Check Index) log Glu + log I
 Evaluación de la paciente
Luego de efectuada una anamnesis detallada (desarrollo
sexual, edad de la menarca, patrón menstrual) …

• BUSCAR ÁREAS DE ACANTOSIS NIGRICANS (dorso del cuello,

axilas o ingle)
• PUNTUAR EL HIRSUTISMO (Ferriman y Galleway)
• VERIFICAR SI EXISTEN ÁREAS DE ALOPECIA
• MEDIR LA PRESIÓN ARTERIAL
• EVALUAR DISTRIBUCIÓN ADIPOSA ( androide o centrípeta)
• CALCULAR BMI (IMC)
• MEDIR CIRCUNFERENCIA DE CINTURA Y CADERA
 EVALUACIÓN DEL HIRSUTISMO
SCORE DE FERRIMAN Y GALLWEY

1 2 3 4 1 2 3 4

R. Hatch et al.: Am J Obstet Gynecol 140:815–830, 1981 (5 ).

 LABORATORIO
LOS ANDRÓGENOS DEBEN SER EVALUADOS:

 EN AYUNAS
 MAÑANA
 FASE FOLICULAR TEMPRANA
(O POST PRUEBA DE DEPRIVACIÓN)

LABORATORIO MÍNIMO:

DHEA S (ADRENAL)
To . ANDROSTENEDIONA (ADRENAL / OVARIO)

ALGUNOS JERARQUIZAN LA SHBG (DESCIENDE EN LA IR)

To Total y BD (o Índice de andrógenos libres *)
LH FSH
TSH
SHBG
PROL
DHEAS
17 OH P
Lipidograma (Colesterol total, LDL, HDL, TG)
Insulina Basal
Glucemia en ayunas (Indices de LEGRO y HOMA)
PTOG (p75) con curva de Insulina
CLU (24 Hs)
Somatomedina C (IGF 1) + 10 ng / ml en acromegalia

* IAL= To (nmol/L) / SHBG (nmol/L) x 100 VN<5

 La AACE (Asociación Americana de Endocrinología Clínica)
recomienda el screening para DBT a todas las pacientes
con PCOS desde los 30 años
Basal PTOG (75 g) 2 Hs.
Glu 70 a 109 mg% <140
110 a 125 “intolerante” 140 a 199 mg% “intolerante”
> 126 mg % “DBT” >200 mg % “DBT”
Insul Menor de 12,5 uU/ml Menor de 60 uU/ml

O una determinación en cualquier momento del día

igual o superior a 200 mg %: “ DBT”

PRUEBA NORMAL REPETIR POR LO MENOS Androgen Excess Society,

CADA 2 AÑOS Position Statement. 2007
 AMERICAN ASSOCIATION OF
CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS

“Position Statement on metabolic and

cardiovascular consequences of
Polycystic Ovary Syndrome”

Futterweit W, Nestler J E, Reaven G M, Jellinger P S, Handelsman Y,

Redmond G P, Thatcher S S.
Endocrine Practice Vol 11 No. 2 March/April 2005
• Las mujeres con PCOS presentan claramente un
riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular y
DBT.

• Una vez efectuado el diagnóstico de PCOS deberán

buscarse por consiguiente los factores de riesgo
metabólicos y cardiovasculares.

• Aunque el motivo de consulta de la paciente sea otro

(cosmético, infertilidad), no debe desaprovecharse la
oportunidad de efectuar medicina preventiva.
 Síndrome Metabólico
OBESIDAD CENTRAL
90cm hombre y >88
(cintura >102
80cm en mujer)
HDL < 50 mg%
TG > 150 mg%
TA >130/85 mm Hg
IR
Intolerancia a la glucosa
(glu 110
100 - 125 mg%
o 140 - 199 mg% 2 Hs post
PTOG) International Diabetes Federation
(2001)
(IDF) 2005
Son frecuentes en el contexto del PCOS
las alteraciones en el perfil lipídico

La relación recíproca entre TG y HDL está

fuertemente asociada con insulino resistencia.

• Una razón TG > 3 parece predecir IR

HDL

McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K, Chu J, Lamendola G, Reaven G.

“Use of metabolic markers to identify overweith individuals who are insulin resistant”
Ann Intern Med. 2003; 139: 802-809.
 Disfunción endotelial

En las pacientes con PCOS se observa

• Disminución en la síntesis endotelial de O. nítrico

• Niveles de ET-1 elevados

Esto conlleva a una reducción en la vasodilatación y

correlaciona con un aumento del riesgo a largo
plazo de CVD
 Se halló también
HIPERTENSION
• Incremento en la presión arterial sistólica (aún luego de
los ajustes por BMI, insulinosensibilidad y distribución adiposa)

MARCADORES PROINFLAMATORIOS Y
ATEROGENICOS
• Disminución de la actividad fibrinolítica
Correlacionan con
• Mayores niveles de PAI-1 un incremento del riesgo
• Mayores niveles de PCR de CVD
 Se halló también

• Mayor prevalencia de calcificaciones

coronarias
• Aumento en el grosor de las túnicas
íntima y media carotídeas
• Incremento en la prevalencia de DBT II
• Aumento en el riesgo de infarto de
miocardio
 Tratamiento - Seguimiento
• Modificaciones en el estilo de vida
• Corregir el sobrepeso
• Efectuar ejercicios aeróbicos y evitar
sedentarismo
• Controlar la TA
• Evitar el TBQ
• Corregir las alteraciones en el perfil
lipídico (estatinas, fibratos, etc)
• Drilling
 INSULINOSENSIBILIZADORES
Metformina

TERAPIA ANTIANDROGÉNICA
Metformina
ACO
Espironolactona
Ciproterona
Finasteride
Flutamida

Las Thiazolidinedionas como terapias para mejorar el

hiperandrogenismo y restaurar la ovulación continúan
bajo investigación en la actualidad.
Son drogas Categoría C
 Metformina

• Biguanida
• ↑ la sensibilidad insulínica en el tejido periférico
• Inhibe la producción hepática de glu.
• ↑ la captación de glu. por el músculo
• ↓ las concentraciones de andrógenos circulantes
• Ayuda a restablecer ciclos y ovulación
• Mayor efectividad si hay pérdida de peso
TROGLITAZONA
retirada por la FDA por su toxicidad hepática.
D-chiro-inositol
sensibilizador insulínico, induce ovulación en
pacientes hiperandrogénicas e insulinoresistentes,
sólo disponible para protocolos de investigación.
ROSIGLITAZONA y PIOGLITAZONA
aparecieron recientemente para el uso clínico, aún
no hay resultados de estudios clínicos sobre la
ovulación.
 CONCLUSIONES

El SOP es una enfermedad que ha tenido siempre

connotación social por la esterilidad de las pacientes y
estética por el hirsutismo de las mismas.

Si bien la mayor parte de la terapéutica soluciona el

motivo de consulta de las pacientes, no resuelven la
resistencia a la insulina que en el 70% se asocia
etiológicamente al SOP.
• La hiperinsulinemia actúa como un factor de
mal pronóstico, y riesgo para desarrollar
dislipidemia, DBT tipo II, trombosis,
enfermedad cardiovascular y cáncer de
endometrio

Por tanto …
“debe ser nuestro compromiso
identificar tempranamente a estas pacientes
a fin de proporcionarles no sólo alivio
sintomático sino también prevenir sus secuelas
a largo plazo”.