NEFROTOXICIDAD ASOCIADA

A USO DE LITIO
Dr. Martín Arcila Dres. Arredondo, Fonseca, Leiton y Rodríguez
Psiquiatra adultos Residentes de psiquiatría
TABLA DE CONTENIDOS

 Historia
 Introducción
 Farmacocinética del litio
 Mecanismo de acción del litio
 Reacciones adversas
 Toxicidad renal por litio
 Diabetes insípida nefrogénica inducida por Litio
• Definiciones.
• Fisiopatología.
• Diagnóstico.
• Tratamiento.
 Conclusiones
HISTORIA
Litio en Psicofarmacología

1949 1970
1871 John Cade -FDA aprueba
Hamond -Rol de ac. Úrico litio en
Litio para Manía en excitación tratamiento de
psicótica de manía.
maniacos.
1954
-Vio sedación de Shou 1958
1974
cobayos con Litio -Con dosis de -Fotómetro de
FDA aprueba litio
Litio a maniaco mantenimiento llama Coleman:
en la prevención
depresivos y EQZ. de litio maniacos Medición más
de recaídas TAB
Disminuye se mantenían precisa de NP de
1894 euforia, logorrea, normales. Litio.
Lange hiperactividad y
Litio para violencia.
depresión
melancólica. -Publicaciones
poco acogidas.
 INTRODUCCIÓN

 El litio es el pilar del tratamiento en tr. bipolar y esencial en depresión resistente a tratamiento.
 Su uso se ha visto limitado por sus efectos adversos.
 15-20% deja de tomar litio por los efectos adversos

 Requiere monitoreo de concentraciones plasmáticas para evitar la toxicidad.

Granjean EM y Aubry JM, 2009, part I

Rej, S., Pira, S., Marshe, V., Do, A., Elie, D., Looper, K. J., ... & Müller, D. J. (2016). Molecular mechanisms in lithium-associated renal disease: a
systematic review. International urology and nephrology, 48(11), 1843-1853.
Kinahan, J. C., NiChorcorain, A., Cunningham, S., Freyne, A., Cooney, C., Barry, S., & Kelly, B. D. (2015). Risk factors for polyuria in a cross‐section
of community psychiatric lithium‐treated patients. Bipolar disorders, 17(1), 50-62.
 FARMACOCINÉTICA DEL LITIO

• NO se une a proteínas.
• Mantiene concentraciones equilibradas en casi todos tejidos, sólo con leves
diferencias:

Riñón y tiroides: Concentración 2 a 3 veces mayor.

Cerebro: las máximas concentraciones de litio se alcanzan a las 24 horas y equivalen aprox.
al 50 a 80% de la plasmática.

Tener en cuenta en
INTOXICACIONES
H. Silva. (2011). Litio y psiquiatría: Uso clínico, mitos y realidades. Mediterraneo. Capítulo 6: Aspectos farmacológicos del empleo de litio. Pag: 79 – 89.
 FARMACOCINÉTICA: Metabolización y excreción

• No se metaboliza. Seguridad y
• Excreción casi exclusivamente renal: eficacia dependen
95% de la excreción.
 4/5 se filtra y luego reabsorbe.
 1/5 se excreta por orina. Sodio en la dieta. Sodio en la luz tubular.

Reabsorción activa
Litio y sodio de Sodio y Litio
compiten para la
reabsorción. Potencial intoxicación
NO modificar el contenido normal de
sodio de la dieta del paciente. OJO con uso de AINES y COX-2
H. Silva. (2011). Litio y psiquiatría: Uso clínico, mitos y realidades. Mediterraneo. Capítulo 6: Aspectos farmacológicos del empleo de litio. Pag: 79 – 89.
 MECANISMO DE ACCION: Teoría homeostasis iónica

Paciente con TAB Pacientes con TAB tratado con LITIO

Sodio y calcio intracelular elevado en fases Aumenta actividad Na/K ATPasa en

maniacas y depresivas. membrana plasmática de eritrocitos.

Actividad reducida de NA,K ATPasa.  Disminución de Na y Ca intracelular. (ya

que son reemplazados por litio)

• Mayor liberación de • Disminuye la excitabilidad celular y

neurotransmisores. actividad de segundos mensajeros.
• Aumento excitabilidad celular.
H. Silva. (2011). Litio y psiquiatría: Uso clínico, mitos y realidades. Mediterraneo. Capítulo 7: Efectos adversos del litio. Pag: 89 – 106.
EFECTOS ADVERSOS DEL USO DE LITIO

Malhi, G. S., et al (2017). The use of

lithium for the treatment of bipolar
disorder: Recommendations from
clinical practice guidelines. Journal of
affective disorders, 217, 266-280.
 EFECTOS ADVERSOS DEL LITIO

EFECTOS COLATERALES PORCENTAJE DE QUEJAS

Excesiva sed (polidipsia) 36%
Poliuria 30%
Problemas de memoria 28 %
Temblor 27%
Aumento de peso 18%
Somnolencia/cansancio 12%
Diarrea 9%

H. Silva. (2011). Litio y psiquiatría: Uso clínico, mitos y realidades. Mediterraneo. Capítulo 4: Litio otras patologías psiquiátricas. Pag: 59 -
66.
 “EL LITIO PRODUCE
ALTERACIONES RENALES CON
LITEMIAS NORMALES ”
 TOXICIDAD RENAL POR LITIO

 La acumulación de concentraciones citotóxicas de litio afecta al túbulo colector a través

de la disregulación de la acuoporina 2.
 El litio reduce la capacidad de concentrar orina desde las 8 semanas de uso.
 Se presume que los daños renales irreversibles por uso de litio comenzarían a las 20
semanas de uso.
 La nefropatía túbulo intersticial secundaria a uso de litio se ha diagnosticado desde los 2 años de uso
de litio.
 Los casos de fibrosis intersticial se han reportado luego de 5 años de uso de litio.

GRÜNFELD, Jean-Pierre; ROSSIER, Bernard C. Lithium nephrotoxicity revisited. Nature Reviews Nephrology, 2009, vol. 5, no 5, p. 270.
 DAÑO RENAL ASOCIADO AL USO DE LITIO

Reducción en la
capacidad de Fibrosis intersticial y atrofia
concentrar la orina tubular progresivas

8 semanas 1 año 2 años 5 años 10 años 20 años

Enfermedad renal crónica (ERC)

Nefropatía
tubulointersticial ERC terminal.

GRÜNFELD, Jean-Pierre; ROSSIER, Bernard C. Lithium nephrotoxicity revisited. Nature Reviews Nephrology, 2009, vol. 5, no 5, p. 270.
 CAMBIOS HISTOLÓGICOS RENALES ASOCIADOS A USO DE LITIO

 Quistes tubulares.
 Dilatación de túbulos
distales y colectores.
 Fibrosis focal y
segmentaria.
 Disminución de población
celular renal.
Kjaersgaard, G. (2014). Lithium induces microcysts and polyuria in adolescent rat kidney independent of cyclooxygenase‐2. Physiological reports, 2(1).
Choudhury, D. (2006). Drug-associated renal dysfunction and injury. Nature Reviews Nephrology, 2(2), 80.
EL LITIO PRODUCE ALTERACIONES RENALES CON LITEMIAS NORMALES

 De los pacientes usuarios de litio:

DIABETES INSÍPIDA INJURIA RENAL ENFERMEDAD

NEFROGÉNICA AGUDA RENAL CRÓNICA
• Disminución en la • Cualquier disminución • Moderada <60
capacidad de concentrar de la función renal con mL/min/1,73 m2
orina litemia de 1,5 mmol/L •2 o más veces en 3 meses

50% 5% 12%
TIEMPO - EDAD

Rej, S., Elie, D., Mucsi, I., Looper, K. J., & Segal, M. (2015). Chronic kidney disease in lithium-treated older adults: a review of epidemiology,
mechanisms, and implications for the treatment of late-life mood disorders. Drugs & aging, 32(1), 31-42.
DIABETES INSÍPIDA
NEFROGÉNICA ASOCIADA A
USO DE LITIO
 DIABETES INSÍPIDA
POLIDIPSIA
CENTRAL NEFROGÉNICA
PRIMARIA
Secreción normal de ADH
Polidipsia psicogénica Neurohipofisial o neurogénica Varían los niveles de resistencia al
efecto de la hormona a nivel renal

- Mujeres en la adultez
- Déficit en secreción de ADH
- Asociada a tr. Psiquiátricos
- Idiopática/Familiar/Trauma
- Lesiones hipotalámicas

Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology, diagnosis and management of nephrogenic diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol 2015; 11:576.
 DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA

La diabetes insípida nefrogénica es una entidad caracterizada por un cuadro de poliuria,

polidipsia, baja osmolaridad urinaria y osmolaridad sérica aumentada por un
disfunción en la capacidad concentradora renal, debido a lo cual se produce un cuadro
de deshidratación por depleción de volumen que puede llegar a ser mortal.

 MODERADA-SEVERA
 LEVE  Sintomática
 Común  Poliuria
 Ancianos  Nicturia
 Enfermedad aguda o  Manifestación más temprana, pero no
crónica al riñón específica
 Polidipsia

Bichet, Daniel; “Clinical manifestations and causes of nephrogenic diabetes insipidus”. Up to date, marzo, 2016.
 POLIURIA

 Excreción de grandes volúmenes de orina diluida

 En adultos:
 >3L/24h
 >40-50 mL/kg/24h

 Osmolaridad urinaria <300 mosmol/kg

 (Osmolaridad plasmática normal: 280-295 mOsm/kg H2O. )

NIGRO, Nicole, et al. The Polyuria‐Polydipsia Syndrome: a diagnostic challenge. Internal medicine journal, 2017.
 DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA

Niños Adultos

Factores
Uso de litio Hipercalcemia
hereditarios

Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology, diagnosis and management of nephrogenic diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol 2015; 11:576.
DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA ASOCIADA A USO DE LITIO

 95% de los casos de diabetes insípida nefrogénica en adultos se debe a

uso de litio.

 50% de los pacientes tratados con litio padecerían de diabetes insípida

 30% de forma leve

 20% de forma moderada a grave (sintomática)

Grünfeld JP, Rossier BC. Lithium nephrotoxicity revisited. Nat Rev Nephrol 2009; 5:270.
 ADH Y LITIO

• ↑ concentración produce cambios

Li moleculares.

Insensibilización de las
células al efecto de la ADH

↓ Concentración de orina
Pérdida de agua a través de la orina
Kinahan, J. C., NiChorcorain, A., Cunningham, S., Freyne, A., Cooney, C., Barry, S., & Kelly,
B. D. (2015). Risk factors for polyuria in a cross‐section of community psychiatric
lithium‐treated patients. Bipolar disorders, 17(1), 50-62.
 FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA

 Cuatro mecanismos propuestos:

 Disminución de la reabsorción de sodio y aumento de la natriuresis.

 Interacción entre litio y aldosterona.

 Disfunción mediada por proteína G.

 Acidosis tubular distal secundaria a litio.

Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-
33.
 FISIOPATOLOGÍA: Disminución de la reabsorción de sodio y
aumento de natriuresis

 Litio reabsorbido, principalmente, por ENaC, en túbulos

colectores corticales, membranas apicales.

 “Competencia” produce disminución en reabsorción de sodio

y aumento de natriuresis.

Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
Kellenberger, S.(2002). Epithelial sodium channel/degenerin family of ion channels: a variety of functions for a shared structure. Physiological reviews, 82(3), 735-767.
 FISIOPATOLOGÍA: Disminución de la reabsorción de sodio y
aumento de natriuresis

Aumento de TNFa y estrés Apoptosis de

osmótico células
natriuresis tubular renales

- Alteraciones de
citoesqueleto

Desbalance en Reducción del - Inhibición

transporte de Injuria tubular replicación de
flujo sanguíneo
sodio isquémica ADN
renal
- Daño mitocondrial

Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
 FISIOPATOLOGÍA: Interacción entre litio y aldosterona

 Aldosterona participa de transporte de

subunidades de ENaC en túbulos distales.

 Zona sensible a aldosterona: canales de sodio

sensibles a esta hormona.

Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
Bertocchio, J. P.(2011). Mineralocorticoid receptor activation and blockade: an emerging paradigm in chronic kidney disease. Kidney international, 79(10), 1051-1060.
 FISIOPATOLOGÍA: Interacción entre litio y aldosterona

Induce
Aumento
ALDOSTERONA de SGK1
Fosforila
Litio (inhibe)
Inhibe síntesis
- SGK1: Serum and glucocorticoid- Nedd 4-2
regulated kinase 1 ENaC
- Nedd 4-2: neural precursor cell
expressed, developmentally down-
regulated 4-2

Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
 FISIOPATOLOGÍA: Disfunción mediada por proteína G

ADH Receptor
V2 Fosforila
(facilita
Activa transporte
a mb.
Activa apical)

Adenilil
ciclasa
AMPc PKA AQP2

Litio
Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
 FISIOPATOLOGÍA: Acidosis tubular distal secundaria a litio

 Incapacidad del riñón para excretar ácidos (ATR tipo 1).

 La fisiopatología comenzaría con la incapacidad para reabsorber sodio a nivel

distal.

 El desbalance electrolítico distal empeoraría por disfunción de bombas NHE-

3, HK-ATPasa y Cl/bicarbonato.

Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755, 27-33.
Behl, T. (2015). Mechanisms of prolonged lithium therapy-induced
nephrogenic diabetes insipidus. European journal of pharmacology, 755,
27-33.
 DIAGNÓSTICO

1º Descartar otras causas (hiperglucemia, hipercalcemia, uso de diuréticos)

2º

Respuesta <50%
BAUSET, Miguel Català, et al. Guía clínica del diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la neurohipófisis. Endocrinología y Nutrición, 2007, vol. 54,
no 1, p. 23-33.
 DIAGNÓSTICO

Según la literatura internacional:

 Generalmente sugerido por la historia y la concentración de sodio en plasma.
 Es necesario pedir osmolaridad en orina para confirmar poliuria. Una vez
confirmada, si el (la) paciente es usuaria de litio, se asume que la causa es
adquirida.
 Se recomienda no realizar restricción hídrica en pacientes con sospecha alta de
diabetes insípida nefrogénica.

Moeller, H. B., Rittig, S., & Fenton, R. A. (2013). Nephrogenic diabetes insipidus: essential insights into the molecular background and potential
therapies for treatment. Endocrine reviews, 34(2), 278-301.
Bichet, Daniel; “Diagnosis of polyuria and diabetes insipidus”. Up to date, septiembre 2017.
 ALGORITMO DIAGNÓSTICO

SD. POLIDIPSIA + POLIURIA

¿USA ¿USA ¿TIENE POLIFAGIA Y ¿OTROS

LITIO? DIURÉTICOS? PÉRDIDA DE PESO? ANTECEDENTES
MÓRBIDOS?
SOSPECHAR DIABETES INSÍPIDA - ¿Son diuréticos de asa? - Sospechar diabetes Mellitus
NEFROGENICA (DNI) - Evaluar presencia de no diagnosticada. -Endocrinopatías:
• 95% de los casos de DNI en HTA, ICC. - Solicitar exámenes: glicemia Hipertiroidismo,
adultos se debe a uso de litio. - Solicitar exámenes: en ayunas, HbA1C, función Hiperparatiroidismo,
• 50% de los pacientes tratados Función Renal, renal, electrolitos insuficiencia adrenal,
con litio padecerán DNI. electrolitos plasmáticos. plasmáticos, orina completa feocromocitoma,
(glucosuria) acromegalia.

95%
5%
 ALGORITMO DIAGNÓSTICO

SD. POLIDIPSIA + POLIURIA

¿Debemos someter a este tipo de pacientes
¿USA LITIO?
a la espera de exámenes que confirmen el
diagnóstico de DNI?

SOSPECHAR DIABETES INSÍPIDA • Sabemos que existe un 95% de probabilidades

NEFROGENICA (DNI) que sea una DNI por Litio.
• 95% de los casos de DNI en • Exponemos al paciente a un tiempo de espera
adultos se debe a uso de litio. para su confirmación diagnóstica, que
• 50% de los pacientes tratados aumentaría el riesgo de un desbalance
con litio padecerán DNI.
hidroelectrolítico.

95% es por DNI

RECOMENDACIONES INICIALES PARA EL USO DE LITIO

1. No restringir ingesta de agua u otros líquidos durante el día:

 No beber la suficiente cantidad de líquidos puede hacer que los niveles
de litio aumenten.

2. Mantenga su consumo de sal más o menos igual.

 Menos sal en la dieta puede causar que los niveles plasmáticos de litio
suban.
RECOMENDACIONES INICIALES PARA EL USO DE LITIO

3. Mantener la ingesta de cafeína más o menos igual.

 Menos cafeína puede hacer que los niveles de litio aumenten

4. Si usted bebe alcohol, hidrátese correctamente o no beba.

5. Consumir litio junto con comidas o leche.

 Esto reducirá los posibles efectos secundarios digestivos como náuseas,
vómitos, diarrea y dolor abdominal
TRATAMIENTO

 Fármacos:
 Ajustar dosis de litio (menor dosis efectiva de litio)
 “En caso de comprobarse el trastorno, se debe indicar la menor
dosis efectiva de litio”
 Evaluar caso a caso

Silva Ibarra, Hernán; “Litio y psiquiatría”; Editorial Mediterráneo, 2011.

 ¿CUÁL ES LA DOSIS MÍNIMA EFECTIVA DE LITIO?

Para proponer la dosis

mínima efectiva de litio, se
debe evaluar caso a caso.

Malhi, G. S., et al (2017). The use of lithium for the treatment of

bipolar disorder: Recommendations from clinical practice
guidelines. Journal of affective disorders, 217, 266-280.
 TRATAMIENTO

Fármacos:
 Hidroclorotiazida (25-50 mg/d)
 Hidroclorotiazida + amiloride (10-20
mg/d)
 Acetazolamida como monoterapia (500
mg/d)
 Menos efectos adversos
 Indometacina (50 mg 3 v al d)

STONE, Kurt A. Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus. The Journal of the American Board of Family Practice, 1999, vol. 12, no 1, p. 43-47.
Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology, diagnosis and management of nephrogenic diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol 2015; 11:576.
 HIDROCLOROTIAZIDA

 Diurético tiazídico, inhibe reabsorción de cloro en túbulos distales.

 Aumenta excreción de potasio y de bicarbonato y reducen la eliminación de

calcio y de ácido úrico.

 Mecanismo antidiurético paradójico poco claro.

Kim, G. H. (2004). Antidiuretic effect of hydrochlorothiazide in lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus is associated with upregulation of
aquaporin-2, Na-Cl co-transporter, and epithelial sodium channel. Journal of the American Society of Nephrology, 15(11), 2836-2843.
 HIDROCLOROTIAZIDA

↓ de reabsorción ACTIVACIÓN DEL SISTEMA

↑ Reabsorción de sodio en el
de Na ++ RENINA-ANGIOTENSINA-
túbulo proximal
↓ volemia ALDOSTERONA

Menores niveles de pro-orina llegan al túbulo ↑ Reabsorción de agua vía

distal, haciendo que la reabsorción de agua de acuoporinas
estos segmentos sea menos significativa.

Moeller, H. B., Rittig, S., & Fenton, R. A. (2013). Nephrogenic diabetes insipidus: essential insights into the molecular background and potential
therapies for treatment. Endocrine reviews, 34(2), 278-301.
 HIDROCLOROTIAZIDA

 En ratas con poliuria inducida por litio, se observó

disminución del volumen urinario y aumento de la
osmolaridad urinaria, versus controles.

 Se correlacionó con aumento de AQP2,

cotransportadores Na/Cl y canales de sodio
distales.

Kim, G. H. (2004). Antidiuretic effect of hydrochlorothiazide in lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus is associated
with upregulation of aquaporin-2, Na-Cl co-transporter, and epithelial sodium channel. Journal of the American Society of
Nephrology, 15(11), 2836-2843.
Sinke, A. P. (2013). Hydrochlorothiazide attenuates lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus independently of the
sodium-chloride cotransporter. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 306(5), F525-F533.
 AMILORIDE

 No existe en el mercado como presentación única.

 Diurético ahorrador de potasio.

 Su administración mejora capacidad de concentración urinaria,

correlacionado con un aumento en la concentración urinaria de AQP2.

 Mayores estudios deben realizarse para conocer el mecanismo por el cual

esto ocurre.

Bedford, J. J. (2008). Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus: renal effects of amiloride. Clinical Journal of the American
Society of Nephrology, 3(5), 1324-1331.
 ACETAZOLAMIDA

 Inhibidor de anhidrasa carbónica (CO2 a H2CO3; disociación en, protones y

bicarbonato, acidifica túbulos).

 Se ha observado regulación hacia arriba de AQP2 tubular distal y efecto

clínico similar a HCT y AMD, con menos efectos adversos.

de Groot, T. (2016). Acetazolamide Attenuates Lithium–Induced Nephrogenic Diabetes Insipidus. Journal of the American Society
of Nephrology, 27(7), 2082-2091.
 RECOMENDACIONES PARA INDICAR LITIO

 Solicitar exámenes de control:

Malhi, G. S., Gessler, D., & Outhred, T. (2017). The use of lithium for the treatment of bipolar disorder: Recommendations from clinical practice
guidelines. Journal of affective disorders, 217, 266-280.
RECOMENDACIONES PARA INDICAR LITIO

• Educar sobre riesgo de alcanzar niveles tóxicos.

• Procesos febriles, vómitos intensos, diarrea grave, narcosis, adelgazamiento brusco
y excesivo y en general situaciones en las que se produzca una deshidratación
importante.

• Se debe indicar mantener la ingesta de líquidos a necesidad .

• De igual forma, se debe advertir de las dietas hiposódicas o asódicas, que
al disminuir el aporte de sodio, condicionan una menor eliminación renal
y un aumento de la absorción de litio.

Geddes, J. R., & Miklowitz, D. J. (2013). Treatment of bipolar disorder. Lancet, 381(9878), 10.1016/S0140–6736(13)60857–0.
[Link]
 “Aquel profesional que no sepa
manejar litio debería abstenerse
de tratar personas afectadas por
Trastorno Bipolar”

Goodwin FK., 2006

¡MUCHAS GRACIAS!