Congreso Etif

Validación de procesos bajo cGMP

Irma Ercolano
ANMAT-INAME
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad de Buenos Aires
11/2007
Montevideo, Uruguay
Irma Ercolano
 Validación de Procesos

Es la generación de evidencia documentada

que demuestra con
alto grado de seguridad,
que un proceso produce
consistentemente
un producto que cumple con las especificaciones
predeterminadas y en consecuencia, con las
características de calidad definidas para el mismo

FDA

Irma Ercolano
 Validación de Procesos

Se refiere a las acciones planificadas,

documentadas y sistemáticas, que son
necesarias para proveer adecuada confianza que
un sistema, producto ó proceso cumpla con los
requisitos de calidad establecidos

OMS

Irma Ercolano
 Validación de Procesos

 Documentación
Presupone un considerable trabajo de las pruebas
efectuadas, de los datos recogidos, con especial
referencia a las fases y a las variables críticas del
proceso que se deberán mantener bajo control

 Demostración
Debe permitir demostrar con un alto grado de
seguridad, la confiabilidad y reproducibilidad del
proceso
FDA
Irma Ercolano
 Calificación o Validación?

 Se calibra un instrumento de medición

 Se califica un sistema / un equipo

 Se valida un proceso
Un sistema debe estar calificado para poder ejecutar un
proceso validado.
Por ej.: Se califica un autoclave y se valida el proceso de
esterilización
Irma Ercolano
 Validación

Hacia el futuro Hacia el pasado Ocasional

A largo plazo Inmediato Retrospectiva Revalidación

Prospectiva Concurrente

Irma Ercolano
 Validación retrospectiva

 El producto se está fabricando con un proceso que

no ha sufrido cambios

 Se efectúa a partir del historial del producto y del

proceso

 Se confirman los resultados a través de la

validación periódica

Irma Ercolano
 Validación retrospectiva

Toma como referencia los datos históricos

(10 lotes)

 Es aceptable para:
- procesos establecidos,
- sin cambios en la composición del producto,
- ni en la elaboración,
- ni en el equipamiento

Irma Ercolano
 Validación prospectiva

Se realiza a partir de toda la información

que proviene de la fase de desarrollo
del producto y
del análisis de los datos obtenidos

Irma Ercolano
 Validación concurrente

 Se realiza sobre los tres primeros lotes en escala

industrial de producto

 En cada etapa del proceso (PQ), se efectúa la

estadística de los resultados de parámetros críticos,
para verificar la robustez, fiabilidad y consistencia del
proceso productivo

Irma Ercolano
 Validación concurrente

 De manera excepcional se acepta no completar el

programa de validación antes de dar comienzo a la
producción sistemática

 La decisión de recurrir a la validación concurrente

estará debidamente justificada, documentada

 La documentación es similar a la especificada para

la validación prospectiva

Irma Ercolano
 Revalidación

 Cuando el proceso de validación supere los 4 años

 Cuando se introduzcan modificaciones en:

 materias primas
 sustituciones de piezas críticas
 instalaciones
 tamaño de lote (cambio de escala)
 etapas del proceso
 sistemas de soporte (HVAC)
Irma Ercolano
 Qué validamos prioritariamente?

 Nuevos productos

 Productos con ventana terapéutica muy estrecha

 Muy lábiles y/o inestables y/o altamente reactivos

 Procesos productivos complejos

 Productos que constituyen el mayor volumen de producción

Irma Ercolano
 Operaciones previas a la validación

 El equipamiento de producción, de control

y servicios de soporte, calificados y con
mantenimiento preventivo

 Los elementos de medición, calibrados

 Los recursos humanos adecuadamente

entrenados

Irma Ercolano
 Operaciones previas a la validación

Calificación de equipos
Se documentarán

Calificación de Diseño (DQ)

Calificación de Instalación (IQ)

Calificación Operacional (OQ)

Calificación de Funcionamiento (PQ)

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

 Calificación de Diseño (DQ)

En el protocolo se definen los requerimientos

del proceso, las especificaciones y el modo
de operar
A partir una evaluación práctica, se verifican
la idoneidad del diseño para cumplir con los
requerimientos

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

 Calificación de Instalación (IQ)

Se verifica y documentan todos los aspectos

de las instalaciones que deben estar acordes
con el diseño de los equipos y que están
consideradas las recomendaciones del
fabricante

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

 Calificación de Operacional (OQ)

Es la verificación y documentación que el

equipo funciona de acuerdo a lo esperado a
través de su diseño y rango de operación

Irma Ercolano
 Calificación de equipos

 Calificación de Funcionamiento (PQ)

En esta etapa se verifica la consistencia y

confiabilidad del proceso, de los procedimientos, de
la calidad de los servicios prestados,
experimentalmente sobre tres lotes consecutivos
de producto

Irma Ercolano
 Optimización del proceso

Objetivo
 Aumentar de eficacia del proceso
 Mejorar aspectos de la calidad del producto
 Analizar costos y rendimientos

Suele realizarse en escala piloto, cuando se hace

transferencia de tecnología o para mejorar la eficiencia
del proceso.
No es necesaria la demostración documentada

Irma Ercolano
 Optimización del proceso

Estudia valores límite de los

parámetros operativos en cuyo
intervalo, el proceso continua
garantizando los niveles de
calidad deseados

Irma Ercolano
 Plan Maestro de Validación (VMP)

 Estructura organizativa de las actividades de validación

 Sumario de instalaciones, sistemas, equipos, procesos
 de los productos
 del entrenamiento del personal
 de los criterios de aceptación
 Formato de protocolos e informes
 Planificación y agenda

Irma Ercolano
 Plan Maestro de Validación (VMP)

Debe contener

 Listado de SOPs (Cómo)

 Planeamiento y programación (Cuándo)

 Lugar (Dónde)

 Entrenamiento del personal (Quién)

 Tiempo en el terminará el proyecto (Finalización)

Irma Ercolano
cGMPs for the 21st Century

Irma Ercolano
 Situación contextual

 La validación se ha enfocado priorizando

el acopio de documentación al
aseguramiento de la calidad

 Habitualmente no se dispone de total

conocimiento de los requerimientos necesarios
de un determinado proceso productivo

Irma Ercolano
 Situación contextual

 Con frecuencia no se tienen respuestas a causas

de desvíos en la producción ni se dispone
información sobre el campo de variabilidad de los
parámetros críticos

 Resulta dificultoso diferenciar la variabilidad

inherente a las etapas críticas del proceso de la
ocasionada por causas puntuales, circunstanciales

Irma Ercolano
 Situación contextual

 Una vez establecidos los parámetros de validación,

deben ser mantenidos hasta la revalidación. La
validación pone al proceso en “freezer”

 Toda modificación de los parámetros establecidos en la

validación, debe ser notificada, revalidada y aprobada

 La validación focaliza la reproducibilidad, sin considerar

la robustez

Irma Ercolano
 GMP cGMP (“estado deseado”)

Aprobación por Calidad por Diseño

inspección y ensayos considerando la formulación
y el proceso

Especificaciones basadas Especificaciones basadas en

en el histórico del proceso o los requerimientos de la
del producto performance del producto

Proceso “congelado”, no Proceso flexible, con diseño

admite cambios de espacio y mejora continua

Focus en reproducibilidad, Focus en robustez, conociendo

ignorando la variación y controlando la variación
Irma Ercolano
 cGMP

ICH Q8

Design Space

Irma Ercolano
 Diseño de Espacio (ICH Q8)

La calidad está definida por una

multidimensional combinación de especificaciones
para cada uno de los materiales, equipos,
proceso e instalaciones

El Espacio de Diseño (QbD) permite la

elaboración dentro de los parámetros de calidad
definidos desde el desarrollo del producto

Irma Ercolano
 Diseño de Espacio (ICH Q8)

• El proceso es diseñado considerando los atributos

críticos de calidad del producto. Las fuentes de variación
críticas del proceso son conocidas y controladas

• El impacto de las materias primas con los parámetros

del proceso es controlado para asegurar la calidad del
producto

• El proceso es monitoreado, asegurando la calidad de

manera continua

Irma Ercolano
 (ICH Q8)
Condiciones
intrínsecas del
producto

El espacio
diseñado, se
convierte en Condiciones
Diseño de
un espacio del proceso
Espacio
operativo

Condiciones
del entorno

Irma Ercolano
 Diseño de Espacio (ICH Q8)

 Operar dentro del Diseño de Espacio da una mayor

flexibilidad porque toda modificación al no ser
considerada cambio, no requiere revalidación y por lo
tanto no es necesaria la aprobación regulatoria

 Toda acción fuera del Diseño de Espacio es un cambio

que debe ser aprobado y controlado
(Change Control)

Irma Ercolano
 cGMP

ICH Q9

Risk
Management

Irma Ercolano
 (ICH Q9) - Riesgo

 En la producción farmacéutica
se deben identificar en forma
proactiva y sistemática
los riesgos que modifiquen
atributos de calidad
y se debe implementar un programa para
prevenir o minimizar
estos riesgos identificados

cGMP, FDA

Irma Ercolano
 (ICH Q9) - Análisis de Riesgo

 Mediante el Análisis de Riesgo se determinan las etapas

productivas que deben estar bajo estricto control para
prevenir, eliminar o mitigar desvíos y obtener la calidad
prefijada

 El Análisis de Riesgo multidimensional (elementos,

equipamiento, áreas, RRHH), permite evaluar el impacto
sobre el producto con calidad diseñada (QbD)

Irma Ercolano
 (ICH Q9) - Riesgo

Cuando la determinación del riesgo es cualitativa

hay Posibilidad de ocurrencia de un desvío y
análisis de la severidad del mismo

Si la evaluación del riesgo es cuantificada

hay Probabilidad de ocurrencia de un desvío y
análisis de la severidad de ese desvío

Irma Ercolano
 HAZOP

Es una técnica basada en la premisa de que

los riesgos, los accidentes o los problemas
de operabilidad, se producen como
consecuencia de desvíos de las variables de
proceso con respecto a los parámetros
normales de operación en un sistema dado y
en una etapa determinada

Hazard and Operability (HAZOP)

Irma Ercolano
 (ICH Q9) - Riesgo

Producto

Activos Proceso
Categorización
del Riesgo
Áreas Equipos

Variables Operativas
Irma Ercolano
Irma Ercolano
 Formas farmacéuticas sólidas

Presentan

 menor contenido crítico de atributos de

calidad

 dificultad de identificar fases operativas

críticas sujetas a validación

 ausencia de normas específicas para la

ejecución de la validación de estos procesos

Irma Ercolano
 Formas farmacéuticas sólidas

Las formas sólidas no estériles, al no

presentar una única característica de elevado
valor crítico, es necesario evaluar para cada
producto

 Las etapas críticas del proceso productivo

 Las fases operativas

 Las variables del proceso

Irma Ercolano
 Formas farmacéuticas sólidas

Compresión directa

Comprimidos
Granulación por vía seca

Granulación por vía húmeda

Irma Ercolano
 Línea de sólidos

Pesada
Fase Operativa
Tamizado

Molienda ó micronización

No sujeta a Mezcla

Validación Aglutinante

Amasado

Crítica Tamizado en húmedo

Secado
Sujeta a
Validación Tamizado en seco

Compresión

Recubrimiento

Irma Ercolano Acondicionamiento

 Fase Operativa

No sujeta a
Validación
Fases con pocas
variables. Por análisis
de riesgo, los desvíos
no son frecuentes y
el impacto es bajo
No exige validación

Irma Ercolano
 Fase Operativa

Sujeta a
Validación
Fases con muchas
variables. Por análisis
de riesgo, los desvíos
son frecuentes y
el impacto altera
la calidad

Irma Ercolano
 Fase Operativa

Crítica

No validable
la operatividad es
garantizada por la etapa
de desarrollo y
por los estudios de
diseño

Irma Ercolano
Compresión directa

Molienda / micronizado

Tamizado

Mezclado de polvos

Compresión

Irma Ercolano
 Molienda/micronizado

Acción
Disminuye el tamaño de partícula y aumenta la
superficie específica. Los activos poco solubles, mejoran
la disolución

Puntos Críticos
 Se empobrece el flujo
 Aumenta la inestabilidad de activos oxidables
(> superficie específica)
 Aumenta la inestabilidad de los principios activos
 termolábiles (energía del proceso)

Irma Ercolano
 Molienda/micronizado

El tamaño de partícula condiciona

 la facilidad de mezclado,
 los tiempos de disolución,
 llenado volumétrico
 la densidad aparente, propiedad crítica para la
dosificación de cápsulas y comprimidos

A menor tamaño de partícula, mayor superficie

expuesta a la acción de los agentes externos, luz ,
humedad, oxígeno

Irma Ercolano
 Tamizado

Puntos críticos
Los materiales sometidos a temperaturas
elevadas durante el proceso pueden presentar

 Productos de degradación (termolábiles)

 Polimorfos (activos que modifican su estructura
cristalina)
 Disminución del tamaño de partícula, con la
consiguiente disminución de flujo
 Aumento de superficie específica, comprometiendo
la estabilidad

Irma Ercolano
 Tamizado

Verificar

 Calibración de tamices

 Relación carga de material/tiempo de tamizado.

 Las partículas que atraviesen el tamiz en 5 min,
deberán representar <0,2% del peso del material
(según Estándar Británico (BS)

 La presencia de aglomerados, sólidos cohesivos

(sílice coloidal)

Irma Ercolano
 Tamizado

Las trazas metálicas son contaminantes. Ademaás,

pueden desencadenar reacciones redox

Durante el tamizado la digoxina suele pasar de la forma

cristalina a amorfa (mayor biodisponibilidad), con la
consiguiente elevación de los niveles plasmáticos,
pudiendo generar incidentes terapéuticos

Etapa de Riesgo: Sujeta a validación

Irma Ercolano
 Molienda/micronizado/tamizado

El impacto del proceso productivo sobre moléculas con

tendencia al polimorfismo, hace necesario considerar
como etapas críticas aquellas en las que la molécula
puede ganar energía

Irma Ercolano
 Producto

Polimorfos

Modificación de
la solubilidad

Modificación de Modificación de
la disolución la biodisponibilidad
Irma Ercolano
 Mezclado

Puntos de Riesgo
En el mezclado de polvos, determinar la homogeneidad
de la mezcla obtenida

Cuando el activo es > 50%, esta verificación puede

obviarse

Las diferencias entre el tamaños de partículas de

activo y excipientes, suele producir estratificación de
los componentes afectando la uniformidad de
contenido en el producto terminado

Irma Ercolano
 Mezclado

Fase III: Mezclado

 Variables operativas
 Tiempo de mezcla
 Velocidad de mezcla
 Carga del mezclador
 Fijar velocidad de mezcla y de carga, para estudiar
como única variable, el tiempo de mezcla

Parámetros de control
Uniformidad de distribución del activo en la mezcla

Irma Ercolano
 Mezclado

Equipamiento
En mezcladoras circulares, la mezcla entre capas axiales
no es total, resulta pobre
Para asegurar un mezclado eficiente, es conveniente que
la carga represente el 23% de la carga total

 Etapa de Riesgo: Debe ser validada especialmente en

formulaciones con bajo contenido porcentual de activo

Irma Ercolano
 Mezclado

Pesada

La eficiencia está Tamizado

sujeta a Molienda ó micronización

 Relación entre vacío y lleno Mezcla

Aglutinante
 Tipo de mezclador
Amasado
 Velocidad de mezcla Tamizado en húmedo

 Tiempo de mezcla Secado

 1,2,3, son constantes Tamizado en seco

 4, determina experimentalmente Compresión

 Etapa de Riesgo: sujeta a validación Recubrimiento

Acondicionamiento

Irma Ercolano
Compresión por vía seca

Molienda/micronizado

Tamizado

Mezcla de polvos

Compactación ó
precompresión

Tamizado

Mezcla final

Compresión

Irma Ercolano
 Compresión

Puntos de Riesgo

 Si el sistema cristalino del principio activo es

 monoclínico , la compresión es dificultosa

 Los tamaños de partículas determinan la fluidez y la

capacidad de compresión. La forma de la partícula puede
mejorar el flujo
La densidad alta asegura flujo y peso del comprimido
resultante adecuados

Irma Ercolano
 Compactación / precompresión

Parámetros de control
- Granulometría
- Dureza

 Punto de Riesgo
Influencia ejercida por la compactación sobre las
características granulométricas

Irma Ercolano
 Compresión por vía húmeda

Tamizado

Molienda ó micronización

Mezcla

Aglutinante

Amasado

Tamizado en húmedo

Secado

Tamizado en seco

Compresión

Irma Ercolano
 Aglutinación

En esta etapa se realiza la disolución y dispersión

del aglutinante

Variables operativas
Tiempo y velocidad de agitación
Temperatura del líquido

Parámetros de control
- Aspecto, pH, viscosidad, carga microbiana

Irma Ercolano
 Aglutinación

Preparación del líquido aglutinante

 Variables operativas
Tiempo y velocidad de agitación
Temperatura del líquido
Tiempo de conservación antes de ser utilizado
 Parámetros de control
Aspecto, pH, viscosidad, carga microbiana
 Punto de Riesgo
Tiempo de conservación. Verificar carga microbiana
> de 12 hs a T <30°C; > de 24 hs a 4ºC

Irma Ercolano
 Aglutinación

Variables operativas

a) En granulador
 Tiempo de adición del líquido granulante
 Temperatura del polvo
 Velocidad del granulador

B) En lecho fluido
 Temperatura y caudal de aire de entrada y salida
 Presión de aire de nebulización
 Temperatura del polvo
 Velocidad de adición del aglutinante
Irma Ercolano
 Aglutinación

Parámetros de control

 Características organolépticas: consistencia,

aspecto

 Amperaje

 Características granulométricas y de caída del

granulado secado y tamizado

 Carga microbiana

Irma Ercolano
 Granulación en lecho fluido

Riesgos
Hay un fuerte efecto abrasivo por roce interparticular y
aparición de cargas electrostáticas

Problemas de estabilidad por exposición continua de los

componentes con el aire

Posibilidad de degradación hidrolítica

 Debido a la energía que se libera en el proceso puede

dar lugar a modificaciones en la estructura molecular en
los activos sensibles
Irma Ercolano
 Granulación

I.- Oscilante Granos duros de tamaño

pequeño y consistencia
porosa
Granulador

II.-Rotatorio Granulado compacto

granos grandes
(inexactitud de dosis)
Riesgo
El rotatorio afecta menos a la estabilidad
Irma Ercolano
 Granulación por vía húmeda

Extrusión del granulado húmedo

Variables operativas
Luz neta de la malla
Velocidad de la máquina

Parámetros de control
Características del granulado obtenido

Punto crítico
No es una fase crítica que requiera validación

Irma Ercolano
 Granulado

En granulados sometidos a vibraciones (cintas

transportadoras y de alimentación), las partículas
mayores se mueven hacia el fondo del lecho de polvo

Este efecto es el resultado de la convección ascendente

cerca de las paredes del recipiente, con la consecuente
convección descendente en el centro del mismo

Riesgo
 Falta de homogeneidad

Irma Ercolano
 Secado

Variables operativas
A) secador estático
 Temperatura y caudal del aire de secado
 Tiempo de secado
 Cantidad de carga
 Velocidad de la máquina
B) secador de lecho fluído, agregar
 Temperatura del producto
 Frecuencia y duración de los intervalos de saturación
de los filtros
Parámetros de control
 Humedad residual ó solventes orgánicos residuales
 Productos degradación
Irma Ercolano
 Secado

Variables operativas críticas

 Temperatura
 Tiempo de secado

Parámetros de control
 Humedad residual ó solventes orgánicos residuales
 Valoración y productos degradación

Riesgo
La humedad y la presencia de solventes orgánicos
residuales, pueden modificar la facilidad de compresión y
la estabilidad del activo en el producto terminado

Irma Ercolano
 Compresión

Parámetros de control

 Baja humedad de gránulos

 Baja presión
 Gránulos voluminosos
 Desgaste en punzones
 Poco aglutinante
 Alta velocidad de compresión

Irma Ercolano
 Compresión

Riesgo

Picking: adherencia a punzones

Laminación ó capping (remanente de humedad)

Formación de isómeros / polimorfos (por el calor

liberado)

Irma Ercolano
 Compresión

Poco lubricante

Gránulos gruesos Inexactitud

Inexactitud
dededosis
dosis
Segregación

Riesgo: Desvíos en la uniformidad de contenido

Irma Ercolano
 Estrategias para mitigar de Riesgos

Los procesos a T< 40°C suelen favorecer el

Temperatura
aumento de carga microbiana.
Las T = 50-60°C, tienen acción germicida

Tiempo Las etapas que insumen mayores tiempos tienen

mayor posibilidad de contaminación microbiana

RRHH Deben estar bien entrenados. Estadísticamente son

los mayores desencadenantes de contaminación

Irma Ercolano
 Pesada
Granulación
Tamizado

Molienda ó micronización

Estudios previos deben Mezcla

indicar cuando las Aglutinante

variaciones Amasado
de los parámetros
operativos generean gránulos Tamizado en húmedo

sin incidencia en la compresión Secado

Tamizado en seco
 Punto crítico, no sujeto a validación Compresión

Recubrimiento

Acondicionamiento
Irma Ercolano
 Pesada

Tamizado
Secado
Molienda ó micronización

Mezcla
Estudios previos deben Aglutinante
indicar si el contenido de agua
del granulado desencadena Amasado

procesos degradativos Tamizado en húmedo

Secado

 Punto crítico, no sujeto a Tamizado en seco

validación
Compresión

Recubrimiento

Irma Ercolano Acondicionamiento

 Pesada

Tamizado
Tamizado del granulado Molienda ó micronización

Las pruebas preliminares

Mezcla

determinan si el Aglutinante

tamizado nivela las variaciones Amasado

de gran amplitud del granulado,
permitiendo obtener un producto
Tamizado en húmedo

compresible sin inconvenientes Secado

Tamizado en seco

 Punto crítico no sujeto a Compresión

validación
Recubrimiento

Irma Ercolano Acondicionamiento

 Pesada

Compresión Tamizado

Molienda ó micronización
1. Granulometría del producto
2. Densidad del polvo
Mezcla

3. Velocidad de alimentación forzada Aglutinante

4. Velocidad de la máquina de comprimir Amasado

5. Volumen de dosificación Tamizado en húmedo

6. Presión de compresión
Secado

 1 - 5 críticos, no sujetos a Tamizado en seco

validación Compresión
 6 crítico debe ser validado
Recubrimiento

Irma Ercolano Acondicionamiento

 Recubrimiento
Pesada
Características Tamizado
 Uniforme Molienda ó micronización

 Homogéneo Mezcla

 No contaminante Aglutinante

Amasado

Tamizado en húmedo
Solución de recubrimiento
Secado

- condiciones de conservación Tamizado en seco

- plazo de caducidad Compresión

- aptitud microbiológica al uso Recubrimiento

Solución: punto de Riesgo, sujeto a validación

Acondicionamiento

Irma Ercolano
 Acondicionamiento Primario

Pesada

 Termoformación de alvéolos
Tamizado

Molienda ó micronización
 Sellado correcto Mezcla
 Descartes Aglutinante

 Blisteado con comprimidos enteros Amasado

y sin alvéolos vacíos Tamizado en húmedo
 Blister con N° de lote y vencimiento Secado

Tamizado en seco

 Etapa de Riesgo, sujeta Compresión

a validación Recubrimiento

Acondicionamiento
Irma Ercolano
 Acondicionamiento Secundario

Pesada

Tamizado

En cada estuche: Molienda ó micronización

Mezcla

Aglutinante
• N° de lote y vencimiento
Amasado
• Prospecto
Tamizado en húmedo
• Blister y prospectos
Secado

Tamizado en seco
 Punto crítico, sujeto a validación Compresión

Recubrimiento

Irma Ercolano Acondicionamiento

 Conclusión

1. Estudiar características del activo

2. Evaluar los excipientes que permiten configurar la

formulación con el target de calidad requerido

3. Establecer los atributos de calidad requeridos

(ventana terapéutica, biodisponibilidad, etc )

4. Identificar puntos de riesgo y su control (acción preventiva)

5. Evaluar el proceso propuesto o existente y establecer las

especificaciones dentro del Diseño de Espacio, disponiendo
para cada parámetro operativo un intervalo de confianza
Irma Ercolano
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