Inactivacin del cromosoma X:
Compensacin de dosis gnica
Variabilidad fenotpica de los heterocigotos,
Mosaicismo
Aspectos moleculares de la Lionizacin
Corpsculo de Barr
Corpsculo de Barr (1949)
Barr y col. observan la
existencia de una
dismorfia en los ncleos
interfsicos de mamfero
en funcin del sexo
Barr
Los ncleos femeninos
tienen un corpsculo
cromatnico denso, los
ncleos masculinos no
El tamao del corpsculo
es entre 0,7 1 micras.
Adosado a la envoltura
nuclear
El n de cuerpos de Barr =
Ncleo femenino (n de cromosomas X -1)
Corpsculo de Barr
1 2
El n de
cuerpos
de Barr
(n de
cromosomas
X -1)
Hiptesis de Lyon (1962)
Inactivacin del cromosoma X
En las clulas somticas de las hembras de
mamfero slo uno de los cromosomas X es
activo, el otro (o ms en caso de polisomas
Mary Lyon del X) permanece condensado e inactivo
La inactivacin ocurre al principio de la vida
embrionaria (entre el 3 y el 14 da, tras la
fecundacin)
La inactivacin se produce al azar, en cada
clula, el cromosoma inactivado puede ser el
paterno o el materno
Una vez producida la inactivacin de forma
aleatoria, la decisin es permanente
La inactivacin se
produce al azar
Una vez producida
la decisin es
permanente
Cuando hay una alteracin estructural
del cromosoma X
Hay una tendencia a inactivar el alterado
Este hecho permite que las
alteraciones estructurales del
X sean ms compatibles con la
vida que las de otros
cromosomas
Consecuencias de la inactivacin
del cromosoma X
Compensacin de la dosis gnica
Mosaicismo
Gran variabilidad fenotpica de las
mujeres heterocigotas
Compensacin de la dosis gnica
La Inactivacin del cromosoma X
implica que su ADN no se transcribe
Este hecho explica que clulas
masculinas y femeninas (unas con 1
copia de los genes del cromosoma X
y otras con 2) expresen una cantidad
semejante de los productos gnicos
ligados al X
Mosaicismo
La hembras
heterocigotas
para los genes
ligados al
cromosoma X,
son mosaicos
funcionales para
esos caracteres
Aproximadamente el
50 % inactiva: XA Xa
Aproximadamente el
50 % inactiva: XA Xa
Mosaicismo (continuacin)
Lo que le confiere al sexo femenino una proteccin ante
la existencia de alelos causantes de enfermedad en
alguno de sus cromosomas X
Las hembras son hemicigotos funcionales con dos
poblaciones diferentes: en una se expresa el alelo normal
y en la otra el alelo mutante XA Xa
XA Xa
Mientras que los varones son hemicigotos funcionales
obligados, para el alelo bueno o para el malo:
XAY
XaY
Notoriedad del mosaicismo
Displasia ectodrmica anhidrtica:
Dficit en el desarrollo de las
glndulas sudorparas de la piel
Piel que carece de
glndulas sudorparas
normales (inactivado el
cromosoma X con el
gen normal).
Piel normal (inactivado
el cromosoma X que
lleva el gen mutante)
Gran variabilidad fenotpica de las
mujeres heterocigotas
La inactivacin del X implica una diferencia
importante para las hembras: entre la
herencia autosomica y la herencia ligada al X
Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa
Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa
El alelo normal es el nico funcional en la de
las clulas, pero a veces ser en ms de la y
otras ser en menos de la . Esto supone una
gran variabilidad fenotpica de las mujeres
portadoras
Aspectos moleculares de la
inactivacin del X
Responsable el gen XIST (X Inactive Specific Transcript )
Brazo largo cerca del centrmero Xq 13
80 Kb y 8 exones
El gen se transcribe en ARN pero no se traduce
La molcula de ARN se acumula conforme se va
produciendo en las proximidades del gen, y produce
un cambio de conformacin en la cromatina
Este cambio se extiende a todo el cromosoma a
modo de cremallera, a partir de un centro de
inactivacin del X
Centro de Inactivacin del X
ARN de XIST
Proceso de inactivacin
1. Reconocimiento y recuento del nmero de X.
2. Todos expresan el gen XIST, menos uno que
lo silencia X activo
3. Extensin de la seal de inactivacin a lo
largo del o de los X
4. Refuerzo del efecto mediante:
Metilacin de histonas (compactacin
heterocromatina)
Deacetilacin de histonas
Metilacin de islas CpG
!! Algunos genes del X son
resistentes a la inactivacin !!
El cromosoma X inactivado
se reactiva en el proceso de
formacin de las clulas
germinales de la hembra
MECANISMO DE LIONIZACIN
*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO
TRANSCRIPTO-ESPECFICO
Tres etapas sucesivas:
a) PRELIONIZACIN
- Desde la fecundacin hasta el da 14
De 2 a 4 blastmeras los dos X son activos.
A partir de 4 blastmeras se expresa el gen en cromosoma
Xp, llega con impronta gentica inactiva el Xp.
b) LIONIZACIN: Da 14
- Se borra la impronta gentica en el macizo celular
- Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp
- Comienza la Lionizacin por la expresin del gen XIST
Resultado: Inhibicin del gen-> funciona X
Expresin del gen-> los dems X se inactivan.
c) POSTLIONIZACIN
- Transmisin clonal a la descendencia.
