CITOQUINAS
Inmunologa Clnica
Escobar Hctor R.
2010
Comunicacin clula - clula
Contacto Directo
Protenas Solubles
CITOQUINA
S
Efecto
Biolgico
Clula Productora de
Citoquina
Citoquinas
Definicin:
CITOQUINAS:
Protenas o glicoprotenas que son secretadas por clulas
de la inmunidad innata y adaptativa , de bajo PM, que a
travs de su interaccin con receptores , regulan el
desarrollo o funcin de otras clulas.
Agrupa a aquellas molculas secretadas por linfocitos (linfocinas)
y a las secretadas por los monocitos y macrfagos (monocinas).
Muchas se denominan Interleuquinas (IL)dado a que son
secretadas por leucocitos y que actan sobre otros leucocitos. (IL1 a IL -29).
Algunas se denominan atendiendo a su funcin como
interferones ( si intervienen en las infecciones virales),
hematopoytinas si intervienen en los pasos de la
hematopoyesis, factores de crecimiento y de transformacin
o quimiocinas ( si tienen propiedades quimiotcticas).
Modo de Accin
Caractersticas Comunes
Produccin y secrecin transitoria: con
Picos de produccin tras el estimulo
desencadenante.
Muy Potentes: gran afinidad a su receptor
Activas a bajas
concentraciones
Excepci
. Producidas por varios tipos celulares:
n
Capacidad de una misma
citoquina para actuar sobre diferentes tipos
Pleitropismo
: celulares ejerciendo mas de un efecto.
Pleitropis
mo
Pleitropismo
Propiedad que tienen
mltiples citoquinas de ejercer los mismos
efectos funcionales.
Redundancia :
Sinergia y Antagonismo:
IL 4 + IL- 5
LT
activado
Efecto
Sinrgico
IL 4
IFN-
Antagonismo
Linfocito B
Accin en Cascada
Familias estructurales de CITOQUINAS
Citoquinas de
Tipo I
Citoquinas de
Tipo II
Familia del TNF
Miembros de la
Superfamilia
de
Inmunoglobulin
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL7, IL-9,IL-11, IL-12, IL-13,
IL-15 y varios factores de
crecimiento
hematopoytico.
IFN (,,),IL-10, IL-19,
IL-20, IL-22, IL-24, IL-28,
IL-29.
TNF
IL-1 y
Quimiocinas
Clasificacin segn los
Patrones de Secrecin
Citoquinas de la Rta Inmune Innata.
Citoquinas de la Rta Inmune especifica.
Factores de crecimiento
hematopoytico.
Quimiocinas.
Citoquinas de la Rta Innata
Citoquina
Efecto Biolgico
Clula productora
IL-1a, IL-1b [Link] la sntesis de
RFA.
Monocitos y
macrfagos.
IL-6
[Link] la sntesis de
RFA. Estimula secrecin de Ig.
Monocitos y
macrfagos.
TNF-
[Link] del shock
endotoxico. Induce la expresin de
molculas de adhesin.
Monocitos,
macrfagos y LT.
Inmunosupresoras. Inhiben la secrecin
de citoquinas y otros mediadores pro
inflamatorios y expresin de MHC-II y
molculas de adhesin en monocitos.
Estimulan a LB e inducen sntesis de Ig.
Monocitos,
macrfagos, LT y LB.
IL-12
Inductor de diferenciacin Th 1.
Estimula actividad citotxica de LT y
NK.
Monocitos y
macrfagos.
IL-18
Estimula actividad citotxica de LT y
NK.
IL-23
Estimula actividad citotxica de LT y
IL-10, IL19, IL-20,
IL-22
Citoquinas de la Rta Adaptativa
Citoquin
a
Efecto Biolgico
Clula productora
IL-2
Proliferacin de LT. Activacin y
proliferacin de NK. Proliferacin de
LB.
Clulas T
IL-4
Promueve la diferenciacin a Th 2;
cambio de isotipo a Ig E.
Clulas Th 2 y
mastocitos
IL-5
Activacin y generacin de
eosinofilos.
Clulas Th 2
TGF-
Inhibe proliferacin de LT y LB.
Promueve cambio de isotipo a Ig A.
inhibe a los macrfagos.
LT, macrfagos y otros
tipos celulares.
IFN-
Activa a macrfagos. Aumenta la
expresin de MHC 1 y [Link]
la presentacin antignica
Clulas Th 1, clulas T
CD8+, NK
Citoquinas de la Rta Adaptativa
Polarizacin hacia LT CD 4+ Th 1
Polarizacin hacia LT CD 4+ Th 2
Factores de crecimiento
hematopoytico
Citoquina
Efecto biolgico
Clula productora
IL-3
Hematopoyesis en situaciones de LT activados
stress.
IL-5
Diferenciacin, proliferacin y
activacin de eosinofilos.
Linfocitos Th 2
activados
IL-7
Maduracin de LT y LB.
Clulas estromales de
M.O.
IL-9
Proliferacin de precursores
eritroides y de clulas T.
LT activados
Megacariocitopoyesis.
Fibroblastos de M.O.
GM-CSF
Desarrollo y diferenciacin de
granulocitos y macrfagos.
LT activados
G-CSF
Desarrollo y diferenciacin de
granulocitos .
Fibroblastos, clulas
endoteliales y
monocitos.
M-CSF
Desarrollo y diferenciacin de
Monocitos y
IL-11
Factores de crecimiento
hematopoytico
Receptores de
Citoquinas
Clasificacin
De acuerdo a la clasificacin basada en las
semejanzas estructurales que existe entre los
dominios de unin, se los divide en 5 flias:
1. Superfamilia de las inmunoglobulinas.
2.
3.
4.
5.
Receptores de Citoquinas tipo I.
Receptores de Citoquinas tipo II.
Receptores del TNF.
Receptores de 7 hlices alfa
transmembrana.
Receptores de citoquinas
Familia de receptores
Ligandos
Rc de la Superfamilia de
las Igs
IL-1, M-CSF, KIT, IL-18
Rc de Citoquinas clase I
IL-3, IL-5 y GM-CSF: las cuales
comparten una cadena comn c o
CD131.
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21:
comparten una cadena c. IL-2 tiene
adems una subunidad IL-2R (CD 25).
IL-6, IL-11, IL-12, IL-13, IL-23, IL27, GM-CSF, G-CSF, OSM
(oncostatina M), LIF (factor inhibidor
de leucina), CNTF (factor neutrofilo
ciliar), GH, Prolactina.
Rc de Citoquinas clase II
INF-, INF-, INF-, INF-, IL-10, IL19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26,IL-28,
IL-29
TNF-, TNF-, CD-27L, CD-30L, CD-
Receptores de Citoquinas tipo
I
Ligandos
Receptores de Citoquinas tipo I
La IL- 2 posee distintos grados de afinidad por su Rc, segn
este formado por una, dos o las tres cadenas, regulando de
esta manera la intensidad del efecto.
Citoquinas que comparten la
cadena c
IDCS ligada al cromosoma X
Receptores de Citoquinas tipo II
Ligandos
Receptores del TNF
Ligandos
Rc de la Superfamilia de las Igs
Receptores de Quimiocinas
Receptores Solubles
Se unen a sus ligandos con la misma afinidad
que los Rc de membrana.
Se forman por rotura proteoltica del Rc de
membrana o a travs de un proceso
alternativo.
Funciones
Pueden antagonizar a los Rc de membrana .
Facilitan la sealizacin.
Sealizacin a travs de Rc de
Citoquinas
El Rc de citoquina se compone de sub-unidades
separadas, una cadena necesaria para la
unin de la citoquina y traduccin de seales y
una cadena que se requiere para la
sealizacin.
Diferentes tk de protenas inactivas se unen con
distintas subunidades del Rc. La cadena se
vincula con la familia de cinasas Janus (JAK) y
en ausencia de la citoquina JAK carece de
actividad.
La unin de la citoquina induce el enlace de las
dos subunidades del Rc y la activacin de las JAK
Las JAK activadas crean sitios de acoplamiento
para los factores de la transcripcin de STAT
(traductores de seales y activadores de la
transcripcin)mediante la fosforilacion de residuos
de tyr especficos en subunidades del Rc de
citoquina.
Despus de experimentar esta fosforilacion
mediada por JAK, los STAT se translocan de los
sitios de acoplamiento del Rc hacia el ncleo,
donde inician la transcripcin de genes
especficos.
En el caso
de las
Quimiocina
s
Citoquinas en Accin
Factor de Necrosis Tumoral TNF
Es el principal mediador de la respuesta
inflamatoria aguda frente a las bacterias gram
negativas y a otros microorganismos
infecciosos.
En infecciones graves ,el TNF se produce en
grandes cantidades y causa alteraciones
histolgicas y clnicas sistmicas.
IL- 1
Producida por macrfagos activados.
Efectos similares al TNF-, mediando la
respuesta inflamatoria del husped a las
infecciones y otros estmulos inflamatorios.
En bajas concentraciones acta como
mediador de la inflamacin local pero a altas
concentraciones entra en circulacin y ejerce
efectos endocrinos.
IL-6
Acta en la inmunidad innata y la adaptativa.
Es sintetizada principalmente por macrfagos y
clulas endoteliales.
En la inmunidad innata estimula la sntesis de
RFA en los hepatocitos.
En la inmunidad adaptativa estimula el
crecimiento de los linfocitos B que se han
diferenciado en productores de Ac.
Acta como factor de crecimiento para las
clulas plasmticas neoplasicas,y muchas
clulas de mieloma que crecen de forma
autnoma secretan IL-6 como factor de
crecimiento autocrino.
IL-10
Es un inhibidor de los macrfagos activados y,
por tanto interviene en el control homeosttico
de las reacciones de la inmunidad innata y
adaptativa.
Inhibe la produccin de las citoquinas IL-12 y
TNF de los macrfagos activados.
Inhibe la expresin de coestimuladoras y
molculas MHC II en los macrfagos.
IL-10, IL-6 y los
tumores
INF tipo I (INF, INF)
Sus acciones protegen al organismo de las
infecciones vricas y favorecen la inmunidad
celular frente a intracelulares.
IL-4
Es el ppal. estimulo para la
sntesis de Ig E y el desarrollo
de Th 2 a partir de LT CD4+
vrgenes.
nica citoquina que activa a
STAT 6.
IL-5
Activador y
estimulador del
crecimiento y
diferenciacin de los
Eo.
Citoquinas en la patognesis de
la AR
Otras citoquinas en la
patognesis
IL-1 en la Injuria Neuronal
IL -6 en la
Patognesi
s
Suppressor
of cytokine
signalling
QUIMIOCINAS
Las Citoquinas que reclutan
clulas inflamatorias...
Reclutamiento
Qu son?
Son citoquinas con actividad quimio tctica.
Polipptidos de bajo PM (8-14 Kda) estructural y
funcionalmente relacionados.
Son protenas bsicas con sitios de unin a los
glicosaminoglucanos y su extremo COO- une heparina.
Se caracterizan por tener una estructura conservada
de 4 Cys que forman dos S-S, lo permite clasificarlas en
dos flias:
Quimiocinas
CXC
Quimiocinas
Otras
IL- 8
Producida por diversos tipos celulares.
Estmulos para su sntesis: LPS, Lectinas, virus,
cristales de uratos, IL-1 y TNF.
Induce adems de la quimiotaxis en Neutrofilos:
Exocitosis de grnulos especficos y vesculas
secretorias.
expresin de molculas de adhesin como
las integrinas CD11b/CD18 y CD11c/CD18.
Activacin de NADPH oxidasa.
CXCL-10 (IP-10) y CXCL-9 (Mig)
Ambas son inducidas por el INF-.
Se expresa en HSR en piel.
Atrae monocitos, LT y NK.
Atrae LT reactivos a clulas tumorales.
CXCR-3 en LT activados.
CXCL-12 (SDF-1)
SDF-1 y .
Estimulan proliferacin de clulas B
progenitoras, monocitos, neutrofilos generando
quimiotaxis y cambios en la cc de Ca IC.
CCL-3 (MIP-1)
Rol en el proceso de inflamacin inducida por
ciertos agentes virales.
Acta principalmente sobre monocitos y
linfocitos.
Atrae y activa a basofilos e induce la
liberacin de histamina.
Atrae y activa eosinofilos.
CCL-5
(RANTES)
Potente quimioatrayente en Mo, LT, NK y Eo
Induce la exocitosis de protena cationica de los Eo
y el estallido respiratorio.
Induce la liberacin de histamina en basofilos y
Quimiocinas en la
patognesis de enfermedades
alrgicas
Asma
CCR5 y CXCR 4 en la
Infeccin por HIV
MUCHA
S
GRACIAS !
