Direccin Nacional de Control del Cncer INEN
Dr Gustavo Sarria B.
Cien billones de clulas
componen nuestro
organismo, diferenciadas
para cumplir funciones
especificas, deben
reproducirse para
reemplazar a las clulas
que llegadas a su
madurez o diferenciacin
deben morir.
Dichas clulas completan
aproximadamente
cincuenta divisiones.
Esta controlada por
mecanismos
estimulatorios e
inhibitorios
CICLO
CELULAR
DIVISION
CELULAR
Es la ciencia que
estudia los
mecanismos de la
herencia y las leyes por
las que stos se rigen.
Se encarga del estudio
de la transmisin de
caracteres hereditarios.
3
G
El material gentico depende
del ordenamiento de cuatro
bases:
Adenina, Timina, Guanina y
Citosina.
Soportadas en una pentosa
fosforilada (Desoxirribosa).
Asociado a protenas bsicas
denominadas Histonas
ADN
ARN
PROTENA
Cadena de
aminocidos
G
E
N
Protena
RIBOSOMA
ANA FUE TIA UNA VEZ MAS
ADN ALTERADO
PROTENA ALTERADA
Cadena de
aminoacidos
Proteina
alterada
ANA FUE MIA UNA VEZ MAS
CANCER
Exposicin
Lesiones al
ADN
Mutaciones
Genticas
Polimorfismos
Genticos
SUSCEPTIBILIDAD
Etnia
Sexo
Edad
Condiciones de salud
Estado Nutricional
Edad
Es
una enfermedad gentica
Se
expresa como un tumor maligno
que ocurre por crecimiento
descontrolado de una clula o grupo de
clulas del organismo.
Tiene capacidad para invadir y
destruir tejidos sanos de su entorno
(proceso que llamamos infiltracin)
Tambin puede
enviar clulas a
zonas distantes
del organismo,
donde pueden
crecer originando
nuevos tumores
denominados
metstasis.
Cabeza
Pulmn
Hgado
Rin
Huesos
Caractersticas diferenciales
de las clulas neoplsicas
1. Alteraciones en la regulacin de la proliferacin
celular
2. Anomalas en la diferenciacin
3. Inestabilidad cromosmica que da lugar a
variantes con capacidad invasora y de
metstasis
4. Trastornos en la regulacin de la apoptosis
Como se produce el
cncer?
Tejido cancergeno
Clula
Ncleo
celular
Metastasis
Por alteraciones consecutivas del ncleo clular
que afecta el ADN (mutaciones en los genes)
Los oncogenes en el proceso de
iniciacin y progresin de los tumores
Clula normal
te
Al
ci
ra
n
Proliferacin controlada
Seales de
supervivencia
Prdida de funcin
celular
Diferenciacin
Apoptosis
Senescencia
n
g
co
on
1
ra
te
Al
ci
Ganancia de funcin
Proliferacin continuada
Supervivencia
Prdida de funcin
celular
Diferenciacin
Apoptosis
Senescencia/hipoxia
n
n
g
co
on
2
te
Al
Ganancia de funcin
Proliferacin continuada
Supervivencia/angiognesis
ra
n
ci
n
g
co
on
3
Ganancia de funcin
Proliferacin continuada
Supervivencia/angiognesis
Invasin
Prdida de funcin
celular
Diferenciacin
Apoptosis
Senescencia/hipoxia
Inmovilidad
El cncer como enfermedad gentica
Deriva de anomalas estructurales o funcionales en:
Oncogenes
Activacin
Genes supresores
Prdida de funcin
Genes reparadores
Acumulacin de
mutaciones por errores
de reparacin del ADN
Los genes supresores
La fusin de una clula neoplsica con una clula
normal revierte las caractersticas fenotpicas de la
clula neoplsica
La prdida de la funcin de genes conservados en
las clulas normales puede tambin inducir el fenotipo
neoplsico
Observacin frecuente de deleciones cromosmicas
con prdida de material gentico en tumores slidos
Carcinognesis: etapas
Iniciadores
Clula
Lesin del ADN
Reparacin ADN, ciclo celular, apoptosis,
transduccin de seal...
Promotores
Inmunovigilancia
Neoplasia
Factores Ambientales
(infecciones, radiaciones, Etc.)
Factores hereditarios
(Genes=ADN)
Radiacin y cncer
Exposicin
Tipo de tumor
Radio
Cncer de senos
Sarcomas seos
Rayos X
Cncer de piel
Uranio
Cncer de pulmn
Dixido de torio
Hepatocarcinoma
Radn
Cncer de pulmn
Radiacin ultravioleta y cncer
Tumores relacionados
Factores asociados
Carcinoma basocelular
Piel clara
Carcinoma espinocelular
reas geogrficas
Melanoma
Alts. reparacin ADN
Asbesto y cncer
Fibras de asbesto
Alt. ADN
Alt. mitosis
Mesotelioma maligno,
entre otros
Alt. segregacin
cromosmica
Carcingenos qumicos
Iniciadores
Promotores
Mutacin
Expansin clonal
Bisclorometilter
Dietilestilbestrol
Cloruro de vinilo
steres de forbol
Benzopireno
cidos biliares
Etanol
Carcingenos qumicos
Agentes qumicos
Enlace covalente
cidos nucleicos
Activacin protooncogenes
Inactivacin genes
supresores
Carcingenos qumicos
Factores protectores
Clula
iniciada
Lesin
precursora
Cncer
Factores promotores
Carcingenos qumicos
rgano diana
Agentes relacionados
Pulmn
Humo de tabaco, berilio, cromo,
cadmio, arsnico, gas mostaza,
cloruro de vinilo, hidrocarburos
aromticos policclicos
Pleura
Asbesto
Cavidad oral
Humo de tabaco, nquel,
bebidas alcohlicas
Piel
Aceites minerales, alquitranes,
arsnico, hidrocarburos
aromticos policclicos
Carcingenos qumicos (V)
rgano diana
Agentes relacionados
Hgado
Aflatoxinas, humo de tabaco,
cloruro de vinilo, bebidas
alcohlicas
Estmago
Ahumados, salazones,
conservas
Esfago
Humo de tabaco, bebidas
alcohlicas
Vejiga
Alquitranes, nitrosaminas,
humo de tabaco, bencidina
Susceptibilidad gentica
a la carcinognesis qumica
Carcingenos
Accin directa
Activacin metablica
Susceptibilidad
gentica
Efecto
genotxico
Sinergismo en la carcinognesis qumica
Tabaco
Asbesto
Mesotelioma pleural
Mesotelioma
peritoneal
Carcinoma
microctico bronquial
Radn
Carcinoma
bronquial
Carcingenos farmacolgicos:
citostticos
Leucemias
Melfaln
Carcinoma urotelial
de vejiga
Procarbacina
Ciclofosfamida
Busulfn
Mostaza nitrogenada
Nitrosoureas
Clorambucilo
Ciclofosfamida
Poliquimioterapia
Leucemia mieloide
aguda
Etopsido
Riesgo ocupacional y cncer
I. plsticos
I. qumicas
I. cuero
I. calzado
Carpintera
Minera
Carcinoma
de pulmn
Carcinoma
de vejiga
Carcinoma
de senos
paranasales
Carcinoma
de pulmn
Carcinoma
gstrico
F. embragues
Pinturas
Colorantes, tintes
I. caucho
I. cuero
Angiosarcoma
Cloruro
de vinilo
Tabaco
Responsable de 9000 muertes/ao por cncer
en Peru.
Relacionado con el 30% de las neoplasias
Relacionado con el 96% de las neoplasias
pulmonares
Inductor o promotor en carcinoma
broncgeno, carcinoma de cabeza y cuello,
carcinoma de esfago, carcinoma de estmago,
carcinoma de pncreas, carcinoma de rin,
carcinoma de vejiga y carcinoma de crvix,
hepatocarcinoma, leucemia mieloide crnica
Carcingenos del tabaco
El primero descrito en 1993. Actualmente existen
ms de 400
Carcingenos:
Hidrocarburos aromticos policclicos, nitrosaminas,
aminas aromticas, xido de etileno, nquel, arsnico
y polonio
Cocarcingenos:
Fenol, cresol y catecol
ltimos 40 aos:
Nicotina y alquitrn
Nitrosaminas
Alcohol y cncer: agente etiopatognico
Carcinoma de faringe
Carcinoma de laringe
Agente
etiopatognico
Carcinoma de cavidad oral
Carcinoma de esfago
Hepatocarcinoma
Alcohol y cncer:
posible mecanismo de accin
Alcohol
Alteraciones
inmunolgicas
Dficit
nutricionales
Disfuncin heptica
Alteracin en la biotransformacin
Alteracin de la detoxificacin
Carcinognesis
Alcohol y cncer:
otros posibles mecanismos de accin
Alcohol
deshidrogenasa
Metabolizacin
del alcohol
Alteracin de:
Acetaldehdo
Disfunciones
metablicas
Protenas
Membranas
Alt. equilibrio rdox
de la clula
Dieta y cncer: preparacin
y conservacin de la comida
Ahumados
Nitritos
Nitratos
O
x
i
d
a
c
i
Nitrosaminas
Cncer gstrico
Benzopirenos
Exceso de sal
Dieta y cncer: grasas
Promocin
Cncer de mama
Cncer colorrectal
Cncer de prstata
Grasas y carnes
Frutas, vegetales y fibra
Aumento de riesgo
Proteccin
Colon
Mama
Prstata
Rin
Adenocarcinoma
pulmonar en mujeres
Colon y recto
Estmago
Orofaringe
Laringe
Estmago
Pulmn
Mama
Tumor
Positividad (%)
Latencia
Virus del papiloma humano
Tipos 16, 18, 31, 33, 35
Tipos 5, 8
Cncer de crvix
Cncer cutneo
> 75
> 90
5-30
5-30
Linfoma inmunoblstico B
Linfoma de Burkitt:
Espordico
Endmico
Enfermedad de Hodgkin
Cncer nasofarngeo
100
0,1-10
3-10
20
> 95
40
100
3-60
30-40
Cncer hepatocelular
> 80
30-50
100
20-50
Virus de Epstein Barr
Tipos 1, 2
Tipos 1, 2
Tipos 1, 2
Tipos 1, 2
Virus de la hepatitis B
Virus linfotrpicos T humanos
HTLV-I
Leucemia de clulas T del
adulto
VIH
Sarcoma de Kaposi
Herpes-virus 8
Sarcoma de Kaposi
Mama
Factor de riesgo
Factor de proteccin
Menarquia precoz
Menopausia precoz
Menopausia tarda (> 50 aos)
Primer embarazo < 20 aos
Nuliparidad
Primer embarazo > 30 aos
Cuerpo uterino
Menarquia precoz
Alta paridad
Menopausia tarda
Menopausia precoz
Nuliparidad
Anticonceptivos orales
Estrgenos posmenopusicos
Tamoxifeno
Ovario
Nuliparidad
Supresin de la ovulacin
(anticonceptivos hormonales,
alta paridad, lactancia
prolongada)
Cuello uterino
Alta paridad
Virginidad
Inicio precoz de relaciones sexuales
Inicio tardo de relaciones
sexuales
Mltiples compaeros sexuales
Colon
Compaeros sexuales con mltiples
compaeras sexuales
Monogamia
Baja paridad
Alta paridad
Neoplasia
Gen
Localizacin
Tipo de gen
Sndromes hereditarios
o cnceres familiares
Otras neoplasias
Mama
1. BRCA1
2. BRCA2
3. p53
17q21
13q12
17p13
Supresor
Supresor
Supresor
Cncer de mama
Cncer de mama
Enfermedad de Li-Fraumeni
Ovario
Mama ambos sexos
Colorrectal, vejiga, hgado,
sarcomas, linfomas,
pulmn
Colon
1. MSH2
2. MLH1
3. PMS1, 2
4. APC
5q21
Reparacin
ADN
Reparacin
ADN
Reparacin
ADN
Supresor
Poliposis adenomatosa familiar
Linfomas juveniles
Endometrio
Otros
Estmago, pncreas
Melanoma
1. MTS1
2. CDK4
9P21
Supresor
Supresor
Melanoma, pncreas
Gliomas, esfago, vejiga,
mama, rin, prstata,
leucemias
Neuroendocrino
1. NF-1
2. NF-2
3. RET
17q11
22q12
Supresor
Supresor
Oncogn
Neurofibromatosis tipo 1
Neurofibromatosis tipo 2
Colon, astrocitomas
Schwanomas,
meningiomas,
ependimomas,
mesoteliomas
Tiroides
Renal
1. WT1
2. WHL
11p13
3p25
Supresor
Supresor
Tumor de Wilms
Sndrome de von HippelLindau
Retinoblastoma
1. RB
13q14
Supresor
Retinoblastoma
Vejiga, mama, esfago,
pulmn, sarcomas
Estrgenos ambientales
Campos electromagnticos de baja frecuencia
Dioxinas y otras sustancias qumicas
Endotelio
Migracin
transendotelial
La angiognesis se define como la
formacin de nuevos vasos a partir
de vasos preexistentes
Un tumor en crecimiento necesita,
a partir del tamao de 5-10 mm,
de vascularizacin
Sin sta que aporte los nutrientes
necesarios y retire los detritus
resultantes del elevado metabolismo
celular (CO2 o cido lctico, entre otros),
las clulas cancerosas no prosperan
En fases iniciales del desarrollo del tumor,
son las propias clulas cancerosas las
que inducen la formacin de nuevos
vasos
Secrecin de factores
angiognicos y
enzimas proteolticas
Proliferacin de las
clulas endoteliales
Migracin
Inicialmente va a
permitir acceder al
torrente circulatorio
a las clulas
cancerosas, y,
finalmente, cuando la
clula ha sobrevivido
y extravasado en un
tejido distante un
nuevo proceso de
angiognesis, va
a permitirle su
proliferacin
y crecimiento
Angiogenina
Angiopoyetina-1
Del-1
Factor de crecimiento de clulas endoteliales derivado de las plaquetas
(PD-ECGF)
Factor de crecimiento de fibroblastos: cido (a-FGF) y bsico (b-FGF)
Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)/factor de
permeabilidad vascular (VPF)
Factor de crecimiento derivado de plaquetas-BB (PDGF-BB)
Factor de crecimiento hepatocitario (HGF)/factor de dispersin (SF)
Factor de crecimiento placentario
Factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-l)
Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)
Factor transformante del crecimiento-alfa (TGF-)
Factor transformante del crecimiento-beta (TGF-)
Folistatina
Interleucina-8 (IL-8)
Leptina
Midkina
Pleiotropina (PTN)
Proliferina
Angiostatina (fragmento del plasmingeno)
Antitrombina antiangiognica III
Endostatina (fragmento de colgeno)
Factor plaquetario-4 (PF-4)
Factor transformante del crecimiento-beta (TGF-)
Fragmento de 16 kDa de la prolactina
Fragmento de fibronectina
Fragmento de hexasacrido de la heparina
Fragmento del complemento CD59
Gonadotropina corinica humana
Gro-beta
Heparinasas
Inhibidor de la ribonucleasa placentaria
Inhibidor del activador del plasmingeno
Inhibidor derivado del cartlago (CDI)
Inhibidores de metaloproteasa (TIMP)
Interfern alfa/beta/gamma
Interleucina-12
Kringle 5 (fragmento del plasmingeno)
2-metoxiestradiol
Protena inducible por interfern tipo 10 (IP-10)
Protena relacionada con la proliferina (PRP)
Retinoides
Tetrahidrocortisol-S
Trombospondina-1 (TSP-1)
Vasculostatina
Vasostatina (fragmento de calreticulina)
Angiostatina
Vacunas especficas para la prevencin
de cnceres asociados a infecciones virales:
Vacuna de la hepatitis B
Vacunacin contra el virus del papiloma humano
Quimioprevencin:
Retinoides
Antiestrgenos y cncer de mama
Fenretinida y finasterida en el cncer de prstata
cido acetilsaliclico y otros AINE
Agentes
Tumores
Limitaciones
Retinoides
Leucemia promieloctica
aguda
Toxicidad: queilitis,
cefalea, sequedad
de piel y mucosas,
letargo, anorexia,
astenia, prurito,
alteraciones
visuales, toxicidad
heptica y
pulmonar, fiebre,
teratogenia, etc.
Displasia y cncer de laringe
Leucoplasia oral
Cncer de pulmn
Displasia mamaria, displasia
de crvix
Linfoma de clulas T
Melanoma, prstata
Tamoxifeno
Cncer de mama
Carcinognesis
Vitaminas y
oligoelementos
Esfago, estmago, colon,
recto, pulmn
Hipervitaminosis
AINE
Colon/recto
Efectos secundarios
Perspectivas futuras
Cribado de cncer de cuello uterino con tests virolgicos
Marcadores genticos
Estudios de exposicin a carcingenos mediante
medidas de dosimetra molecular
Anlisis de las secuencias de ADN celular
Investigaciones sobre la susceptibilidad individual
y fenotipos metablicos
Reclasificacin de subtipos de cncer
Grasas y cncer de mama
Androstendiona
Tejido adiposo
Aromatizacin
Estroma
Cncer de mama
Dieta rica
en grasas
Alteraciones:
Membrana celular
Actividad enzimtica
Neuroendocrinas
Grasas y cncer de colon
Dieta rica en grasas
Produccin sales biliares
Alteracin
flora intestinal
Carcingenos
endoluminales
Promotores
tumorales
Carcinoma
colorrectal
Protectores de la dieta
Fibras
Grasa monoinsaturada (aceite de oliva)
cido eicosapentanoico (grasa del pescado)
Retinoides
Betacarotenos
Vitaminas C y E
Derivados indlicos
Inhibidores de las proteasas
cido elgico
Selenio
Virus y cncer: HTLV-I
HTLV-I
tegracin
n el genoma
Expansin clonal
neoplsica
Activacin
transcripcional
Protena Tax
Gen receptor IL-2
Gen IL-2
Virus y cncer: ADN-virus (VEB)
Linfoma de Burkitt
africano
VEB
+
Proliferacin
policlonal linfocito B
+
Disfuncin
linfocito T
Plasmodium
Mutacin
Proliferacin neoplsica B
t(8;14) en el no africano
Virus y cncer: VHB (I)
Riesgo variable segn tipo de poblacin
Sinergismo con hepatitis C y aflatoxinas
Carcinognesis mediada por:
Hepatitis crnica y cirrosis
Genes virales transactivadores:
Pre S2/St
X
Virus y cncer: VHB (II)
Transactivacin
Pre S2/St
c-myc
c-fos
c-jun
Activa transcripcin
X
Sobreexpresin
Inhibe accin
EGFR
p53
Virus y cncer: papiloma-virus
Integracin
Carcinoma de crvix
Sinergismo con herpes-virus y tabaco
Disfuncin de E1 y E2
Carcinoma de pene
Desrepresin de E6 y E7
Carcinoma de canal anal
E6
E7
Inactivacin
p53
Rb
Factores genticos y herencia (I)
Cncer colorrectal
Cncer de mama
Cncer de ovario
Cncer gstrico
Cncer de endometrio
Sarcomas
Linfomas
Sndromes heredofamiliares
Lynch-I
Cncer de colon
Lynch-II
Cncer de colon
Cncer de endometrio
Cncer de ovario
Cncer de mama
p53
Li-Fraumeni
Sarcomas, cncer de mama,
sistema nervioso central,
pulmn, hueso, laringe,
suprarrenal y leucemias
Estados preneoplsicos hereditarios
Sndrome de Werner (MEN-I) Sndrome de Wiskott-Aldrich
Sndrome de Sipple (MEN-II)
Poliposis colnica familiar
Enfermedad de Von
Recklinghausen
Enfermedad de
Von Hippel-Lindau
Agammaglobulinemia
de Bruton
Sndrome de Bloom
Sndrome del nevus
displsico
Anemia de Fanconi
Enfermedad de Bourneville
Retinoblastoma
Xeroderma pigmentoso
Albinismo
Progeria
Ataxia-telangiectasia
- Es aquel cncer que resulta de
cambios en la informacin gentica
(mutaciones) que se pasan de padres a
hijos.
- Los individuos con los cambios en su
informacin gentica tienen un riesgo
creciente de desarrollar el cncer.
- Pueden tambin pasar el cambio
gentico (mutacin) a sus nios.
- Aproximadamente 1 en cada 10
individuos con cncer tiene una forma
(gentica) heredada de cncer
Se producen 10 000 000
de
casos nuevos de cncer
por
ao
1 500 000 (10-15%) son
relacionados a factores
hereditarios.
Ocasionaran 900 000
muertes anuales
Cncer de Mama
- Aproximadamente el 10 a
15% son hereditarios.
- Se deben a mutaciones
de
genes como:
- BRCA 1
- BRCA 2
Cncer espordico
Cncer
Hereditario
Cncer de mama
Cncer Piel
(Melanoma)
Retinoblastoma
TUMOR DE WILMS
(Tumor renal)
Cancer
Cancer
Cancer
Cancer
Cancer
Cancer
Cancer
de mama
de ovario
de prostata
de colon
de estomago
de pulmon
de piel
Cncer que se diagnostica
antes de los 45 aos
Dos o ms miembros de la
familia con el mismo tipo de
cncer
Ms de una clase de cncer
nuevo (primario) en la misma
persona
La misma clase de cncer en
rganos pares (ejemplo: ambos
senos, o senos y ovario)
ES EL CNCER UNA
ENFERMEDAD HEREDITARIA?
SI,
en un 10-15% de los casos
Acudir a consultorio
medico (Preventorio,
Consultorio de Gentica)
Con toda la informacin
disponible: realizar
calculo de riesgo.
Asesora gentica por
profesionales capacitados
Evaluar el fondo gentico de un individuo
para realizar predicciones sobre el tipo de
terapia a utilizar
gsarria@[Link]
