CANCER DE HIGADO
R2MI VICTORIA IMAZ OLGUIN
Tumores malignos
mes 15%
epit 85%
15%
85%
Incidencia
variacion
geografica
Exposicio
n viral
Incidencia Global
Hepatocarcinoma
Sexto tumor mas comun
Tercera causa de muerte relacionada
con cancer
Incidencia de 626 000 nuevos casos
por ano
Proporcion hombre: mujer 2:1
Se estiman 16,780 muertes anuales
en EU secundarias a neoplasias
hepaticas
Africa subsahariana, China,
Hong Kong, Taiwan
15/100000 habitantes/ano
Africa
24.2/100000 habitantes/ano
Asia del Este
35.5/100000 habitantes/ano
Norte y Sudamerica
3/100000 habitantes/ano
FACTORES DE RIESGO
Hepatitis B
Hepatitis C
Hemocromatosis
Willson
Cirrosis
Hepatitis B
La relacion entre CHC y HBV ha sido
ampliamente comprobada
Beasley, RP, Lin, CC, Hwang, LY, Chien, CS. Hepatocellular
carcinoma and hepatitis B virus: A prospective study of 22,707
men in Taiwan. Lancet 1981; 2:1129.
Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients
with chronic liver disease. Tsukuma H; Hiyama T; Tanaka S;
Nakao M; Yabuuchi T; Kitamura T; Nakanishi K; Fujimoto I;
Inoue A; Yamazaki H; et al. N Engl J Med 1993 Jun
24;328(25):1797-801
Screening for hepatocellular carcinoma in chronic carriers of
hepatitis B virus: incidence and prevalence of hepatocellular
carcinoma in a North American urban [Link] M;
Peltekian KM; Lee C
Hepatology 1995 Aug;22(2):432-8.
El riesgo de desarrollar HCC en pacientes
con HBeAg positivo es mucho mas alto que
los que son positivos para HBsAg pero
negativos para HBeAg .
[Link] SN; Lin TM; Chen CJ; Chen JS; Liaw YF; Chang WY; Hsu ST .
A case-control study of primary hepatocellular carcinoma in. Cancer
1988 Nov 1;62(9):2051-5
Se incluyeron 11,893 pacientes hombres de
Taiwan; fueron estudiados para HBsAg y HBeAg .
Se siguieron por 10 anos. Se diagnosticaron 111
casos de CHC. RR de 9.6 con IC de 6.0 a 15.2
HBV
GENOMA
MICRODELECION
ES
TERT
PDGFR
b
MAPK 1
90%
HCC
HBx
PROT
p53
Activ. transcripcional
Genes
transcripcionales
SRC
Ra
s
Raf
M
AP
K
JNK
ERK
Hepatitis C
La relacion entre la infeccion por HCV y
CHC fue clara desde su descubrimiento
Carcinogenesis desconocida
Es responsable de 30% de los casos de
HCC en EU
Esta relacionado con estados
avanzados de cirrosis.
Recambio celular acelerado y nodulos
displasicos
Hepatitis C
El grado de inflamacion se relaciona
con el pronostico
Infeccion
CHH 30 anos
Carcinogenesis de HCV
HCV
PROT
CORE
RE
MAPK
CARCINOGENES
CARCINOGENES
IS
PROL
. CEL
NS5A
PROT
PROT
E1/E2
P 53
APOPTOSI
S
Genes Involucrados
P 53
HCC
bcatenina
PIK 3
CA
Aflatoxina
Micotoxina que se encuentra en
maiz, cacahuate etc.
Dietas con alto contenido se han
relacionado con incremento en el
riesgo.
Mutaciones en p53
ALCOHOL
ALCOHO
L
ESTRES
OXIDATIV
O
INFLAM
ACION
CIRROS
IS
ETANOL
ACETALDEHI
DO
RADICALES
LIBRES
PEROXIDACI
PEROXIDACI
ON
ON DE
DE
LIPOIDOS
LIPOIDOS Y
Y
PROTEINAS
PROTEINAS
DN
A
DANO
MITOCONDRI
AL
APOPTOS
IS
ACTIVACION
INMUNOLOGI
CA
CIRRO
SIS
NAFLD
Hepatopatia mas comun en
occidente
acidos grasos libres
Activacion de NFkB
inflamacion
CHH
Cirrosis
Otras enfermedades metabolicas
HEMOCROMATO
SIS
WILLSON
DEF. 1 AT
Agua contaminada
China
Agua contaminada con Microcisteina
100 pacientes desarrollaron HCC vs
20 pacientes que tomaron agua
limpia de toxinas.
Nuez Betel: endemica de Asia.
Aumenta el riesgo de cirrosis y CHC.
Otros
HORMONAS ESTEROIDEAS
PESTICIDAS E INSECTICIDAS
Cuadro clinico
Sintomas
Perdida de peso
Debilidad
Dolor abdominal
Plenitud
posprandial
Anorexia
Vomito
Signos
Hepatomegalia
50-90%
Soplo abdominal
6-25%
Ascitis 30-60%
Esplenomegalia
Ictericia
Desgaste
Fiebre 10-50%
Ganglio de
Virchow
Cuadro Clinico
Astenia, adinamia, anorexia y
perdida de peso en un paciente
con hepatopatia
Cuadro clinico
Eritrocito
ILGF
-1
Ca
sis
hipogluce
mia
hipercolesterole
mia
Sindromes
Paraneoplas
icos
Porfiri
a
cutan
ea
tarda
Cambi
ossexu
ales
TBG
desfibrin
ogenemi
a
Sx
carcinoi
de
Evaluacion
Historia Clinica
Laboratorio
Radiologia
Historia Clinica
AHF: historia de HCC, hepatopatias
APNP: uso de drogas IV. Ocupacion
APP: historia de transfusion, HCV o HBV
conocido
Exploracion Fisica: estigmas hepaticos
Laboratorio
AFP
Primera prueba de laboratorio
utilizada
Elevada en el 70% de asiaticos
50% en americanos y europeos
Se eleva de manera muy temprana
No es el tamizaje de eleccion
Laboratorio
PIVKA-2 ( des-i-carboxy prothrombin
protein induced by vitamin K
abnormality)
en el 80% de pacientes con HCC
Elevada en pacientes con deficiencia
de vitamina K
Laboratorio
AFP y PIVKA-2 se elevan en
pacientes con hepatitis cronica y
cirrosis
Laboratorio
Pruebas de funcion hepatica
Pruebas de capacidad de sintesis
Valor pronostico
Radiologia
USG: tamizaje
TAC y IRM para extension
Radiologia
TAC
Captacion rapida del contraste durante la fase arterial
Lavado rapido durante la fase venosa tardia
Tumores hipervasculares
Extension tumoral
No detecta tumores < 1 0 2 cm en higados cirroticos
Radiologia
IRM
Extension tumoral
T2
Gadolinio
Radiologia
USG
Metodo de tamizaje de eleccion
Distincion entre HCC y metastasis
Signo del anillo
Diagnostico
Obtener un diagnostico
histopatologico es de alto riesgo
BAAF
Biopsia guiada por imagen
Diagnostico
Las Guias Para La Practica en el
Manejo del HCC:
1. deteccion de una masa hepatica en un
higado cirrotico
2. mida > 2 cm
3. AFP > 200
4. Imagen sugestiva de HCC
5. La biopsia no es esencial
Diagnostico
6. Masas entre 1-2 cm se recomienda
biopsia guiada por imagen
7. Lesiones < de 1 cm tienen baja
probabilidad de ser malignas
seguimiento por imagen
Tamizaje
80s: posibilidad de deteccion
temprana
90s: vigilancia en paises endemicos
AASLD PG: recomendaciones
basadas en evidencia para
identificacion de pacientes en riesgo
USG y AFP
Algoritmo Para abordaje de una masa encontrada
por tamizaje
Estadificacion
Multiples sistemas de estadificacion
El mas comun es el AJCC/TNM
TNM
TUMOR PRIMARIO (T)
TX primario no se puede evaluar
T0 Sin evidencia de tumor
T1 tumor solitario sin invasion vascular
T2 tumor silitario con invasion vascular o multiples tumores ninguno > 5 cm
T3a multiples tumores > 5 cm
T3b tumor unico o multiples tumores de cualquier tamano que afectan la rama principal de la vena
porta o de la vena hepatica
T4 tumor o tumores con invasion vascular directa o de organos adyacentes excepto vesicula o
perforacion del peritoneo parietal
GANGLIOS REGIONALES (N)
NX No se pueden evaluar
N0 Sin metastasis ganglionares regionales
N1 Afeccion a ganglios regionales
METASTASIS (M)
M0 Sin metastasis a distancia
M1 Metastasis a distancia
FIBROSIS
F0 Puntaje 0-4 (nada a moderada) Fibrosis score 0-4
F1 Puntaje 5-6 (fibrosis severa o cirrosis)
ESTADIO
II
III A
III B
IVA
CUALQUIER
IVB
CUALQUIER
CUALQUIER
Clasificacion de Okuda
Parametro
Valor
Puntos
Tamano del Tumor
> 50 %
Ascitis
< 50 %
Albumina Serica
<3
<3
Bilirrubina Serica
Clasificacion de Okuda
Estadio
Puntos
1-2
3-4
La supervivencia sin tratamiento se
correlaciona segun el estadio: 8.3,
2.0 y 0.7 para los estadios 1, 2 y 3
respectivamente
CLIP
Programa Italiano para el HCC
La
supervivenci
a es de 33,
22,9,7 y 3
para
categorias
0,1,2,3,4 y 6
BCLC
Clinic de Barcelona
Es la que recomienda la asociacion Americana para el
estudio de las enfermedades del Higado
BCLC tiene la mayor fuerza predicitiva de supervivencia
Hepatology 2005 Apr;41(4):707-16
Estadio
Estado
general
Tamao tumoral
Estadio
Okuda
Funcin heptica
Estadio A:
temprano
A1
nico <3cm
A2
nico <3cm
A3
nico < 3cm
Estadio B:
Intermedio
Estadio C:
Avanzado
Estadio D:
Terminal
1-2
3 tumores < 3cm o tumor
grande nico o
multinodulado
Invasin vascular o
metstasis extrahepatica
Cualquiera
3-4
0: asintomtico,
1: sintomtico pero conserva
actividades
2: sintomtico y en cama <50% del da
3: sintomtico y en cama >50% del da
4: confinado a cama
I-II
Sin hipertensin portal y
bilirrubinas normales
Con hipertensin portal y
bilirrubinas normales
Hipertensin portal y
bilirrubinas altas
Child-Pugh A-B
I-II
Child-Pugh A-B
III
Child-Pugh C
Clasificacion pronostica
Grupo frances d'Etude et de Traitement du
Carcinome Hepatocellulaire
Karnofsky
Bilirrubina serica >2.9 mg/dL
Fosfatasa Alkalina 2x el limite superior
AFP >35 ng/mL
USG con obstruccion
Tres grupos con diferencias en la
supervivencia a un ano: 72, 34 y 7 %
respectivamente
Factores de buen pronostico
El mejor pronostico es el pacientes con
estadio I
Tumores unicos
Menores de 2 cm
Sin invasion vascular
Tumores bien diferenciados, celulas claras
y fibrolamelar
Encapsulados
Factores de mal pronostico
Tumores multiples
Invasion vascular
Afeccion de linfaticos
Modalidades de tratamiento
Ciruga
Terapias ablativas locales
Terapias regionales con
cateterizacin de la arteria heptica
RT conformacional
Tratamiento sistmico
Paliacin
Algoritmo de manejo segn Clasificacin de Barcelona
Estadios I, II y IIIA
Buenos resultados con una variedad de tcnicas;
desde la reseccin quirrgica hasta la inyeccin
de sustancias
Enfermedad heptica subyacente en la mayora
de casos
Complicado tolerar grandes prdidas del parnquima
heptico
Tratamiento que permita mejor conservacin
Devita 2008
Cancer Treat Rev 2003;29:99
Hepatectoma parcial
Tratamiento curativo ptimo en estadios
tempranos
Localizado, sin evidencia de invasin vascular
Funcin heptica conservada
Sin hipertensin portal
En paises de alta incidencia, slo 10-15% son
candidatos a reseccin con intento curativo
Hepatology 1997; 25:259
Am J Surg 1995; 169:28
Devita 8th ed, 2008
Embolizacin venosa portal preoperatoria (PVE)
Disminuye
Beneficios:
morbilidad post-reseccin menor alteracin en
funcin heptica, menos complicaciones pulmonares,
disminuye estancia en hospitalaria
Potencialmente convierte en operables los casos
inicialmente irresecables por insuficiente parnquima residual
Deteccin de enfermedad subclnica o progresin rpida en estudios
de control postembolizacin
Disminuye mortalidad por reseccin en cirrticos
al incrementar el volumen funcional
Br J Surg 2001; 88:165
Ann Surg 2003; 237:208
Ann Surg 2008; 247:49
Embolizacin venosa portal preoperatoria (PVE)
Crecimiento acelerado del tumor post-PVE??
Quimioembolizacin transarterial (TACE)
complementa a PVE
Elimina aporte arterial
Emboliza potenciales cortocircuitos arterioportales
Doble embolizacin CHC bilobar y recurrencias
Si vol. remanente <20% en paciente con funcin normal,
o <40% en cirrtico
Contraindicacin relativa: enf sistmica
Cancer 2001; 92:2384
Acta Radiol 2007; 48:721
Br J Surg 2006; 93:1091
Pronstico
Supervivencia
Estadio I (T1) 55%
Estadio II (T2) 37%
Estadio III (T3a, T3b, T4) 16%
Factores de mal pronostico
Tamao tumoral >5cm
Margen quirrgico con tumor
Invasin vascular
Ausencia de capsula tumoral
AFP preoperatorio > 10,000ng/ml
Tumor mal diferenciado
Devita 8th ed. 2008
Neoadyuvancia
Aun con intento curativo, la mayoria presenta
recurrencias
Se han evaluado:
TACE
Quimioinmunoterapia sistmica
Lipiodol intraarterial
RT + QT/TACE
Han demostrado disminucin en tamao tumoral,
pero sin beneficio en supervivencia
Ann Surg Oncol 2000; 7:490.
J Surg Oncol 2009; 99:343
108 ptes CHC resecable (>5 cm) aleatorizados:
TACE preoperatoria (n=52)
5FU, mito-C, CDDP, lipiodol
Grupo control (n=56)
Tasa de reseccin: TACE 90.4% vs
100%; P 0.017
Recurrencia a 57 meses: 78.8%
con TACE y 91.1% en el control (P
0.087)
SG a 5 aos: 21.1% TACE y 30.7%
control (P 0.679)
No diferencias significativas en cuanto a
sangrado, morbilidad y mortalidad hospitalaria
Ann Surg 2009;249: 195202
Adyuvancia: QT
Poca eficacia de quimioterapia convencional en
CHC
Metaanlisis con 108 pacientes (3 estudios
aleatorizados) no mostr beneficio en SG o SLE,
Cirrticos
con aumento en mortalidad en pacientes
cirrticos
En
pacientes con cirrosis,
QT adyuvante se asoci a
peor SLE (P = 0.0376) y
SG (P = 0.0077)
QT: Epirrubicina, UFT
Cancer 2001; 91:2378
Adyuvancia: terapias blanco
Sorafenib, pequea molcula inhibidora de
multicinasa (Raf kinasa, VEGFR)
Estudio SHARP lo estableci como estndar en
monoterapia del CHC avanzado
Sorafenib .
Adyuvancia: lipiodol
Lipiodol radiomarcado ster derivado de la
semilla de amapola, marcado con Yodo131 en
infusin intraarterial
Beneficio demostrado en estudio japons con 43 ptes
Aleatorizados a:
Una dosis 1850 MBq vs placebo post Qx curativa
A 66 meses, el tx se asoci:
Menor tasa de recurrencia
(48 vs 64 %)
Mayor tasa de SLE 5a (62
vs 32%) y SG (67 vs 36 %)
Bien tolerado
Ann Surg 2008; 247:43
Supervivencia
SLE
global
Adyuvancia: cido poliprenoico
Retinoide acclico evaluado para prevenir
recurrencia; inhibe hepatocarcinognesis en por
delecin de clonas malignas latentes
89 ptes CHC post reseccin curativa o inyeccin de
etanol
cido poliprenoico 600 mg/d vs placebo x12 meses
El tx redujo
significativamente la
incidencia de recurrencias
a 38 meses (27 vs 49%)
SG estimada a 6 aos: 74
vs 46 %
N Engl J Med 1999; 340:1046
Tratamiento locorregional
Inyeccin percutnea de etanol (PEI)
Ms usado antes de RFA, costoso
Mnimamente invasivo, inyeccin de etanol al
95% en el tumor coagulacin local y reaccin
fibrosa, trombosis de la microvasculatura
isquemia y necrosis
Cancer 2001; 92:1516
Inyeccin percutnea de etanol
Indicaciones
CHC <2 cm o pobre
reserva heptica
No cirrticos con
tumores pequeos no
resecables
Pacientes en espera
de trasplante
Cancer 2001; 92:126
Contraindicaciones
x Enfermedad
extrahepatica
x Trombosis vena porta
x CHILD C
x Plaquetas < 40,000
x TP prolongado
Ablacin por radiofrecuencia (RFA)
Energa trmica a la lesin por medio de corriente
alterna de alta frecuencia desde el generador
hacia un electrodo que se encuentra dentro del
tejido
Cambio de direccin de la corriente friccin
60C muerte celular
Cancer 2004; 100:641
Ablacin por radiofrecuencia
Indicaciones
Pacientes irresecables
Enfermedad limitada
CHILD A o B
Tumor <3cm (tamao aguja)
Efectivo en recurrencia despus de ciruga
Efectos adversos graves (<11%)
Absceso heptico, derrame pleural, neumotrax,
hematoma subcapsular, insuficiencia renal,
hemoperitoneo, sx post-ablacin
Devita 8th ed, 2008
Crioablacin
Primer mtodo de ablacin tumoral
Temperatura -35C cristalizacin intra y
extracelular con ambiente hipertnico dao
a la membrana, trombosis microvasculatura
anoxia, necrosis
Radiology. 2000, 217:657-664
Crioablacin
Complicaciones
Ruptura de la bola de hielo o de la superficie heptica,
hipotermia, arritmias
Trombocitopenia, coagulopatia, hemorragia
Alteraciones electrolticas
Abscesos, fstula biliar
Mioglobinuria, insuficiencia renal aguda
Mortalidad 0-4%
Quimioembolizacin transarterial
Arteria heptica mayor aporte sanguneo de
los CHC
Terapia transarterial: embolizacin,
quimioembolizacin (TACE) con o sin lipiodol, QT
transarterial
J Clin Oncol 2008; 26:236s.
TACE
Indicaciones
Tumores grandes
irresecables
Previo a reseccin o
RF
En espera de
trasplante
Contraindicaciones:
Trombosis vena porta
Encefalopata
Obstruccin biliar
Bilirrubina >2mg/dl
DHL > 247 U/L
AST > 100 U/l
Tumor >50% del hgado
IRA
Ascitis, sangrado variceal
reciente,
trombocitopenia
Quimioterapia adyuvante
No existe un beneficio en la SG
Doxorrubicina es el que mejores
resultados ha demostrado
Conclusiones
Tumor comun
Factores de riesgo bien
identificados
Tamizaje disponible
Probabilidades de curacion en
etapas tempranas
Enfermedad hepatica
subyacente: mal pronostico
HCC Fibrolamelar
Forma poco comun
Sin factores de riesgo conocidos
Forma comun en muejeres
adolescentes
AFP negativo
Mismo patron radiologico
Metastasis al momento del
diagnostico
Mejor pronostico
Hemangiosarcoma
2% tumores primarios de higado
Relacionado con exposicion a cloruro
de vinilo, arsenico
Fatiga, debilidad y dolor abdominal
Hemangiosarcoma
TAC imagen que refuerza con el
medio de contraste
Mal pronostico por baja
resectabilidad
Muerte por falla hepatica o
hemorragia secundaria a ruptura
Hemangioendotelioma
Tumor extremadamente raro
De origen endotelial
Relacionado con el uso de ACOS
Mujer > Hombre
Sintomas inespecificos: perdida de
peso, debilidad, fatiga, dolor
Falla hepatica o Budd-Chiari
Hemangioendotelioma
Hallazgo incidental
Estdios de imagen muestran afeccion
bilobular multifocal
Histologicamente contienen celulas
dendriticas y epiteliales con
inmunohistoquimica + para
marcadores endoteliales
FVIII-RAg,CD34 y CD31
Bibliografia
Kew, MC, Dos Santos, HA, Sherlock, S. Diagnosis of primary cancer of the liver. Br Med J 1971; 4:408.
Schwartz, JM, Larson, AM, Gold, PJ, et al. Hepatocellular carcinoma: A one year experience at a tertiary referral
center in the United States (abstract). Hepatology 1999; 30:278A.
DeVita, Vincent T.; Lawrence, Theodore S.; Rosenberg, Steven A. Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles
& Practice of Oncology, 8th Edition. 2008
