FARMACOS
ANTIVIRALES
INTRODUCCION
Los virus son parsitos intracelulares.
Estn constituidos por DNA o RNA de una sola o doble hebra envueltas
por una cubierta proteica llamada cpside.
Algunos poseen una cubierta lipdica que, en forma similar a la cpside,
puede contener glicoprotenas antignicas.
La mayora de los virus contienen enzimas, esenciales para su
replicacin o codifican stas y usan la maquinaria del husped para su
sntesis.
Los agentes antivirales efectivos actan:
inhibiendo eventos replicativos propios del virus, o
inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos o protenas en forma
preferente sobre las de la clula husped, o.
afectando molculas de la clula husped esenciales para la replicacin
viral (terapias de corta duracin).
Aunque muchos compuestos exhiben actividad antiviral in vitro, la
mayora afecta alguna funcin de la clula husped y producen
toxicidades inaceptables.
Los antivirales efectivos generalmente tienen un espectro de accin
reducido y su sitio de accin es una protena viral especfica implicadas
en la sntesis de cidos nucleicos virales (polimerasa o transcriptasa) o en
el procesamiento de protenas del virus (proteasa).
La mutacin de slo un nucletido produce sustituciones de aminoacidos
crticos en una protena diana resistencia.
Los antivirales en uso inhiben la replicacin activa, por lo que la
replicacin contina una vez que cesa su administracin esencial la
respuesta inmune para recuperarse de la infeccin.
Los fracasos clnicos de infecciones por virus sensibles pueden deberse
a inmunosupresin severa o a la emergencia de variantes resistentes.
La mayora de los virus resistentes se aislan de pacientes
inmunodeprimidos con alta carga replicativa viral y que han tenido
tratamientos repetidos o prolongados (excepcin: virus Influenza A).
Los antivirales en uso NO eliminan virus latentes (en etapa no replicativa),
aunque algunos antivirales son efectivos en suprimir en forma crnica la
reactivacin de la enfermedad..
La eficacia clnica depende de las concentraciones inhibitorias
alcanzadas en el sitio de la infeccin, por ejemplo los anlogos de
nuclesidos deben entrar a la clula husped y activarse por
fosforilacin intracelular. Para ello es crtico contar con las
concentraciones necesarias de las enzimas que lo activan o de
concentraciones adecuadas de los nucletidos celulares con los
cuales competirn esto afecta el efecto antiviral en clulas de
distintos tipos y en diferente estado metablico.
Los tests de sensibilidad in vitro no estn estandarizados, excepto
para algunos virus (virus herpes simplex), y los resultados dependen
del sistema de ensayo, tipo de clula, inculo viral, y el laboratorio
que lo realice para la mayora de los virus no existe relacin clara
entre concentracin activa antiviral con aquellas alcanzadas en
sangre u otros fluidos y la respuesta clnica.
REPLICACIN VIRAL
Absorcin
Entrada y denudamiento
Sntesis de protenas
regulatorias temprana
Sntesis de DNA o RNA
Sntesis de protenas
estructurales
Ensamblaje
Liberacin viral
Frmacos anti virus herpes: y
citomegalovirus:
Aciclovir IV, Oral, Tpico, Oftlmico
Cidofovir IV
Famciclovir Oral
Foscarnet IV, Oral
Frmacos anti influenza:
Amantadine Oral
Oseltamivir Oral
Rimantadine Oral
Zanamivir Inhalado
Fomivirsen Intravitreal
Frmacos anti hepatitis:
Ganciclovir IV, Oral, intravitreal
Adefovir Oral
Idoxuridina Oftlmico
Lamivudine Oral
Penciclovir IV
Ribavirina Oral
Trifluridina Oftlmico
Interferon alfa Pegilado SC
Valaciclovir Oral
Valganciclovir Oral
Frmacos anti virus sincicial:
Ribavirin Inhalado
Frmacos anti VIH:
INTR
INNTR
IP
Inhibidores entrada
Mecanismos Generales
Mecanismo
Principales Frmacos
Penetracin y
denudamiento
Amantadina, Rimantadina
DNA polimerasas virales
Aciclovir, Foscarnet y Ganciclovir
RNA polimerasas virales
Foscarnet, Ribavirina
Transcriptasa Reversa
AZT, Didanosina, Zalcitabina,
Estavudina, Nevirapina
Aspartato Proteasa
Indinavir, Ritonavir, Saquinavir,
Nelfinavir
Neuramidasa Viral
Zanamivir, Oseltamivir
Herpes Simplex y V. Zoster
Las infecciones por virus herpes simplex tipo 1 (VHS-1) produce
enfermedades de la boca, cara, piel, esfago y cerebro.
El virus herpes simplex tipo 2 (VHS-2) generalmente produce infecciones
de los genitales, recto, piel, manos y meninges.
Ambos producen infecciones serias en neonatos.
La vidarabina (1977) fue el primer antiviral aprobado para uso por va
sistmica en infecciones por VHS inhibe DNA polimerasas virales en
mayor grado que las mamferas.
Debido a su toxicidad, su uso estaba restringido a infecciones fatales por
VHS (encefalitis) y VZ (pacientes inmunodeprimidos).
El aciclovir (1982) constituy el primer antiviral efectivo para el tratamiento
en pacientes ambulatorios de infecciones menos severas por VHS y VZ y
inhibe DNA polimerasas virales pero no las mamferas.
Herpes Simplex y V. Zoster
ACICLOVIR:
Derivado cclico de guanosina
Mecanismo de accin
Inhibicin sntesis DNA por dos vas:
- Aciclovir timidina quinasa viral 200 veces + afn por
aciclovir aciclo GMP en clulas infectadas fosforilacin por
quinasas celulares aciclo GTP potente inh. DNA polimerasa
viral pero no de la celular.
- Aciclo GTP base anormal que se incorpora al DNA viral
detencin sntesis DNA viral.
Oral (15-20% biodisponibilidad) y E.V.
Resistencias: Timidina kinasa y DNA polimerasa
Reacciones adversas: trastornos GI, nefropata cristalina
reversible
Mecanismo
Cont.
VALACICLOVIR:
PENCICLOVIR:
L-valil ester del aciclovir aum. biodisp. oral aciclovir 3-5x
Convertido rpidamente en aciclovir
Primer episodio herpes genital
Reduce la enfermedad por CMV en rganos trasplantados.
Anlogo de guanosina de uso tpico al 1% (baja biod. oral)
FAMCICLOVIR:
Prodroga: diacetil ester de 6-desoxipenciclovir
Efecto primer paso: conversin a Penciclovir
No produce terminacin de la cadena y menor afininidad DNA
polimerasa
Efecto menos potente pero ms prolongado que aciclovir
70% biodisponibilidad y menos de 20% unin a protenas
Efectos adversos: GI, toxicidad testicular
Cont.
TRIFLURIDINA:
Tpica 1%, 1a eleccin queratoconjuntivitis
Nuclesido de pirimidinas fluorinado que inhibe la sntesis de DNA
viral y en < grado la celular
Infeccin en pctes resistentes a aciclovir
HVS-1 y HVS-2, CMV, Vaccinia y algunos adenovirus
FOSCARNET (VHS y VZ resist. a aciclovir; CMV resist.
ganciclovir)
Inhibe DNA polimerasa VHS o TR del VIH bloqueo no-competitivo
unin de pirofosfato inhibe hidrlisis pirofosfato de deoxinucletidos
trifosforados.
Inhibe 100 veces ms la DNA polimerasa de VHS que las mamferas.
Baja biodisponibilidad oral ev.
Depsito en huesos liberado lentamente.
Nefrotoxicidad e hipocalcemia.
Cont.
SNC (cefalea ~ 25 % pctes, temblor, irritabilidad, convulsiones y
alucinaciones).
Aumento o disminucin en Ca2+ y fosfato, hipomagnesemia, e hipokalemia
Rash generalizado, fiebre, nuseas o emesis, anemia, leucopenia, tests de
funcin heptica anormales, cambios electrocardiogrficos, tromboflebitis
asociada a infusin y ulceraciones genitales dolorosas.
Tpico irritacin local y ulceracin; oral alteraciones GI.
Altas concentraciones mutagnicas y anormalidades esqueleto y dientes
en fetos animales. No se conoce su seguridad en el embarazo o en nios.
Cont.
Agente
Va
Oral
Primer episodio herpes simple genital
Infeccin genital recurrente
Infeccin mucocutnea en inmunosuprimidos
Varicela y VZ
E.V.
Infeccin severa, encefalitis herptica, neonatal y
v. zoster en inmunosuprimidos
Aciclovir
Famciclovir
efecto + largo
que aciclovir
Oral
Valaciclovir
> biodisp. que
aciclovir
Foscarnet
Indicacin
Oral
E.V.
Primer episodio herpes simple genital
Infeccin genital recurente
Supresin de herpes genital y VZ
Primer episodio herpes simple genital
Infeccin genital recurente
Supresin de herpes genital y VZ
Resistencia a aciclovir en HSV y VZV
CITOMEGALOVIRUS
GANCICLOVIR:
Anlogo acclo de guanosina
Idem aciclovir, pero fosforilacin a ganciclo GMP catalizado
por quinasas virales y celularesganciclo GTP inhib DNA
polimerasa viral
Oral, e.v., implante intraocular
Retinitis por CMV y profilaxis (oral)
Mielo supresin: neutropenia 20-40% de los pctes
VALGANCICLOVIR:
Ester monovalil que funciona como profrmaco de
ganciclovir
Induccin y mantenimiento en renitinitis por CMV
Cont.
Cont
CIDOFOVIR:
Anlogo nucletido de citosina
Inhibe sntesis DNA viral por trmino de la elongacin de la cadena.
Quinasas celulares difosfato inh. competitivo de dCTP y se
incorpora como base anormal al DNA viral.
Conc. inhib. DNA polimerasa viral son 1/8 a 1/600 la conc. necesaria
para inhibir polimerasa celular.
T1/2: 2.6 hora, metabolito difosfato incrementa biodisp.
intracel 17-65 horas
VHS y CMV, ev para induccin y mantenimiento
FOMIVIRSEN:
Oligonucletido unin a mRNA diana inh. sntesis proteica
temprana inh. replicacin
Resistencia cruzada con ganciclovir, foscarnet
Intravitreal para retinitis por CMV en pctes. con HIV
Utilizado cuando hay intolerancia a otras drogas
Efectos adversos: iritis y vitreitis, aumento presin intraoc.
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
El tropismo del VIH est controlado por la protena de cubierta gp160.
El sitio diana de unin de gp160 es el receptor CD4 en linfocitos y macrfagos.
La entrada a la clula requiere tambin la unin a un co-receptor quemoquina
CCR5 o CXCR4.
La mayora de los indiv. infectados tienen virus con tropismo por CCR5; el
CCR5 est presente en macrfagos.
Se cree que el virus CCR5 es el que produce la transmisin sexual y que este
co-receptor se expresa en las clulas inicialmente infectadas
Un cambio del uso por el virus del CCR5 por CXCR4 se asocia a progresin de
la enfermedad, e infeccin de linfocitos T.
El cambio fenotpico de CCR5 a CXCR4 pronostica prdida acelerada de clulas
CD4+ helper T y el aumento de riesgo de inmunosupresin.
No se sabe si este cambio en co-receptor es la causa o el producto de la
progresin de la enfermedad.
La regin gp41 de la cubierta controla la fusin de la capa de lpidos con
la de la clula husped entrada RNA al citoplasma replicacin a un
complejo RNA-DNA DNA doble hebra por transcriptasa reversa (TR).
La TR tiende a producir errores y no tiene una funcin que asegure una
buena lectura mutaciones frecuentes. El DNA viral es transportado al
ncleo donde se integra al cromosoma celular por la integrasa viral en un
lugar al azar.
Luego de la integracin, el virus puede permanecer en estado latente y
replicarse cuando la clula se divide.
Las protenas transmembranas y estructurales se ensamblan alrededor
del RNA y forman la nucleocpside; este provirus se ensambla cerca de la
membrana celular en lugares ricos en colesterol.
Brotan a travs de la membrana celular; la TR se incorpora a esta
partcula y el virus madura a travs de hidrlisis catalizadas por una
aspartil proteasa forma madura infectante .
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
(VIH-1 y VIH-2)
PUNTOS DE ATAQUE AL VIH:
FUSION
TRANSCRIPTASA REVERSA: MUY CAMBIANTE!
Es posible que en un da se produzcan todas las
mutaciones posibles de todos los nucletidos
INTEGRASA S-1360 (en desarrollo)
ASPARTIL PROTEASA
3 genes mayores muy similares para ambos (Gag-Pol y
Env)
aunque inhibidores no nucleosdicos de transcriptasa
reversa
no son activos frente a VIH-2
Poliprotena Gag-Pol debe ser desdoblada por la
Inhibidores
de la Transcriptasa reversa:
INH. NUCLEOSDICOS (INTR):
(1987)
ZIDOVUDINA (AZT),
DIDANOSINA (ddA)
ESTAVUDINA (d4T)
ZALCITABINA (ddC)
LAMIVUDINA (3TC)
INH. NO NUCLEOSDICOS (INNTR):
(1998)
NEVIRAPINA (NVP)
EFAVIRENZ (EFV)
FOSCARNET
DELAVIRDINA (DLV)
Inhibidores
de la Proteasa de HIV (IP):
(1995)
SAQUINAVIR (SQV), RITONAVIR (RTV), INDINAVIR (IDV), NELFINAVIR (NFV),
AMPRENAVIR (APV), ATAZANAVIR (ATV), LOPINAVIR (LPV)
Inhibidores
de la entrada viral:
(2003)
ENFUVIRTIDA
INTR: MECANISMO DE ACCIN
Son fosforilados por enzimas del citoplasma de la
clula husped a nuclesidos trifosforados inhibicin
competitiva de DNA polimerasa inversa.
Carecen del 3-OH : se incorporan al ADN y cortan el
crecimiento de la cadena
Pueden entrar a la clula por difusin pasiva o por un
transportador de nucleobases (segn el compuesto)
Activos contra VIH-1 y VIH-2
REACCIONES ADVERSAS INTR
ZIDOVUDINA (AZT):
Azidotimidina inhibe la TR por competencia entre los
nucletidos
Terminacin de la cadena en el DNA viral
Resistencia por mutacin
Biodisponibilidad 60-65% V.O., biodisp. con:
antimicticos, cimetidina, dometacina, TMX-SMX; con
rifampicina
Efectos adversos: Hematoxicidad, cefaleas, astenia,
mialgias, miopatas
Cont.
OTROS INTR:
Didanosina (DDI): pancreatitis y neuropata
perifrica
Zalcitabina (DDC): neuropata perifrica, distrs GI,
neutropenia
Estavudina (D4T): neuropata perifrica
Lamivudina (3TC): GI, cefalea
Tenofovir (TDF):
GI, renal
INNTR: MECANISMO DE ACCIN
Compuestos sintticos de muy distinta estructura
qumica
No son fosforilados
Se unen a una regin hidrfoba de la DNA polimerasa
inversa, distinta del sitio cataltico e inducen cambios
constitutivos en la misma
Slo actan frente a HIV-1
Son metabolizados por el CYP450 conllevando
interacciones medicamentosas
Generalmente penetran a la clula por difusin
Originan rpida resistencia por mutaciones,
especialmente en el codn 103 y tambin en el 181
REACCIONES ADVERSAS INNTR
NEVIRAPINA:
Rash, hepatotoxicidad
EFAVIRENZ:
SNC (vrtigo, psicosis), rash,
hepatotoxicidad, dislipidemia,
potencialmente teratognico
INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE HIV
(resistencia de aparicin lenta)
Diseados a partir del conocimiento de la estructura
tridimensional de la enzima y sustrato y otros inhibidores
No interfieren con proteasas humanas
La afinidad de los inhibidores de proteasas de HIV es 1000 veces
superior para esta que para las proteasas del individuo
Inhibidores competitivos: unin reversible
Proteasa: desdobla la poliprotena GAG-POL del lado del N
terminal de residuos prolina
Enzimas: TR, PR, integrasa
GAG-POL
Protenas estructurales: p17, p24, p9, p7
Concentraciones subptimas favorecen la resistencia
Cont.
Resistencia:
mutacin de Pol.
Reacciones adversas:
nuseas, vmitos, diarrea y
parestesia
Otras:
Indinavir:
Principal nefrolitiasis (hidratar).
Menor frec. redistribucin grasa, prdida
cabello, piel seca, insomnio, cefalea
Nelfinavir:
Diabetes, intolerancia a la glucosa,
colesterol y triglicridos
Ritonavir:
colesterol y triglicridos
Amprenavir: Hiperglicemia, fatiga, cefalea
Lopinavir:
colesterol y triglicridos
Cont.
Interacciones
Todos los IP son sustratos e inhibidores de la isoforma
CYP3A4 de la enzima Citocromo P450 interacciones son
comunes.
Potencia de inhibicin CYP3A4:
ritonavir >>(indinavir, amprenavir, nelfinavir) > saquinavir
ritonavir dosis bajas efectos otros IP
clearance de deriv. ergot, cisaprida, triazolam, midazolam.
Rifampicina clearance IP
Ritonavir:
induce CYP 1A2, aumenta el efecto de
eritromicina, ketoconazol y rifampicina
INHIBIDORES ENTRADA VIH
Enfuvirtida
Pptido sinttico derivado de regin transmembrana gp41 del VIH-1.
No es activa contra VIH-2.
Inhibe selectivamente fusin de la membrana celular inducida por el
VIH.
Cara y se debe administrar 2 veces al da por va sc., lo que limita su
uso reservado a pacientes en que otras terapias han fracasado.
Mecanismo de accin nico activa contra virus resistentes a otros
anti retrovirales.
Resistencia por mutaciones especficas en el sitio gp41 resistencia
clnica requiere 2 o ms cambios de aminoacidos en regin gp41
Reaccin en sitio de inyeccin: dolor, eritema e induracin; el 98% de
los pacientes desarrollan ndulos o quistes en el sitio de la inyeccin.
Su uso se ha asociado con un aumento de linfoadenopatas y
Tratamiento antiretroviral (TAR) en Chile
En pacientes con infeccin crnica VIH que presentan algunas de las
siguientes situaciones:
Antecedente de enfermedad oportunista de etapa C (excepto TBC)
Recuento
CD4 < 200 cls/mm3; recuento CD4 entre 200-250 cls/mm3
con carga viral (CV) > 100.000 copias/mL; Candidiasis orofarngea;
diarrea crnica; fiebre prolongada o baja de peso.
La
TAR con 3 antivirales constituye el estndar de manejo para nios
y adultos infectados crnicamente con VIH.
Modelos
matemticos de la replicacin del VIH sugieren que se
requiere un mnimo de 3 agentes para garantizar supresin a largo
plazo de la replicacin del VIH sin resistencia.
Las
combinaciones con la que existe mayor experiencia clnica son:
2 INTR + 1 INNTR
2 INTR + 1 IP reforzado (adicin Ritonavir dosis baja para Cp)
3 INTR
1 INTR + 1 INNTR + 1 IP (nios)
TAR:
Esquema de 1a lnea
2 INTR + 1 INNTR
2 INTR + 1 IP reforzado
Por razones de potencia equivalente, simplicidad de adm., y menor
incidencia de reacciones adversas de largo plazo:
Zidovudina / Lamivudina coformulados + Efavirenz
Si hay contraindicacin para AZT (anemia, neutropenia,
quimioterapia por tox. hematolgica AZT ) reemplazar por
didanosina (ddI)
Si hay contraindicacin para Efavirenz (patologa psiquitrica
por tox. SNC; mujeres edad frtil por potenciales efectos
teratognicos) reemplazar por Nevirapina
En
pacientes con Sarcoma de Kaposi agresivo se recomienda
Zidovudina + Lamivudina + coformulacin Lopinavir/Ritonavir por
efecto especfico de IP en la angiognesis del Sarcoma de Kaposi
PROFILAXIS VIH
Contacto directo (sangre, semen y otras secreciones
sexuales)
Preservativos disminuyen marcadamente la probabilidad de
contraer VIH y hepatitis B
Transmisin Vertical
El VIH puede transmitirse desde la madre infectada al feto por la
placenta y al recin nacido a travs de la leche materna 90 %
responsable de los casos de SIDA infantil
TAR a partir de la semana 24 de gestacin con:
Zidovudina - Lamivudina - Nelfinavir
Zidovudina - Lamivudina - Saquinavir/Ritonavir
Cesrea electiva a las 38 semanas de gestacin, antes de una
eventual rotura de membranas o del inicio de parto espontneo.
Cont.
AZT e.v. continuo a la madre desde 4 h antes del parto o cesrea
hasta el alumbramiento o AZT - Lamivudina oral
AZT en jarabe o inyectable a partir 8-12 h y durante las primeras 6
semanas de vida en todos los RN
RN cuyas madres no recibieron TAR AZT + Nevirapina
transmisin vertical en un 80 %
Nevirapina: 1 dosis al inicio del parto y otra al neonato
transmisin
vertical en 50-87%
Suspensin completa lactancia materna
Frmacos anti influenza
AMANTADINA y RIMANTADINA:
ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR:
Bloquean denudamiento y ensamblaje virus influenza A
Uso profilctico principalmente; eficacia: 50-90% (similar vacuna)
Disminuye los efectos de la gripe en 1-2 das
Livedo reticularis, ICC, insomnio y convulsiones, menos frec. con
rimantadina
Utilidad contra Influenza A y B resist. a amantadina
Inhib. neuraminidasas agreg. viral en la superficie celular disminuye
propagacin virus dentro del tracto respiratorio.
Profilaxis y reducen sntomas de gripe en 2-3 das
Nuseas y vmitos (zanamivir inhalado), irritacin narz y garganta
RIBAVIRINA aerosol (Virus sincicial respiratorio, Infl A y B) :
Inhibe inosina 5 P deshidrogenasa e interfiete con sntesis de GTP.
Anemia por hemlisis extravascular, depresin de la mdula sea;
elevacin de bilirrubina, fierro y cido rico. Terapia oral prolongada
sntomas GI y del SNC
Frmacos anti hepatitis crnicas B y C
Adefovir (VHB)
Deriv. difosfato inh. comp. de deoxiadenosina trifosfato inh. la
DNA polimerasa viral y transcriptasa reversa y tb. finaliza la cadena
de la sntesis de DNA viral
Nefrotoxicidad y disfuncin tubular (azotemia, hipofosfatemia,
acidosis, glicosuria y proteinuria) gral. reversible meses
despus de discontinuado.
Ribavirina oral + Interfern im o sc (VHC)
Lamivudina (VHB)
FIN
