Universidad Autnoma de Nayarit
Unidad Acadmica de Ciencias Qumico
Biolgicas y Farmacuticas
TABLETAS
Control de Calidad
QFI. Ana Mara Gaytn Hake
Controles Oficiales
Dosificacin: Se puede realizar por variacin de peso o por
uniformidad de contenido
Desintegracin: El control de desintegracin se determina en
agua a 37 C. La prueba se realiza de acuerdo al
procedimiento descrito en la FEUM. Los mrgenes de
tolerancia aparecen en la monografa de cada producto
Disolucin: Se realiza segn la metodologa descrita por la
FEUM para cada producto y est destinado a evaluar las
caractersticas de cesin del p.a.
CONTROLES NO OFICIALES
Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial
denominado Durmetro. Los mrgenes de aceptacin fluctan
de acuerdo a la formulacin estudiada.
Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento
especial denominado Friabilmetro. Los mrgenes de
aceptacin fluctan hasta 1%.
CONTROLES DE CALIDAD
Etapas de control de la calidad (controles)
En cada uno de los estados del proceso, se acostumbra a hacer
ciertos controles o inspecciones de calidad que pueden dividirse
en varios tipos
Etapas de comprobacin de la calidad
Materias primas y coadyuvantes: Se les hacen los
controles respectivos que estipula la farmacopea oficial
que sigue el laboratorio fabricante.
Etapa intermedia de produccin: Se deben controlar los
procesos de molienda, mezclado, granulacin, y secado,
para verificar la buena marcha de las operaciones, y si es
preciso haciendo correcciones en los procesos. Los
factores claves en estas etapas son la frecuencia
granulomtrica, cantidad de frmaco, humedad, ngulo
de reposo etc.
Fase final de produccin: Durante la compresin de un
lote, se debe verificar permanentemente el peso, dureza y
friabilidad de las tabletas, los datos se deben pasar a
grficos de control ad-hoc (especfico).
Control producto terminado: Cuando termina la
produccin, se hace un muestreo de este para hacer un
anlisis detallado. Con base en estos resultados, se decide
si se aprueba, rechaza o se reprocesa el lote.
A las tabletas se les evalan sus propiedades fsicas,
qumicas y biolgicas (biodisponibilidad y eficacia). Estas
propiedades en conjunto, describen la calidad total de
cualquier formulacin dada segn su mtodo de
manufactura y condiciones de almacenamiento. Todas
estas tres propiedades pueden cambiar el perfil de
estabilidad y por tanto se deben realizar.
Pruebas Farmacopicas de las tabletas
1. Tamao (Dimetro y altura)
2. Forma
3. Dureza (tensin esttica)
4. Apariencia
5. Marcas de Identificacin
6. Variacin de peso
7. Ensayo y Uniformidad de Contenido
8. Friabilidad (tensin dinmica)
9. Desintegracin
10. Disolucin
11. Porosidad
12. Estabilidad fsica
Parmetros de comprobacin de la calidad
Tamao: Dimetro y altura
Las dimensiones fsicas del material junto con la densidad de los
materiales en la formulacin de las tabletas determinarn su
peso.
Las dimensiones (dimetro y altura) se acostumbran a medir con
un vernier o un tornillo micromtrico que da lecturas en dcimas
de milmetro. Las medidas deben tener mximo una variacin del
5% del valor estandarizado. Variaciones pequeas de la altura o el
dimetro no deben notarse a simple vista. Variaciones altas
pueden producir dificultades al empacar las unidades tanto en el
blisteado como en el llenado de recipientes de dosis mltiples. Si
se mantiene la presin de la tableteadora constante, el grosor
cambiar segn las variaciones durante el llenado de matrices
reflejndose en el peso del comprimido.
Forma
El tamao y la forma del comprimido deseado determinan el tipo de
empaque, y de tableteadora a utilizar para optimizar los costos de
produccin. Debido a que las medidas de los punzones y las
matrices son estndar (armonizadas por la IPT Standard
Specifications and Control of Tools, 1971 by the Pharmaceutical
Sciences), el dimetro y la forma del punzn y la matriz respectiva
determinarn la forma de los comprimidos.
Diferentes tipos Dimetro std de punzones
matrices
Dureza (tensin esttica) :
Es la fuerza de tensin que se aplica diametralmente a la tableta
hasta fracturarla. Una tableta requiere una cierta cantidad de
dureza (fuerza de rompimiento diametral) para soportar el choque
mecnico por la manipulacin durante su fabricacin, empaque,
distribucin y uso. Por esta razn, se debe regular la presin y
velocidad de compresin durante el proceso (Vase figura 5).
Antiguamente se haca la prueba con la mano, utilizando por
ejemplo la prueba de los tres dedos donde se colocaba sobre las
yemas de los dedos ndice y la tableta y con la yema del pulgar se
hacia presin creciente hasta romperla. Ahora se utilizan aparatos
para medir la fuerza requerida para romper la tableta en la prueba
de tensin diametral o fuerza de rompimiento diametral.
tariableteadora rotatoria
Equipos basados en la presin :
El equipo Stokes-Monsanto consiste de un cilindro
con un resorte que es presionado por cada giro de un
tornillo. Este se encarga de presionar la tableta hasta
que se quiebre. Por su puesto el anlisis es muy lento
ya que se el anlisis es manual y depende de la
agilidad del operario Su ventaja es que permite
realizar el anlisis cerca de la mquina tableteadora y
puede medir presiones hasta 20 Kg/cm
2
.
El strog-cobb es un equipo moderno donde en uno de los
extremos un pistn neumtico se mueve y empuja las
tabletas hacia el otro extremo. Su ventaja es que protege
al equipo del esparcimiento de los trozos y es muy rpido
1kP=1kgf=9.807N
1 SCU= 0.714 kP.
SCU. Sistema de unidades sovitico
Pfizer desarroll un equipo cuyo
principio es similar al de unos alicates
que comprimen a la tableta. Este
equipo es de bajo costo, transportable,
y muy rpido porque la lectura se hace
en el manmetro
El equipo Erweka consiste de un yunque sobre
el cual se coloca la tableta verticalmente y
sobre esta baja in pistn en forma de cono
hasta que la parta. Al igual que el equipo
Strong-cobb , en el momento de la rotura, el
equipo para automticamente. Su ventaja es
que es semiautomtico y de muy buena
reproducibilidad. Las lecturas se dan en kg/
mm2
En el equipo Herbelein la tableta se
coloca en una platina horizontal y
al mismo tiempo la tableta es
presionada verticalmente por la
introduccin de un punzn hasta
su fractura. Este equipo mide la
presin en Kgf y en Strong-cobbs,
adems es rpido y reproducible
Por flexin o torsin:
Estos equipos se emplean muy poco, el comprimido es
soportado solo sobre sus bordes y se somete a una fuerza axial
aplicada en el centro. Su limitante es que no funciona con los
comprimidos biconvexos ya que se parten siempre en la
periferia, adems de que la presin siempre debe hacerse en el
mismo punto y los valores de ruptura siempre dan bajos.
Dureza es la capacidad de un material a resistir la penetracin
por otro. Su valor no guarda relacin con los datos de
resistencia mecnica. Este anlisis se utiliza mucho en
metalurgia donde un dispositivo de diamante o zafiro presiona
la superficie de la pieza de ensayo. Se hace a una presin fija
hasta que el dispositivo penetre. La impresin dejada se mide
microscpicamente.
Desafortunadamente la mayora de los equipos no producen
los mismos resultados para una misma tableta, debido a las
variaciones entre el operador, prdida de calibracin, fatiga del
resorte y variacin del fabricante. Por tal razn cada equipo se
debe calibrar contra un estndar suministrado por el
fabricante. La dureza depende de la fuerza aplicada, si es
demasiada, har que las tabletas se laminen o se despiquen.
Los ensayos de dureza siempre se realizan sobre los
comprimidos no recubiertos, ya que para los recubiertos la
resistencia mecnica puede aumentar dependiendo del tipo de
agente de recubrimiento.
Otros factores que afectan la dureza son: las alteraciones en la
velocidad de la mquina, uso de una mquina sucia o
desgastada, y cambios en la distribucin del tamao de
partcula del granulado que altera el llenado de las matrices. Un
llenado con partculas livianas (partculas grandes de baja
densidad) producir unas tabletas ms suaves que las que
reciben un llenado con partculas ms pesadas. La relacin
presin/llenado es la que controla el grosor de las tabletas.
Si se utiliza mucho lubricante este envolver a las
partculas interfiriendo con la formacin de enlaces en
las tabletas. Las tabletas lisas requieren mayor fuerza
para la fractura que las de forma cncava.
6kg-f es un buen indicativo de dureza para una tableta
no recubierta pero para una masticable podra ser
alto. Lo ideal es que se establezca un buen nivel de
dureza para una tableta para que tenga una adecuada
friabilidad y disolucin.
Apariencia:
El color se utiliza como una forma de identificacin y
facilita la aceptacin por parte del paciente. Por tanto
el color debe ser uniforme (no deben haber motas,
grietas, microcrteres, partculas reflectoras y polvo
suelto sobre la superficie de la tableta) de lote a lote,
especialmente en las tabletas recubiertas.
El paciente y los distribuidores asocian el moteado
como un acabado no esttico y como falta de
uniformidad de contenido. Como el ojo tiene una
limitada capacidad de memoria del color, no puede
precisamente definir un color ni hallar pequeas
diferencias de color de dos sustancias similares. Por lo
tanto la gente percibe el mismo color diferentemente,
y una misma persona describir el mismo color de
manera diferente en ocasiones diferentes.
En la actualidad se utiliza el fotmetro de
microreflectancia para medir la uniformidad del color y
el brillo en la superficie de las tabletas.
Aparte del color, el olor es un factor importante ya que
cambios en l indican contaminacin microbiana
especialmente cuando se utilizan excipientes como el
almidn, celulosa, lactosa gelatina etc. Para esta prueba
se acostumbra destapar cada tambor y percibir de
inmediato el olor, o si se puede calentando una muestra
de comprimidos hasta que desprendan el olor.
El sabor y textura se analizan especialmente en los
estudios de preformulacin, donde se necesita brindar
soluciones a los frmacos con problemas de sabor.
Marcas de Identificacin:
Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o
el smbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su
cantidad. Entre ms informacin vaya impresa habr ms
problemas por endurecimiento y despicado.
Variacin de peso:
La prueba de variacin de peso es til para determinar
la uniformidad de dosis si el contenido del frmaco
dentro de las tabletas comprende del 50-100% del
peso de tabletas. La variacin de peso se debe a
problemas de granulacin y problemas mecnicos. El
peso de las tabletas se determina por la geometra de
la matriz y los punzones, adems de la capacidad de
flujo del granulado que puede causar llenados
intermitentes de las matrices.
El mal mezclado del aglutinante influye tambin.
Si el tamao del grnulo es muy grande influye de
manera negativa en el llenado de las matrices.
Si el granulado tiene un amplio tamao de
distribucin de partcula, se tendrn localizadas no
uniformidades y estratificacin (poco mezclado o
mucha vibracin) en la tolva.
Pequeas diferencias en la longitud del punzn, y
suciedad interior puede causar tambin variacin de
peso.
-Tamao y forma irregular del granulado
-Exceso de finos
-Humedad excesiva
-Exceso de velocidad de compresin
-Punzn inferior flojo
No ms de 2 tabletas deben quedar por fuera del lmite
de %, y ninguna tableta debe diferir en ms del doble
del lmite de porcentaje. La variacin de peso puede
deberse a la falta de uniformidad de los grnulos ya que
el llenado siempre es volumtrico.
Otras causas de la variacin de peso son:
Como el peso se relaciona con las dimensiones de
las tabletas, y como las tabletas contienen una
cantidad de frmaco con respecto a la frmula
maestra, se puede checar la cantidad de frmaco
verificando durante el proceso el peso de un
nmero establecido de tabletas (10 segn la U.S.P)
en forma individual (las utilizadas para el ensayo),
hallando la media y comparando los pesos
individuales con esta.
No ms de 2 tabletas deben quedar por fuera del
lmite de %, y ninguna tableta debe diferir en ms
del doble del lmite de porcentaje. La variacin de
peso puede deberse a la falta de uniformidad de los
grnulos ya que el llenado siempre es volumtrico.
Hay tableteadoras que pueden operar hasta
15000 tabletas/minuto en teora pero en la
prctica esto causa variacin de peso porque no
se le da tiempo al granulado de llenar las
matrices y a la tolva de alimentar rpidamente a
estas. Las altas velocidades estn limitadas por
la fuerza centrifuga que puede lanzar el material
fuera de la matriz.
Para el ensayo, la cantidad de tabletas tomadas
(cantidad de polvo requerida) depender de la
exactitud y precisin del mtodo analtico. En
general se necesitan 10 tabletas. Se pueden
presentar problemas en el caso de frmacos muy
potentes y de baja cantidad de principio activo
como por ejem; la digoxina en la cual habr que
tomar cerca de 100 tabletas para tener 50 g del
frmaco, para evitar los rechazos su rango de
aceptacin es muy amplio (entre 90-110%).
Ensayo y Uniformidad de Contenido
:
El peso no puede utilizarse como indicador de
potencia a menos que la cantidad de frmaco
corresponda al 90 -95% del peso total de las
tabletas. Por tal razn, en las tabletas con
pequeas concentraciones del frmaco una
buena variacin de peso no asegura una buena
uniformidad de contenido y viceversa. Para
asegurar la potencia de tabletas de bajas
concentraciones del frmaco se lleva a cabo la
prueba de uniformidad de contenido.
Para la prueba la U.S.P 26 exige que se pesen 10
tabletas no recubiertas y el %RSD (desv.
estndar/media) no debe exceder 6% y el contenido
del frmaco debe estar entre 85-115%. Si una
unidad fuera del 85-115% pero no mayor del 75-
125% y/o RSD>6% se debe repetir la prueba con
otras 20 tabletas adicionales, de estas ninguna
podr exceder el 75-125%, y la RSD no podr ser
mayor del 7.8%. El muestreo se hace a varios
tiempos del proceso de tableteado.
La uniformidad de contenido depende de:
La uniformidad del frmaco en la mezcla del
granulado, segregacin del polvo o granulado
durante varios procesos de manufactura y variacin
del peso de las tabletas.
Nota: Para que una tableta de 2 mg de frmaco
tenga una uniformidad de contenido de +/- 10% el
tamao promedio de partcula debe ser < 150 M, y
si la uniformidad de contenido es menor de +/- 5%,
el tamao de partcula debe ser <10 M
La irregularidad de formas de los frmacos en muy
baja proporcin dispersos en una irregularidad de
formas de los excipientes de varios tamaos puede
afectar la uniformidad de contenido. El incremento
del nmero de partculas requiere una reduccin
del tamao de partcula pero lleva esto tambin a
una mayor posibilidad de segregacin
En el mtodo de compresin directo se realiza por la
vibracin de la tolva, y en el mtodo de granulacin
hmeda la segregacin ocurre si el frmaco es muy
soluble en el fluido granular y si se usa secado en un
lecho esttico, ya que cuando el grnulo se seca,
tiende a arrastrar al frmaco, esta migracin destruye
la homogeneidad.
Se aconseja determinar la uniformidad de contenido
del frmaco antes de la compresin en las etapas de
estandarizacin de procesos. Ciertas impurezas o
productos de degradacin deben estn bien definidos
en la formulacin y se deben cuantificar junto con el
ensayo de potencia como es el caso de aspirina que no
debe contener ms de 0.15% de a. saliclico.
Se relaciona con la capacidad de las tabletas para
resistir los golpes y abrasin sin que se desmorone
durante el proceso de manufactura, empaque,
transporte y uso por parte del paciente.
Friabilizador Roche.
Friabilidad
Estos defectos hacen perder elegancia, y aceptacin por
parte del consumidor creando suciedad en las reas de
recubrimiento y empaque adems de problemas de
uniformidad de dosis. Antiguamente la prueba de
friabilidad se haca agitando las tabletas por pocos
segundos dentro de un recipiente y estas no deban
mostrar los orillos gastados. Tambin se haca
transportando las tabletas en sus recipientes a varias
partes del pas.
Existe otro tipo de ensayo poco usado de tensin
dinmica el cual consiste de dejar caer desde un metro
de altura cada tableta sobre una superficie dura y
firme, aqu el porcentaje de prdida nunca podr ser
superior al 3%. Esta prueba tiene en cuenta al usuario
ya que el 10% de los comprimidos sufren cadas en
casa.
La USP 31 exige que se tomen 10 tabletas si su peso es
superior a 650 mg, stas se limpian y pesan exactamente,
luego se someten a los efectos de abrasin y golpes
utilizando una cmara plstica de 6 pulgadas de radio que
gira a 25 rpm por 4 a minutos (100 veces). Si al final de la
prueba queda alguna tableta partida, resquebrajada la
prueba no se cumple. Si inicialmente se obtiene una
friabilidad mayor de 1%, se debe repetir la prueba dos
veces ms y el promedio de las tres pruebas no debe
exceder el 1.0.
En general las tabletas que pierden entre 0.0 a 1.0%
del peso se consideran aceptables. Algunas tabletas
masticables y las efervescentes pueden tener una
mayor friabilidad. Si en el resultado hay una tableta
despicada aunque el peso del polvo sea pequeo se
deben descartar las tabletas. La alta friabilidad puede
deberse al desgaste de los punzones. Un bajo
porcentaje de humedad ayuda como aglutinante (2-
4%), humedades muy bajas (<1%) producirn tabletas
ms friables%.
La desintegracin es el estado en que cualquier
residuo de la unidad, excepto los fragmentos de
recubrimiento insoluble o cpsulas permanece en la
malla del equipo como una masa suave. La
desintegracin sirve al fabricante como gua en la
preparacin de una frmula ptima y en las pruebas
de control de proceso para asegurar la uniformidad de
lote a lote. Si se desintegra una tableta no quiere decir
que el frmaco se vaya a disolver
Desintegracin
El equipo de desintegracin segn
la U.S.P 31 se compone de 6 tubos
de 3 pulgadas de largo abierto en
la parte superior sostenidos por un
tamiz # 10 (1700M) o 8
(2000M). En cada cilindro se
coloca una tableta y la canasta se
sumerge en un medio de desintegracin
de 1L con agua, fluido gstrico o fluido
intestinal simulado a 37+/- 2C.
Durante el movimiento de vaivn
(30 veces/minuto) la canasta debe
quedar entre 2.5 cm de la
superficie y 2.5 cm del fondo del
beaker. Los discos se utilizan para
evitar que las tabletas floten.
Equipo de desintegracin
Al final (30 minutos) todas las partculas deben pasar
por el tamiz # 10 (las tabletas se desintegran
completamente). Si una o dos tabletas no se
desintegran completamente, repita las pruebas con 12
tabletas adicionales y 16 de las 18 tabletas deben
desintegrarse completamente. Obviamente existen
variaciones de la prueba segn el tipo de forma
farmacutica slida (tabletas bucales, sublinguales, de
recubrimiento entrico, cpsulas de gelatina dura etc).
Como la prueba de desintegracin no garantiza que
la formulacin libere el frmaco, se realiza la prueba de
disolucin ya que las tabletas deben primero disolverse
en el Tracto gastrointestinal para absorberse.
Frecuentemente la velocidad de absorcin de un
frmaco es determinada por la velocidad de disolucin
de las tabletas. Para los frmacos que tiene buena
absorcin en el tracto GI (los cidos) deben de
disolverse rpidamente.
Los objetivos de disolucin son que el frmaco se libere
lo ms cercano al 100% y que la velocidad de liberacin
del lote sea uniforme para que stos sean clnicamente
efectivos.
Disolucin
La temperatura en el equipo
debe ser de 37+/- 0.5 C.
Alcanzar esta temperatura
generalmente demora cerca
de 2 horas. Se debe evitar la
evaporacin y formacin de
burbujas en el medio.
Agitaciones altas o muy bajas
no son deseables porque no
produciran resultados
congruentes. El anlisis puede
hacerse continuamente o en
forma intermitente, en el
ltimo debe reponerse las
alcuotas de volumen tomado.
Equipo de disolucin
Etapa
#
tabletas
Criterio
S1 6 Ninguna tableta no debe ser menor de Q+5%
S2 6
Promedio de 12 unidades (S1 + S2) es igual o mayor que Q y
ninguna unidad es menor que Q-15%
S3 12
Promedio de 24 unidades (S1+ S2 +S3) es igual o mayor que
Q , y no ms de 2 unidades son menores que Q-15%, y
ninguna unidad es menor que Q-25%.
).
Limites de aceptacin para cada una de las unidades analizadas (tabletas
no recubiertas).
Etapa
#
tabletas
Criterio
S1 6 Cantidad promedio disuelto no menor que Q+10%
S2 6 Cantidad promedio disuelto (S1+S2) es igual o mayor que Q + 5%.
S3 12 Cantidad promedio disuelto (S1+S2+S3) es igual o mayor que Q
).
Limites de aceptacin para las soluciones combinadas (tabletas no
recubiertas).
).
Los resultados se expresan como concentracin del
frmaco en el medio de disolucin respecto al tiempo o
como la cantidad de frmaco remanente respecto al
tiempo, o el tiempo en que algn porcentaje del
frmaco debe ser liberado, por ejemplo la
hidroclorotiazida el 60% tiene que haberse liberado en
30 minutos. La gran desventaja de este criterio es que
no cuestiona la cantidad remanente que quede faltando
porque puede que el 60% se libere a los 5 minutos y el
40% varias horas despus o nunca. Se recomienda
utilizar el criterio de tiempo requerido para liberar del
80 al 90 % del frmaco.
La mayora de los parmetros asociados con la
naturaleza porosa de los slidos, es el volumen del
espacio vaco designado como la porosidad o volumen
del poro. Estos se caracterizan segn su dimetro y
distribucin. La porosidad esta muy relacionada con la
desintegracin, ya que de los poros depende la
permeabilidad del agua en la tableta. La porosidad se
reduce grandemente cubriendo los poros con
lubricantes. La porosidad es importante en la
estabilidad. Los mtodos para medirla son midiendo la
permeabilidad del aire, isotermas de adsorcin y
permeabilidad al mercurio.
Porosidad
Algunas de las propiedades fsicas de las tabletas
tienen una gran influencia en la desintegracin,
disolucin y biodisponibilidad. Ya que la calidad de las
tabletas siempre ser ms baja o igual que la del
granulado del cual provienen, esta depender de los
equipos, habilidades del personal y de las condiciones
del proceso. Siempre se debe tener en cuenta que la
estabilidad fsica y mecnica es tan importante como
la qumica.
Estabilidad Fsica
Durante el proceso de compresin suelen presentarse
muchos problemas que pueden agruparse en dos
categoras:
Los relacionados con la formulacin (ingredientes,
granulometra del producto, contenido de agua, etc.) y
la otra relacionada con el equipo y condiciones
ambientales de produccin (HR y tipo de equipo
utilizado).
Laminacin y decapado (capping): Ocurre cuando
en la eyeccin desde el punzn superior se arranca la
parte superior de la tableta. Este defecto puede
ocurrir en el momento del tableteado u horas
despus.
Tipos de defectos en las tabletas
Las causas son:
Grnulos frgiles y porosos que hacen que se
entrampe el aire durante la compresin, y que no haya
una deformacin plstica.
- El exceso de finos que se genera al aplicar la presin
de compresin.
- Grnulos excesivamente secos o excesivamente
hmedos.
- Grnulos con fuerzas de adhesin muy fuertes.
- Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de
compresin.
-Matrices con superficies de expansin que hacen que
la tableta se parta cuando ascienda el; punzn inferior
al no haber espacio para desalojar el aire.
- Pegado (sticking): De vez en cuando todo o parte del
comprimido se pega a los punzones o a la matriz. La
causa es la excesiva humedad del granulado o de los
punzones, tambin pude ocurrir por lubricantes de
bajo punto de fusin, punzones rayados y uso de una
muy baja presin de compactacin
-Ruidos en la tableteadora: Se producen por el
rozamiento por la adhesin de la masa de las tabletas
a la pared de la matriz o a la cabeza del punzn
inferior. Esto ocurre en granulados muy hmedos, o
muy poco lubricado o por el uso de punzones
desgastados.
-Fragilidad: Ocurre cuando la forma y tamao de los
grnulos es muy irregular, tambin por granulados
muy porosos y falta de aglutinantes e insuficiente
presin de compactacin.
-Excesiva dureza: Se produce por el exceso de
aglutinantes, poca porosidad y humectabilidad del
granulado, forma y tamao irregular de este y excesiva
presin de compactacin.
