PIRIDINAS

N
O Se utilizan como bases y como disolventes
Piridinas
O La piridina se aisl por primera vez de huesos pirolizados (tambin el pirrol)
O El nombre deriva del griego: pyr fuego + idina terminacin usada para
las bases aromticas: fenetidina, toluidina, etc.
O La piridina y sus alquilderivados ms sencillos se han obtenido durante mucho
tiempo del alquitrn. En los ltimos aos esta fuente ha sido desplazada por
procesos sintticos. A escala comercial se obtiene por interaccin en fase
gaseosa de crotonaldehdo, formaldehdo, amonaco, vapor y aire utilizando
un catalizador de slice-almina (Rto.=60-70%)

O La piridina y sus derivados sencillos son lquidos
estables y relativamente poco reactivos, tienen
olores penetrantes y algo desagradables
O La piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles en
agua
El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biolgicos:
NAD
+
(coenzima): dinucletido de nicotina y adenina, interviene en procesos de
oxidacin-reduccin; la NICOTINAMIDA o el CIDO NICOTNICO intervienen en
su biosntesis
N
CONH
2
N
COOH
N
N
H
CH
3 N
O H
C H
3
CH
2
OH
CH
2
OH
N
N
N
NH
2
O
OH O H
N
O
OH O H
O
P
O
P
O
O
O
O
O
CONH
2
-
-
+
NAD
+

Nicotinamida
(Niacina)
cido nicotnico
Piridoxina: Vitamina B
6

Nicotina: Alcaloide altamente txico
Piridinas
Muchos derivados sintticos de piridina son agentes teraputicos:
N
C
N
H
O
NH
2
N Cl
N H
H
N
N
N N
N N
H
S
O
O
NH
2
Piridinas
Isoniazida:
agente antituberculoso
Sulfapiridina:
sulfonamida antibacteriana
Epibatidina: analgsico
Nemertilina: antitumoral
Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas:
N N C H
3
CH
3
+ +
2 Cl
-
N Cl
Cl
SO
2
CH
3
Cl
Cl
Paraquat: herbicida Davicil: fungicida
N
H
C H
3
O
NH
2
CO
2
Et MeO
2
C
Cl
N
H
C H
3
CH
3
CO
2
Et EtO
2
C
CO
2
t
Bu
Lacidipina
Piridinas
Antihipertensivos
Amlodipino
Piridinas
REACTIVIDAD
N
d -
d + d +
d +
Nu
-
Nu
-
Nu
-
E
+
E
+
E
+
Ms susceptible a ataque por Nu
-

Menos susceptible a S
E
Ar
Piridinas
REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRFILOS
ADICIN AL NITRGENO:
Cuando una piridina reacciona como base (o como nuclefilo)
con un E
+
se forman cationes piridinio:
N
E
N
E
+
+
..
1.- PROTONACIN
La piridina forma sales cristalinas (generalmente higroscpicas) con muchos cidos
prticos:
N N
H
X
H X
.. +
_
+
Piridinas
En disolucin acuosa pKa (piridina)=5.2 + base ms dbil que aminas alifticas
(pKa = 9-11)
En fase gaseosa la basicidad de la piridina es anloga a la de las aminas alifticas
indica una mayor solvatacin de los cationes amonio alifticos que de los
cationes piridinio
Piridinas
Cuando una piridina tiene sustituyentes con efectos inductivos y conjugativos
opuestos, las variaciones en la basicidad son ms complejas:
N Me N
Me
N
Me
pKa 5.97 5.68 6.02
Los sustituyentes electrodonadores generalmente aumentan la basicidad:
N OMe N
OMe
pKa 3.3 6.6
N C H
3
CH
3
NO
2
+
BF
4
-
N C H
3
CH
3
NO
2
BF
4
-
+
..
Et
2
O / t.a.
+
Piridinas
2.- NITRACIN
Se produce con sales de nitronio. Uno de las ms utilizadas es el tetrafluoroborato
de nitronio:
Tetrafluoroborato de
1-nitro-2,6-dimetilpiridinio
N C H
3
CH
3
NO
2
CH
3
-CN, t.a.
+
AGENTE NITRANTE
NO CIDO
Piridinas
3.- AMINACIN
La introduccin de un N (positivo ) en el nitrgeno bsico de las piridinas se
puede relizar con:
4 HOSA: O-sulfato de hidroxilamina
4 MSH: O-mesitilnsulfonato de hidroxilamina
O S
O
OH
O
N H
2
O S
O
O
N H
2
Me
Me
Me
N
N H
2
OSO
3
H
K
2
CO
3
N
NH

N
NH
2
I
+
..
90C
HI
+
-
+
-
O S
O
OH
O
O S
O
O
Me
Me
Me
- -
BUENOS GRUPOS SALIENTES
68%
Yoduro de N-aminopiridinio
Piridinas
4.- OXIDACIN
Las piridinas (igual que las aminas 3
arias
) reaccionan suavemente con percidos dando
N-xidos:
N N
O
CH
3
-COOH / H
2
O
2
+
..
65C
+
-
95%
N-Oxido de piridina
5.- SULFONACIN
Piridinas
Cuando la piridina reacciona con el SO
3
se obtiene el N-sulfonato de piridinio
(zwiterinico y cristalino) que se hidroliza con H
2
O y calor:
Este compuesto, conocido como Complejo trixido de azufre-piridina (SO
3
py)
es un agente sulfonante suave:
90%
N
N
S O
O
O
O S
O
O
CH
2
Cl
2
N
H
HSO
4
+
..
+
-
t.a.
H
2
O

+
-
N
H
N S
O
O
O
N
H
SO
3
N
H
N
H
SO
3
H
+
-
100C
-
+
HCl
..
90%
6.- HALOGENACIN
Piridinas
Las piridinas reccionan con halgenos dando compuestos slidos cristalinos
solubles en disolventes orgnicos.
N N
Br
2
Br
2
CCl
4
+
..
+
-
La formulacin ms correcta para estos compuestos es como hbrido de resonancia:
70%
N
Br
Br
N
Br
Br
N
Br
Br
+
-
+
-
..
Piridinas
Estas sales son distintas del perbromuro de piridinio que se obtiene por tratamiento
del hidrobromuro de la piridina con Br
2
y que no contiene enlace N-Br:
N N
H
BrH
Br
Br
2
N
H
Br
3
+
..
+
-
+
-
Br
Br
Br
Br
Br
Br

Br
Br
Br
-
-
-
CRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIAL
Fuente de Br
2
(cuando se necesita en
pequea cantidad
Perbromuro de piridinio
Piridinas
7.- ACILACIN
Los haluros de cidos carboxlicos y de cidos arilsulfnicos reaccionan rpidamente
con las piridinas generando sales de N-acil- y N-arilsulfonil- piridinio en disolucin
que, a veces, se aslan como slidos cristalinos:
N
N
C
O R
X
Ar S
O
O
X
R C
X
O N
S
Ar
O O
X
..
+
-
+
-
SALES DE
N-ACILPIRIDINIO
SALES DE
N-ARILSULFONILPIRIDINIO
Amidas y sulfonamidas a partir de aminas
Piridinas
steres y sulfonatos a partir de alcoholes
Estos compuestos se utilizan para preparar:
N
S
Ar
O O
X
Ar S
O
O
OR'
R' OH
R' NH
2
Ar S
O
O
NH-R'
N
C
O R
X
R C
O
O
R'
R' OH
R' NH
2
R C
N
H
O
R'
+
-
+
-
..
STERES SULFONATOS
AMIDAS SULFONAMIDAS
Piridinas
Ejemplo:
N
N
CH
3
C H
3
N
C
O Ph
N
CH
3
C H
3
Ph
4
B
C
Cl
O
Ph
CH
3
CN,
NaBPh
4
R OH
C
O
O
R
Ph
N
H
N
CH
3
C H
3
Ph
4
B
..
+
-
4C
+
..
..
+
-
+
DMAP
95%
Piridinas
8.- ALQUILACIN
Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fcilmente con piridinas generando
sales de N-alquilpiridinio:
N N
CH
3
I
O S
O
O
O CH
3
C H
3
N
CH
3
CH
3
OSO
3
C H
3
I
..
+
-
+
-
S
N
S
N

Un aumento en la sustitucin en torno al N impide la reaccin de S
N
y potencia
la E (eliminacin) La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy til en
procesos de eliminacin:
N
CH
3
CH
3
C H
3 ..
+ base
- nuclefilo
Piridinas
Con el acetilndicarboxilato de dimetilo (DMAD), primero se produce una
N-alquilacin y el zwiterin que se forma se adiciona como nuclefilo a otra
molcula de DMAD. El producto resultante cicla, va Adicin Nuclefila
intramolecular y se tautomeriza al producto ms estable (el ms conjugado):
N
N
CO
2
Me
MeO
2
C
N
CO
2
Me
CO
2
Me
CO
2
Me
MeO
2
C
N
H
CO
2
Me
CO
2
Me
CO
2
Me
MeO
2
C
N
H
CO
2
Me
CO
2
Me
CO
2
Me
MeO
2
C
C C CO
2
Me MeO
2
C
C
C
CO
2
Me
CO
2
Me
Et
2
O, t.a.
..
+
_
+
_
~H
30%
Piridinas
SUSTITUCIN EN EL CARBONO
La entrada del E
+
en una posicin carbonada se puede producir a travs de:
Una baja concentracin de piridina libre presente en el equilibrio
PIRIDINA PIRIDINIO
N
N
E
E
N
E
H

N
E
H
N
E
H
E

N
E
E
H
E
+
.. .. ..
+
+
+
+
+
+
+
+
Complejos s
PIRIDINA
PIRIDINIO
El catin piridinio (especie mayoritaria en dicho equilibrio)
LENTA:
concentracin de py libre
densidad electrnica de
os Carbonos de la py
MUY LENTA:
Barrera energtica para el
ntermedio dicatinico
Piridinas
N
H
E Y +
N
H
E
Y
d+
N
E
H
Y
d-
d-
d+
N
E
HY +
N
H
E
Y
+
Coordenada de reaccin
Complejo s
Piridinas
La reaccin de la piridina con E
+
es un proceso poco favorecido; con E
+
dbiles
no se va a producir:
Cuando la piridina reacciona con un E
+
lo hace en b
Alquilacin (R
+
) y acilacin (RCO
+
) de Friedel-Crafts
Reaccin con iones diazonio (R-N
2
+
) y con cido nitroso (NO
+
) y
Reaccin de Mannich (R-CH
2
=N
+
Me
2
, iones iminio)
La velocidad de sustitucin en las distintas posiciones se puede evaluar:
estudiando la estabilidad de los complejos s intermedios y admitiendo
que estas estabilidades reflejan las energas relativas de los estados de
transicin que conducen a ellos
Piridinas
N
N
H
E N
H
E N
H
E
N
E
H
N
E
H
N
E
H
N
E H
N
H E
N
H E
E
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
a
g
b
El complejo s resultante de ataque en b es ms estable al no poseer carga + en el N
Piridinas
1.- INTERCAMBIO H-D
Con DCl-D
2
O se logra un intercambio selectivo en posicin a -:
N

N
D
N
D
Cl
N D
D Cl
D Cl
D
2
O
+ +
..
_
_
ILURO
El proceso no transcurre por adicin electroflica (como en el benceno) sino a travs
de un iluro intermedio que se forma por desprotonacin del catin 1H-piridinio
Piridinas
2.- NITRACIN
La piridina, en condiciones drsticas, conduce a 3-nitropiridina con un rendimiento
muy malo:
N N
NO
2
HNO
3
c / H
2
SO
4
300C, 24h
6%
Cuando existen dos o ms grupos metilo (activantes) en un anillo de piridina, la
nitracin se produce ms fcilmente:
La colidina (2,4,6-trimetilpiridina) y su sal cuaternaria, el yoduro de 1,2,4,6-
tetrametilpiridinio, se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar.
Piridinas
N Me Me
Me
HNO
3
N Me Me
Me
H

N Me Me
Me
NO
2
N Me Me
Me
Me
Me I
HNO
3
N Me Me
Me
Me
NO
2
I I
..
oleum, 100C
+
oleum, 100C
+ +
_ _
La nitracin de la colidina transcurre a travs de un piridinio intermedio:
Me-I
90%
70%
Nueva nitracin de la piridina con N
2
O
5
va una transposicin sigmatrpica (1,5):
H
H
H
H
D
H
H
H
H
D
Transposicin sigmatrpica. Migracin de
un enlace s a lo largo de una cadena de
polieno con movimiento de enlaces p
(*)
* Transposicin sigmatrpica 1,5
(**)
**Eliminacin del nuclefilo
75%
N
N
NO
2

N
NO
2
O
S
OH
O
N O
S
OH
O
NO
2
H
N
NO
2
O
S
OH O
Na
O NO
2
O
2
N
N
2
O
5
+
NO
3
NaHSO
3
..
_
_
+
(Ranes y col. 1999)
Piridinas
Piridinas
3.- SULFONACIN
N N
SO
3
H
N
SO
3
H
H
2
SO
4
c.c.
oleum
HgSO
4
H
2
SO
4
c.c.

Cuando se adiciona HgSO
4
en cantidades catalticas, la sulfonacin se produce con
facilidad:
70%
La piridina con H
2
SO
4
c.c., o con oleum, solo origina el cido 3-piridina sulfnico con
bajo rendimiento despus de largos tiempos de reaccin y a temperaturas elevadas
(~320C).
Rto.
La sulfonacin de la 2,6-di-terc-butilpiridina se produce fcilmente con SO
3
/
SO
2
(lq.) a -10C debido al impedimento estrico que existe para que el SO
3
se
adicione al nitrgeno:
N
C H
3
CH
3
C H
3
CH
3
CH
3
CH
3
SO
3
N
C H
3
CH
3
C H
3
CH
3
CH
3
CH
3
N
C H
3
CH
3
C H
3
CH
3
CH
3
CH
3
SO
3
H
N
C H
3
CH
3
C H
3
CH
3
CH
3
CH
3
H
SO
3

+
SO
3
/ SO
2
_
+
_
-10C
70%
Piridinas
4.- HALOGENACIN
La piridina con Br
2
/ oleum (SO
3
) origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento:
86%
33%
N
Br Br
N
SO
3

N
Br
60%oleum
+
_
Con H
2
SO
4
del 95% la bromacin no se produce probablemente la bromacin
transcurre a travs del N-sulfonato de piridinio
La cloracin se produce con Cl
2
a 200C y en presencia de AlCl
3
a 100C:
N
Cl
N
Cl
2
/ AlCl
3
100C
Piridinas
5.- SUSTITUCIONES ELECTROFLICAS EN PIRIDINAS
ACTIVADAS
Los sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividad
con E
+
hasta anularla. Con halgenos se puede producir reaccin
siempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en el
equilibrio
Los sustituyententes electrodonadores: -NH
2
, -OH e incluso -R
aumentan la reactividad
La S
E
Ar se produce
(incluso a travs del intermedio dicatinico)
Ejemplos:
N NH
2
N NH
2
Br
N NH
2
Br NO
2
Br
2
/AcOH HNO
3
/ H
2
SO
4
t.a.
Piridil-2-amina
*
* *


*
*


4
4
4
Piridinas
Con activantes en posicin 3- la S
E
Ar se produce en la posicin 2-:
N
NH
2
N
NH
2
Cl
Cl
2
/ AlCl
3
*
*
*
*


N
OH
N
OH
NO
2
HNO
3
H
2
SO
4
N
OH
N
CH
3
C H
3
H C
H
O
H :N
Me
Me
H
2
O, 100C
CH
2
N

Me
Me O H
N
Me
Me
C H
2
N
Me
Me
H
2
C

+
+
70%
Base de Mannich
REACCIN DE MANNICH
Piridinas
6.- RECCIONES CON OXIDANTES
El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidacin ( benceno). Es ms resistente
en medio cido, en medio alcalino se oxida ms rpidamente que el benceno
En condiciones enrgicas (KMnO
4
acuoso, neutro, T en tubo cerrado) conduce
a CO
2

Se pueden oxidar las cadenas carbonadas sin alterar el anillo
El SeO
2
oxida selectivamente las cadenas laterales en posiciones 2- y 4- :
N
Me
N
COOH
O
2
, 4 atm
DMF, t.a.
N Me
Et
N COOH
Et
SeO
2
piridina
110C
Muy txico (solo a escala
de laboratorio)
Piridinas
70%
76%
REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEFILOS
Las reacciones de S
N
transcurren en dos pasos:
Adicin del Nuclefilo
Eliminacin de una entidad cargada negativamente
Caractersticas de piridina y anlogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas)
Complejo de Meisenheimer
Piridinas
Las velocidades de sustitucin en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las
estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades
relativas reflejan las energas relativas de los ET

que conducen a ellos

G
Y
G
Y

G Y
_
_
_
N G
N
G
N
G
N
Y
G
N
Y
G
N
Y
G

N
Y
G
N
Y
G
N
Y
G

N
Y G
N
Y G
N
Y G

Y
_
Y
_
Y
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
b
Piridinas
a
g
Estas reacciones transcurren fcilmente en posiciones a- y g- debido a:
Ser las ms deficientes en electrones
La capacidad del nitrgeno para acomodar la carga negativa:
analizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la S
N
se produce en b no
existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N [ menos favorecida la S
N

en b
Piridinas
Generalmente la posicin a- est ms favorecida para la incorporacin del nuclefilo por el
efecto -I del N
Estas reacciones de S
N
se producen con ms facilidad cuando G es electroatractor y buen
grupo saliente
N G
N
G
N
G
N
Y
G
N
Y
G
N
Y
G

N
Y
G
N
Y
G
N
Y
G

N
Y G
N
Y G
N
Y G

Y
_
Y
_
Y
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
b
a
g
Piridinas
1.- SUSTITUCIN NUCLEFILA CON DESPLAZAMIENTO DE
HIDRURO
En estos procesos, el ltimo paso de la reaccin es la salida de un H
-
(muy mal
grupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor
del hidruro
N N
H
Nu

Nu
H
N Nu
_
_
_
N N
H
E

E
H
N E
+
+
+
Los procesos de S
N
con desplazamiento de hidruro que mejor se producen
tienen lugar con NUCLEFILOS MUY REACTIVOS
Aceptor de H
-

Aceptor de H
+

Diferencia con los procesos de S
E
Ar:
1.1.- Alquilacin y arilacin
Alquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando dihidropiridinas
litiadas en el nitrgeno que se convierten en piridinas sustituidas por prdida de LiH
originada por calor, oxidacin, etc
A veces se aisla el intermedio litiado
Se produce en a-, salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos
Cuando las las posiciones 2 - y 6- estn libres se puede lograr disustitucin con exceso de
R(Ar)-Li
Las sales de piridinio dan mejor esta reaccin que las piridinas ( C reaccionan con RMgX)
N N
H
Li
Ph N Ph
Li Ph
O
2
Ph-CH
3
,
..
100C
80%
60%
d- d+
Piridinas
Piridinas
1.2.- Aminacin
Tiene lugar con amiduro sdico desprendindose H
2
y conduce a piridilaminas
( se denomina reaccin de Chichibabin ).
La transferencia del H
-
y la produccin de H
2
implica, probablemente, la interaccin
de la aminopiridina que se va formando con el intermedio aninico actuando la primera
como cido:
N N
H
NH
2
Na
N N
H
H

N NH
2
NH
2
Na
N
CH
3
CH
3
N HN
Na
100C
_
+
_
_
+
H
2
+
75%
Piridinas
1.3.- Hidroxilacin
El OH
-

es un nuclefilo ms dbil que el in NH
2
-
y solo reacciona con la piridina a
muy altas temperaturas para dar lugar a 2-piridona con muy bajo rendimiento:
Este proceso est ms favorecido en:
Sales de piridinio son ms p-deficientes
Quinolinas e Isoquinolinas menor perdida de aromaticidad
N
N
H
OH
Na

NaOH
T
N OH N O
H
_
+
Bajo Rto.
2.- SUSTITUCIN NUCLEFILA CON DESPLAZAMIENTO DE
BUENOS GRUPOS SALIENTES
Piridinas
Cuando el Nu
-

sustituye a un tomo o grupo que es un buen grupo saliente
(= buen nuclefugo), la S
N
ocurre con facilidad
Los halgenos en a- y en g- de las piridinas se sustituyen con Nu
-
variados mediante
un proceso de ADICIN-ELIMINACIN facilitado por el efecto electroatractor
del halgeno y su capacidad como grupo saliente
N X N Nu
Nu
N
Nu
X
X
_
_
_
LENTA RPIDA
El X ms electronegativo es el F se favorece la adicin del Nuclefilo; aunque el
F
-
sea mal saliente, la sustitucin va muy bien en fluoropiridinas

Piridinas
Ejemplos:
N Cl N S-Ph
N
Cl
S-Ph
H

SH Ph
Et
3
N:
Et
3
NH, Cl
100C
+
+
_
CH
3
O Na CH
3
OH
N
Cl
O-CH
3

Na
N O-CH
3
+
_
_
+
N
Br
Br
N
Br
NH
2
NH
3
acuoso
N
CH
3
F N
CH
3
Ph
PhLi / Et
2
O
160C -10C t.a.
65% 82%
93%
95%
Piridinas
N
Br
H
N

Na NH
2
/
t
BuO Na
N
H
Br
N
H
N
N
N
N
THF / 40C
+
_
+
_
+
..
3.- SUSTITUCIONES va ELIMINACIN-ADICIN
La reaccin de 3- 4-bromopiridina con una amina secundaria en un medio bsico
fuerte: Na
+
NH
2
-
/
t
BuO
-
Na
+
conduce a una mezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinas.
Se trata de una reaccin de eliminacin-adicin a travs de un intermedio anlogo
al bencino, no es una S
N
Ar:
1 : 1
90%
Piridinas
N

En piridinas: MENOS ESTABLE
N Br
N

N
Br
OR
N
OR

Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:
Piridinas
4.- REACCIN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS
(LITIACIN)
Se pueden preparar las tres piridinas litiadas (a-, b- y g-) por intercambio de
halgeno con un alquil-litio (
n
BuLi) en ter como disolvente y a baja temperatura
para evitar la S
N
.
Las litiopiridinas as obtenidas permiten introducir E
+
carbonados en el anillo
piridnico:
N
Br
N
Li

N
C
6
H
5
O Li

N
C
6
H
5
OH
O
H
Ph
n
Bu-Li
-78C Et
2
O,
H
2
O
+
_
C N Ph
N
N Li
Ph

N
O
Ph
HCl / H
2
O
+
_
80%
61%
Piridinas
Bases fuertes y menos nuclefilas permiten llevar a cabo litiaciones directas
en piridinas a bajas temperaturas (cuidado con alquilpiridinas!).
La litiacin transcurre en a- y en g- y dependiendo del disolvente predomina en
una u otra posicin:
+ Disolventes no polares (ter-hexano): a-
+ Disolventes polares: g -
N
CH
3
C H
3
CH
3
C H
3
Li
_
+
N
CH
3
C H
3
C H
3
CH
3
Li
+
_
LiTMP: Tetrametilpiperiduro de litio
LDA: Diisopropilamiduro de litio
BASES FUERTES
POCO NUCLEFILAS
N
CH
3
BF
3
Et
2
O
N
CH
3
Li
BF
3

C
H
O
Ph
N
CH
3
OH
Ph
0C
LiTMP / -78C
+
_
H
2
O
85%
5.- SUSTITUCIN POR RADICALES CARBONADOS
Piridinas
Con diversos radicales, las piridinas experimentan sustitucin homoltica de
H por R
+ La sustitucin se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporcin
exacta de aductos depende del mtodo de generacin de los R se observa
una alta selectividad por la sustitucin en a- con radicales nuclefilos en
medio cido
N N Ph N
Ph
N
Ph
C
O
O
OH
Ph
Ph
AcOH
Ph
.
+
+
.
54 : 32 : 14
82 : 18
(3- + 4-)
Piridinas
6.- DIMERIZACIN
Con Na Ni, a pesar de las aparentes condiciones reductoras, tiene lugar una
dimerizacin oxidativa
+ Con Ni se obtiene 2,2-bipiridina
+ Con Na se obtiene 4,4-bipiridina
En ambos procesos la reaccin implica la formacin de un anin-radical por cesin
de 1e
-
del metal al heterociclo. En el caso del Ni, la dimerizacin 2,2- parece que
se favorece por quelacin a la superficie del metal:
N
N
H
N
H

N
H
N
H

N
H
N
H

N
N
O
2
N
N
.
.
Ni Raney
Na / THF
_
_
Ni
Na
_
Na
_
+
Na
+
2 NaH
e
-

Piridinas
7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORES
Las piridinas se reducen ms fcilmente que los derivados bencnicos
+ Reduccin cataltica.- Conduce a piperidinas a T ambiente y p atmosfrica:
+ Hidruros Metlicos.- Con NaBH
4
no hay reaccin. Con LiAlH
4
se adiciona 1 equiv.
de H
-
y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas tiles como agentes
reductores selectivos:
N N
H
H
2
/ Pt
AcOH, t.a., p.atm.
N
LiAlH
4
N
Al
N
H
H
H
H
N
H
H
N
H
H
24h, t.a.
_
Li
+
Piridinas
+ Con Na / EtOH.- Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidro-
piridina:
+ Con Na / NH
3
(liq.).- Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:
N N
H
Na
EtOH
+
OTROS PRODUCTOS
N N
H
H H
Na / NH
3
(liq.)
EtOH
Producto Mayoritario
HIDROXIPIRIDINAS
Hidroxipiridinas
Estos compuestos presentan TAUTOMERA: el H puede cambiar de posicin
entre el O y el N
En condiciones normales, los ismeros a- y g- existen como piridonas
(forma carbonlica) y el tautmero hidroxlico solo se detecta, en
cantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polares
o en fase gaseosa
N OH N O
H
N O
H
N
OH
N
H
O
N
H
O
+
.. _
+
..
_
Hidroxipiridinas
El ismero b- est en forma hidroxlica:
N
OH
N
O
H
N
O
H
N
O
H
N
O
H
+
_
+
_
+
_
+
_
N
OH
N
O
H
H
No aromtico
En equilibrio con su tautmero zwitwrinico (la relacin entre ambos depende
del disolvente)
Hidroxipiridinas
REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E HIDROXIPIRIDINAS
1.- PROTONACIN
La 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un pKa tpico de una piridina (5.2);
las piridonas son menos bsicas y se protonan en el oxgeno ( amidas)
N
OH
N O
H
N
H
O
..
..
pK
a
= 5.2 pK
a
= 0.8
pK
a
= 3.3
Hidroxipiridinas
2.- SUSTITUCIN ELECTRFILA
Se produce ms fcilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respecto
a la funcin oxigenada:
N
OH
N
OH
N
OH
N
OH
N O
H
N O
H
N O
H
N O
H
N
H
O
N
H
O
N
H
O
N
H
O
+ _
_
..
..
+
_
+
+
_
_
..
+
_
+
+
_
_
..
+
_
+
Hidroxipiridinas
Las piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonar
En disoluciones dbilmente cidas, la S
E
procede va la piridona libre, pero en medios
fuertemente cidos la reaccin transcurre a travs del intermedio protonado con la
misma regioselectividad:
N
H
O N
H
O
Cl Cl
Cl
2
/ H
2
O
t.a.
N
H
O
N
OH
HNO
3
/ H
2
SO
4
N
H
O
NO
2
H
+
H
100C ..
+
80%
38%
La S
E
en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el
producto de sustitucin en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas)
N
OH
N Br
OH
Br
2
NaOH(10%)
HCl
40%
Hidroxipiridinas
3.- DESPROTONACIN
Las piridonas no sustituidas en el nitrgeno son cidos (pK
a
11) que por desprotonacin
originan aniones ambidentados. Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se
alquilan en el N (N-sustitucin):

74%
N
H
O C H
3
(CH
3
)
2
SO
4
Na CH
3
O
CH
3
OH
N O C H
3
Na

N O C H
3
CH
3
_
+
+
_
+

N
OH
N
OH
N
+
CH
3
CH
2
C H
3

N
OH
H
N
C H
3
CH
3
N
OH
N
CH
3
C H
3
CH
2
O, Me
2
NH
100C
HCl, H
2
O
+
70%
Hidroxipiridinas
N
H
O
EtOH
BrCH
2
CH
OEt
OEt
N
O
OEt
OEt
+
130C, 7h
KOH (85%)
60%
Con las sales de plata predomina la O-alquilacin y con diazoalcanos se obtienen mezclas en
funcin del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la O-metilacin:

N
H
O
COOH
N O
O O
C H
3
N N

C H
3
N N
N O
CH
3
COOCH
3
O
H
2
C N N
_
+
_
+
_
+
Hidroxipiridinas
4.- SUSTITUCIN DEL OXGENO
La conversin del C=O de las piridonas en un buen grupo saliente juega un papel importante
en la qumica de estos compuestos. Con oxicloruro de fsforo (POCl
3
) y/o pentacloruro de
fsforo (PCl
5
), las piridonas se transforman en cloropiridinas a travs de un clorofosfato
intermedio:

85%
N
H
O
N O
P
O
Cl
Cl
H
Cl
N
Cl
H
O
P
O
Cl
Cl

POCl
3
PCl
5
O P
Cl
Cl
Cl
N Cl
ClH PO
2
Cl
..
_
+
+ +

N H
Hidrogenolisis
AMINOPIRIDINAS
Aminopiridinas
En estos compuestos tambin se puede presentar el fenmeno de la tautomera
Existen en la forma amino-. El equilibrio en los ismeros a- g- se desplaza en
sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:
N NH
2
N NH
2
N
H
NH
N
NH
2
N
NH
2
N
H
NH
N
NH
2
N
NH
2
N
NH
H
H
+
+
+
_
_
_
..
..
..
Aminopiridinas
REACTIVIDAD DE AMINOPIRIDINAS
1.- PROTONACIN
Son ms bsicas que la piridina y forman sales cristalinas por protonacin en
el N piridnico
N
NH
2
..
..
N NH
2
N
NH
2
..
..
..
..
pK
a
= 7.2 pK
a
= 6.6 pK
a
= 9.1
Los ismeros a- y g- son ms bsicos
Aminopiridinas
Son monobsicas pues la deslocalizacin de la carga entre ambos nitrgenos
evita la adicin de un segundo protn.
N NH
2
H
N NH
2
H
N
NH
2
H
N
NH
2
H
N NH
2
H
H
N
NH
2
+
+
..
..
+
+
+
+
pK
a
= -1.5
Esta deslocalizacin no es posible en el ismero b- que en medio fuertemente
cido puede formar un dicatin:
N
NH
2
H
N
NH
3
H
H
N
NH
2
+ ..
+
+ +
cido fuerte
Aminopiridinas
2.- ALQUILACIN
La alquilacin a temperatura ambiente es irreversible y conduce al producto de
control cintico por ataque al nitrgeno ms nuclefilo, el N piridnico:
N
NH
2
N
NH
2
N
NH
2
CH
3
C H
3
I
N
NH
2
CH
3
I
+
_
+
..
+
..
_
..
Cuando se utiliza un medio bsico fuerte, la alquilacin se produce en el N amnico
a travs del anin correspondiente:
N N
H
N
CH
3
CH
3
N N
N
CH
3
CH
3
Ph
a) NH
2
Na
b) PhCH
2
Br
Rto. cuantitativo
72%
3.- ACILACIN
Aminopiridinas
La acilacin conduce al producto de reaccin en el -NH
2
en un proceso reversible
con control termodinmico.
En la acetilacin de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido,
probablemente, a una desprotonacin de la sal de N-acetilpiridinio inicialmente
formada seguida de una acilacin en el grupo amino y una prdida posterior del
grupo acetilo unido al nitrgeno piridnico al elaborar la reaccin en un medio
acuoso:
N
NH
2
N
NH
CH
3
O
N
N H
C H
3
O
O
CH
3
N
N
C H
3
O
H H
N
NH
C H
3
O
O
C
C
O
C H
3
C H
3
O
Ac
2
O
Et
3
N
H
2
O
+
AcO
+
AcO
_
_
..
- AcOH
50%
Aminopiridinas
4.- SUSTITUCIN ELECTRFILA
Se produce ms fcilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respecto
al grupo amino
Los ismeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posicin b:
Estudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reaccin
tiene lugar va las sales correspondientes.
La bromacin tambin transcurre en b- y en la 2-aminopiridina el producto
bromado en 5- es de nuevo el mayoritario:
N NH
2
HNO
3
c.c. / H
2
SO
4
c.c.
N NH
2
NO
2
N NH
2
O
2
N
50-100C
+
* *
*


20% 60%
N NH
2
Br
2
AcOH
NaOH
N NH
2
Br
20C
90%
Las b-aminopiridinas experimentan preferentemente adicin de E
+
en posicin 2-
Aminopiridinas
5.- REACCIONES EN EL N EXOCCLICO
Las aminopiridinas reaccionan con cido nitroso dando lugar a sales de diazonio.
Las que corresponden a los ismeros a- y b- se hidrolizan fcilmente a piridonas.
Si se acta cuidadosamente se pueden lograr productos de
sustitucin del N
2
(tipo Sandmeyer) y de copulacin
(por ejemplo con fenoles):
N
NH
2
NaNO
2
N
N
2

OH
N
N
N
O H
NaNO
2
HBF
4
N
F
N
OH
N
H
O
HCl 0.5N, 0C
+
..
0C
0C
56%
95%
pocos minutos
Diazotacin
Copulacin (S
E
Ar)
ALQUILPIRIDINAS
Alquilpiridinas
N CH
3
N CH
2
N CH
2
N
CH
3
N
CH
2
N
CH
2
N
CH
3
N
CH
2
N
CH
2
N CH
2
N CH
2
N
CH
2
N
CH
2
N
CH
2
N
CH
2
_
_
Base
Base
Base
_ _
_ _
_
_
_
_
_
_
CARACTERSTICA PRINCIPAL : desprotonacin de los grupos alquilo en el C
adyacente al anillo (Ca)
Medidas de pK
a
y de intercambio H/D indican que el orden de acidez en las tres
metilpiridinas ismeras es: g - > a- >>>> b-
JUSTIFICACIN: estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonacin
Alquilpiridinas
En situaciones competitivas (a - g -), el carbanin que se produzca de forma
mayoritaria depender de las condiciones de reaccin (contrain, disolvente).
Generalmente:
N
R
R
Los aniones as generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy
diversas reacciones con electrfilos:
N CH
3 N Ph
O
N CH
2

N CH
2
C
O
Ph
OEt
PhLi
_
Met
+


NH
2

amiduros metlicos desprotonan en g -
R-Li
alquil-litios desprotonan en a-
Alquilpiridinas
N
CH
3
N
NO
2
N
O
OEt
N
CH
2
Na
+

N CH
3
N
Li

NaNH
2
NH
3
liq.
N CH
3
CH
3
S S Ph Ph
N
CH
3
SPh
nPro-O-NO
2
CO
2
HCl, EtOH
Ph-Li
Bu-Li
58%
37%
Alquilpiridinas
ADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINAS
33%
N
O
O
OEt
OEt
N
Na
+

Na
+
OEt
-
/ EtOH
CH
2
(COOEt)
2
N
CO
2
Et
CO
2
Et
Na
+
CO
2
Et
CO
2
Et
N

Na
+
EtOH
N
CO
2
Et
CO
2
Et
_
_
_

N
R
N R
OMe

N
OMe
R
OMe
CH
3
O
-
CH
3
O
-
Na
+
CH
3
OH
reflujo
N
H
N
R R
AcOH
N N
R
R
..
Alquilpiridinas
89%
ALDEHDOS, CETONAS
CIDOS Y STERES
PIRIDNICOS
Aldehdos, Cetonas, cidos y steres piridnicos
Su reactividad es anloga a la de los correspondientes compuestos bencnicos
pues el grupo C=O no interacciona mesomricamente con el N piridnico
Los cidos piridinacarboxlicos existen en forma zwitwrinica (en disolucin
acuosa) y son ligeramente ms cidos que el cido benzoico :
Los cidos picolnicos se descarboxilan con relativa facilidad (de forma anloga
lo hacen sus sales cuaternarias). La reaccin transcurre a travs de un iluro
intermedio que puede ser atrapado por un aldehdo (reaccin de Hammick):
N COO
H
N
H
COO
N
H
COO
+ + +
_
_
_
cido picolnico nicotnico isonicotnico
N
H O
O
N
H

C
H
O
Ph
N
H
Ph
H OH
b) H
2
O / base
+
_
+
70%
N
H
+

b) H
2
O / base
SALES CUATERNARIAS
DE PIRIDINIO
Sales cuaternarias de piridinio
DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZAR
Reaccionan mejor con nuclefilos
Reaccionan peor con electrfilos
Los Ha de las cadenas laterales son ms cidos
N
R
Nu
N
R
Nu
H
+
Z
_
_
sin carga
sin carga
N
R
CH
3
N
R
CH
2
N
R
CH
2
+
Z
_
+
Z
_
...............
Sales cuaternarias de piridinio
1.- OXIDACIN
REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO
Con ferricianuros alcalinos e hidrxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:
Ataque nuclefilo del OH
-
a la posicin a- del piridinio (la ms deficitaria)
La pseudobase obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridona
N
CH
3
N
CH
3
H
OH

N
CH
3
OH N
CH
3
O
NaOH
K
3
Fe(CN)
6
H
2
O
+
Fe
3+
Fe
2+
..
[O]
+
Z
_
Z
_
ADICIN
Favorecido respecto
a piridinas
ELIMINACIN DE H
-

Desfavorecido respecto
a piridinas
67%
Sales cuaternarias de piridinio
2.- REDUCCIN
La hidrogenacin cataltica conduce a piperidinas:
N
CH
3
N
CH
3
H
2
/ Pt
EtOH
p.a., t.a.
+
95%
Con NaBH
4
el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el doble
enlace entre las posiciones 3- y 4-. Tambin se obtiene, aunque en menor
proporcin, el producto de reduccin total. Estos procesos transcurren
mediante adiciones sucesivas de hidruros y de protones:
Con Li /NH
3
(liq.) se reducen a dihidropiridinas:
N
CH
3
N
CH
3
Li / NH
3
(liq.)
EtOH
+
-33C
I
_
86%
Sales cuaternarias de piridinio
N
CH
3
H
H
H
N
CH
3
H N
CH
3
H
H
+
H
+

N
CH
3
H
H

N
CH
3
H
H
[H ]
_
N
CH
3
N
CH
3
H
H
H
H
+
N
CH
3
H
H
H
H

[H ]
_ [H ]
_
N
CH
3
H
H
H
H
H
[H ]
_
NaBH
4
EtOH
t.a.

+
+

+ +

+
+
PRODUCTO
MAYORITARIO
PRODUCTO
MINORITARIO
Sales cuaternarias de piridinio
3.- ADICIN DE REACTIVOS ORGANOMETLICOS
Los reactivos organometlicos se adicionan con facilidad a las sales de
N-alquil, N-aril, N-acil y N-alcoxicarbonilpiridinas.
Lo hacen preferentemente en posicin a- originando 1,2-dihidropiridinas que
se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos por oxidacin generan la
correspondiente sal de piridinio a-sustituida:
N
CH
3
CH
3
R
H
N
CH
3
CH
3
R
N
CH
3
CH
3
X
Y
R-Li
+
Oxidante
+
..
_
_
Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de
piridinio:
CH
3
BrMg
N
CH
3
H
Et
CH
3
N
CH
3
Et
CH
3
N
CH
3
CH
3
I
NO
3
_
+
AgNO
3
Ag
Et
2
O, reflujo
+
..
_
70%
N
PhO O
MgBr
N
PhO O
H
N
PhO O
H
MgBr
+
Et
2
O, 5% CuI, -20C
THF
Cuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclas
81%
50%
Sales cuaternarias de piridinio
Las sales de N-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometlicos en C-4
en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinil-
organometlicos la selectividad es alta en C-2:
4.- OTRAS ADICINES DE NUCLEOFILOS
Existen muchos ejemplos, tienen lugar en 2- (control cintico) y/o en 4-
(control termodinmico) dependiendo de los reactivos y de las condiciones.
Sales cuaternarias de piridinio
Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene
mayoritariamente el producto de control termodinmico:
N
CH
3
NO
2
CO
2
Me
CO
2
Me
NaOCH
3
/ CH
3
OH
N
CH
3
NO
2
H CO
2
Me
MeO
2
C
+
I
_

El nuclefilo puede no tener carga formal negativa:
N
H
N
O Ph
N
H
O
Ph
H
H
N
H
O
Ph
H
THF
+
..
+
53% + trazas
ismero 2-
S
E
Ar
Sales cuaternarias de piridinio
PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILO
Experimentan fcilmente la prdida de un protn en un Ca al anillo piridnico al ser
tratados con una base
N
R
CH
2
N
R
CH
2

N
R
CH
3
Base
+ +
ANHIDROBASE
forma resonante SIN
separacin de carga
La dihidropiridina generada reacciona con E
+
presentes en el medio. Ejemplos:
N
CH
3
N
CH
3
CH
3
N
CH
3
Ph
N
CH
3
Ph
OH
H
N
CH
2
CH
3
H
O
Ph

NH
H
O
Ph
EtOH
I-Me
+
..
+ +
I
_
I
_
90%
Sales cuaternarias de piridinio
N
CH
3
N
CH
3
C H
3
O
N
Ph
N
Ph
O
H
CH
3
O
C H
3
O
N
CH
2
C H
3
O

CH
3
COO
O
CH
3
H
O
Ph
H
O
Ph
CH
3
COOH
(CH
3
CO)
2
O
+
..
CH
3
COO
+
_
CH
3
COO
_
64%
Sales cuaternarias de piridinio
O
CO
2
Et
N
CO
2
Et
N H
O
CO
2
Et
CO
2
Et
N
OH
EtO
2
C
CO
2
Et N CO
2
Et
CO
2
Et
H
N CO
2
Et
CO
2
Et
..
+
..
+
95%
N
CO
2
Et
O
Br
CO
2
Et
N
CO
2
Et
O
H H
CO
2
Et
Br

+
..
+
_
Se pueden producir ciclaciones que implican a la posicin a- de sustituyentes en C-2:
Piridin-2-ilacetato
de etilo
Bromopiruvato
de etilo
Sntesis de piridina
Sntesis de piridina de Hantzsch
En este proceso se combinan dos equivalentes de un compuesto 1,3-dicarbonlico, un aldehdo y una molcula que contenga
nitrgeno,

como amoniaco o acetato de amonio, para dar una 1,4-dihidropiridina. Este precursor, tambin conocido como
intermedio de Hantzsch, se transforma en el producto aromtico mediante una posterior etapa de oxidacin

con tricloruro de hierro
o nitrito de sodio cuya fuerza directora es la aromatizacin que tiene lugar.
Mecanismo de reaccin
Mecanismo de reaccin
El grupo R suele ser un grupo atractor de electrones( -OMe, -NR2) aunque tambin puede ser una cadena carbonada, generalmente metilo o etilo.
Sntesis de piridina
Sntesis de piridina de Chichibabin

es un mtodo para sintetizar anillos de piridina. En su forma general, la reaccin puede ser descripta como
una reaccin de condensacin entre aldehdos, cetonas o compuestos Carbonilos ,-
Insaturados o cualquier combinacin de los anteriores, en amonaco o en otros derivados del
amonaco
Mecanismo de reaccin
Mecanismo de reaccin
Mecanismo de reaccin