ANTIVIRALES
Los virus son parsitos intracelulares obligados que utilizan muchas vas bioqumicas y metablicas de las clulas hospederas infectadas. Ha resultado difcil alcanzar una actividad antiviral til sin afectar el metabolismo normal de la clula infectada, causando tambin efectos txicos en clulas no infectadas.
El diagnstico temprano de la infeccin viral es crucial para garantizar una terapia antiviral efectiva, debido a que una vez que los sntomas aparecen, numerosos ciclos de multiplicacin viral ya han ocurrido y la duplicacin comienza a disminuir. Como la mayora de las enfermedades virales son bastante comunes, relativamente benignas y autolimitadas; el ndice teraputico (relacin eficacia/toxicidad) debe ser elevado para que un tratamiento sea aceptable.
LOS ANTIVIRALES PARA SER EFICACES DEBEN Ya sea bloquear la entrada o salida del virus en la clula Actuar en la clula y producirle toxicidad. La replicacin mxima de los virus se produce durante o antes de las manifestaciones clinicas.
ETAPAS DE LA REPLICACIN VIRAL
1. Adsorcin y penetracin en clulas husped susceptibles. 2. Prdida de la cubierta del acido nucleico viral. Sntesis temprana de protenas reguladoras por ejm polimerasa de acidos nucleicos.
4. Sntesis de DNA O RNA. 5. Sntesis tardia de protenas estructurales. [Link] ( maduracin) de partculas virales. [Link] de la clula.
EN 1950 EMPEZO LA INVESTIGACIN EN LA QUIMIOTERAPIA VIRAL. ESTUDIOS DE FARMACOS ANTICANCER GENERARON COMPUESTOS CAPACES DE INHIBIR LAS SNTESIS DE DNA VIRAL. 5-YODODEOXIURIDINA (IdUr) TRIFLUOROTIMIDINA
Su baja especificidad en la inhibicin clular ( huesped) a si como su DNA viral, los convierte en txicos para uso sstemico, pero son eficaces por va tpica en el tx queratitis herptica.
DESDE ENTONCES, LA INVESTIGACIN SE CENTRO EN AGENTES CON MAYOR SELECTIVIDAD, ESTABILIDAD IN VIVO Y AUSENCIA DE TOXICIDAD.
Muchos antivirales disponibles en la actualidad actan sobre la sntesis de purinas y pirimidinas (paso 4). Los inhibidores de las transcriptasa inversa bloquean la transcripcin del genoma del RNA HIV en DNA, con lo que se impide la sntesis de RNA mensajero viral y de protenas. Los inhibidores de proteasas actan sobre la sntesis tarda de protenas y el empaquetamiento (pasos 5 y 6).
ANTIHERPTICOS Y ANTICITOMEGALOVIRUS ACICLOVIR Derivado acclico de la guanosina con actividad clnica contra HSV- 1 Y 2 Contra virus varicela zoster. Actividad in vitro contra virus de Epstein- Barr, citomegalovirus y herpes virus-6 humano.
MECANISMO DE ACCIN
Se convierte al derivado monofosfato por la timidina cinasa del virus especfico. Despues a los compuestos difosfato y trifosfato por las enzimas de la clula huesped. Debido a que requiere cinasa viral para la fosforilasacin inicial este se activa de manera selectiva y acumula trifosfato slo en clulas infectadas.
El trifosfato de aciclovir inhibe la sntesis de DNA viral por dos mecanismos; inhibicin competitiva del desoxi GTP para la polimerasa del DNA viral, con unin al segmento de DNA viral como un complejo irreversible y la siguiente terminacin de la cadena.
RESISTENCIA
la resistencia se puede desarrollar en el HSV o VZV a travs de alteraciones de la cinasa timidina viral o de la polimerasa del DNA viral.
Tiene resistencia cruzada con valaciclovir, famciclovir y ganciclovir.
FARMACOCINTICA
Disponible para administracin intravenosa, oral y tpica. La biodisponibilidad del preparado oral es de 15 a 20%. Las concentraciones sricas mximas son de 1 Mg/l despus de la dosis oral de 200mg, y de 1.5 a 2 mg/mL despus de una dosis de 800mg. Las concentraciones mximas son de 10mg/ml Y 20 Mg/mL despus e la infusin intravenosa. Los preparados tpicos alcanzan concentraciones locales que pueden exceder los 10Mg/mL en lesiones herpticas, no se detecta concentraciones sistmicas.
Se depura sobretodo por filtracin glomerular y secrecin tubular. La vida media es de 3 a 4 hrs en px con funcin renal normal y de 20 hrs en px con anuria. Se elimina rpidamente por hemodilisis, pero no por dilisis peritoneal. Se distribuye en la mayor parte de los tejidos y lquidos corporales y produce concentraciones que van de 50 a 100% de las sricas.
USOS CLNICOS
ORAL Herpes genital; 200mg 5 veces al da o 400 mg cada 8h. Proctitis por HSV; 400mg cada 8h. Supresin del herpes genital, 400mg cada 12h o 200mg cada 8h. Varicela zoster; 800mg 5 veces al da Varicela:800mg 4 vrces al da Profilaxis anti CMV en trasplante de rganos:200mg cada 8h o 800mg cada 12h
INTRAVENOSA
Encefalitis por herpes; 5mg/kg cada 8h Varicela o zoster en inmunodeprimidos;10mg/kg cada 8 horas. Todas las indicaciones se requiere disminuir la dosis en px con insuficiencia renal.
REACCIONES ADVERSAS
Por lo general es bien tolerado, en ocasiones produce nuseas, diarrea y cefalea. La infusin intravenosa puede relacionarse con insuficiencia renal o toxicidad neurolgica( puede incluir temblor o delirio). No esta relacionado con efectos adversos en el caso del uso diario en herpes genital por mas de 10 aos No existe evidencia de teratogenicidad en registros de embarazo. No afecta la produccin de espermatozoides.
VALACICLOVIR
Es el ster L-valil el cual se convierte rpidamente en aciclovir despues de la administracin oral. Alcanza concentraciones sricas 3 a 5 veces ms grandes que las del aciclovir La actividad in vitro, el mecanismo de accin, la emergencia de resistencia y farmacocintica es igual al aciclovir
USOS CLINICOS
ORAL Herpes genital primario 1g cada 12h. Herpes genital recurrente 500mg cada 12h Supresin del herpes genital 500 a 1000mg 1 vez al da Zoster 1g cada 8h Profilaxis antiCMVen trasplante de rganos 2g 4 veces al da.
REACCIONES ADVERSAS
Se tolera bien, en dosis recomendadas para herpes genital o el zoster, en ocasiones se reporta nauseas, diarrea o cefalea. En px con SIDA se reciben dosis altas, tienen una incidencia mayor de intolerancia gastrointestinal, as como microangiopatas trombticas y sndrome urmico- hemoltico En px con transplante los efectos ms frecuentes son confusin y alucinaciones.
FAMCICLOVIR
Profrmaco ster diacetil del 6-desoxipenciclovir un analogo acclico de guanosina. Activo contra HSV-1, HSV-2,VZV y VEB tambin tiene actividad contra el virus de la hepatitis B. La la activacin por fosforilacin es catalizada por la timidina cinasa especfica viral en clulas infectadas, seguidas por inhibicin competitiva de la polimerasa de DNA viral para bloquear la sntesis de DNA.
FARMACOCINTICA
Disponible en preparado oral. Biodisponibilidad es de 70%, menos 20% se fija a protenas Concentracin srica mxima de 2Mg/mL despus de una dosis oral de 250mg. El trifosfato de penciclovir tiene una vida media intracelular de 10 horas en el HSV-1, 20 h en el HSV-2 Y 7 h en el caso de clulas infectadas con VZV in vitro. Se excreta principalmente por la orina.
USOS CLNICOS
ORAL Herpes genital recurrente 125mg cada 12h Supresin del herpes genital 250mg cada 12h Tx del herpes oro labial o genital en px con SIDA 500mg cada 8h Zoster 500mg cada 8h
REACCIONES ADVERSAS
Bien tolerado, cefalea, diarrea y nuseas. En animales que reciben dosis repetidas se ha demostrado toxicidad testicular Aunque los hombres que reciben diariamente famciclovir( 250mg cada 12h)no presentan cambios en la morfologa o motilidad espermtica
Penciclovir
Famciclovir es el profrmaco de penciclovir, el frmaco es inicialmente fosforilado por la timidincinasa del virus. Biodisponibilidad de 65-77%, la Vmedia 2 h, se excreta por va renal 90%. Indicaciones:VO en herpes zoster localizado 500 mg 3 veces al da, 7 das; No disminuye la frecuencia de la neuralgia postherptica, acorta su duracin.
La aplicacin tpica de crema a 1% demostr ser eficaz en el tx del herpes labial en adultos. Esta en curso la evaluacin de la seguridad y la utilidad de penciclovir intravenoso. ES: ocasionalmente: cefaleas, diarrea y nusea; a largo plazo puede ser tumorignica, toxicidad testicular, incrementa (20%) las concentraciones de digoxina.
GANCICLOVIR
Es un anlogo acclico de la guanosina que requiere de trifosforilacin para una activacin previa a la inhibicin de la polimerasa del DNA viral La fosforilacin inicial es catalizada por la fosfotransferasa UL97, en cel. Infectadas por CMV y por la cinasa timidina viral en cel. Infectadas por HSV. Tiene actividad contra CMV, HSV, VZV, VEB y HHV-8 su actividad contra CMV es 100 veces mayor que la del aciclovir.
FARMACOCINETICA
Disponible en preparados para administracin intravenosa y oral Biodisponibilidad oral en (6 a 9%) Una dosis de 5mg/kg por va intravenosa por mas de 1h produce concentraciones sricas de 6 a 10 Mg/mL, con una disminucin de aprox. 1Mg/mL
Los valores en el LCR son aprox. 50% de las del suero. Las concentraciones en en humor vitreo 1Mg/mL. La vida media de eliminacin es de 2 a 4 h con funcin renal normal,se depura por hemodilisis rpidamente.
CLNICOS USOS
INTRAVENOSA Rinitis por CMV, induccin: 5mg7kg cada 12h sostn:5mg/kg/da ORAL Tx. De la rinitis por CMV o profilaxis 1g cada 8h .IMPLANTE INTRA OCULAR retinitis por CMV 1 implante cada 5 a 8 meses
REACCIONES ADVERSAS
Mielosupresin, sobretodo en la neutropenia ( 20 a 40% de los px). La toxicidad en SNC( cefalea, alteraciones en el estado mental, convulsiones) es rara. En altas dosis, el frmaco es mitgeno en las clulas de mamferos y carcingeno y embriotxico en animales.
CIDOFOVIR
Anlogo del nucletido citocina con actividad in vitro contra CMV, HSV-1, HSV-2. VZV, VEB, HHV-6, HHV-8, adenovirus, poxvirus, polioma y virus del papiloma humano. Acta como un potente inhibidor y un sustrato alternativo de la polimerasa del DNA que inhibe la sntesis de DNA y su incorporacin en la cadena de DNA viral. La resistencia se debe ala mutacin en un punto de la polimerasa del DNA (K513N)
FARMACOCINETICA
Vida de 2.6h sin embargo el metabolito activo difosfato de cidofovir tiene una V intracelular de 17 a 65h, el metabolito fosfocolina 87h puede servir como reservorio intracelular de frmaco activo. Las concentraciones plasmticas mximas 19Mg/mL La excrecin involucra la secrecin tubular activa.
USOS CLINICOS
INTRAVENOSA Rinitis por CMV: Induccin: 5mg/kg cada 7 dias. Sostn: 5mg/kg cada 14 das.
Ribavirina
Anlogo nucleosdo purnico con una base modificada y D-ribosa como azcar, interfiere selectivamente con la sntesis del cido nucleico viral, interfiriendo en la sntesis de GTP. Biodisponibilidad: 40-45%, concentraciones plasmticas mx: 1.3-2.5, 24-17g/ml (0.2-1.0 cinco das), vida media: 18-32h, excrecin 40% va renal.
Indicado: Bronquiolitis, neumona por VSR, infeccin grave por influenza, en inmunodeficientes con influenza y sarampin. Va IV: fiebre de Lassa, fiebre hemorrgica con Sx renal por virus de Hantaan.
Efectos adversos: en aerosol.- irritacin conjuntival leve, erupciones, sibilancias transitorias, ocasionalmente deterioro reversible de la funcin pulmonar. Sistmica: anemia por hemlisis extravascular. Oral: incrementos reversibles de bilirrubina y hierro sricos, de cido rico. Por tiempo prolongado linfopenia, molestias GI y del SNC. Es teratognica, neurotxica, oncognica
Foscarnet
pirofosfato orgnico que inhibe a todos los virus herpticos y al VIH. Inhibe la sntesis del cido nucleico en el virus al interactuar directamente con la DNA polimerasa del virus herptico o la inversotranscriptasa del VIH.
Fosfonoformato sdico, anlogo del
Biodisponibilidad 12-22%, se excreta por orina, vida media 4-8 h. Indicaciones: Retinitis por CMV, infecciones por HSV resistentes a aciclovir, en resistencia a ganciclovir. ES: nefrotoxicidad, hipocalcemia sintomtica, en creatinina srica, efectos en SNC.
Sorivudina
Es
un anlogo del nuclesido de pirimidina con potente actividad inhibidora selectiva por VZV. Inhibe la sntesis del DNA viral. Se absorbe adecuadamente VO Biodisponibilidad de 60%, se une 98% a protenas, se excreta va renal.
El
metabolito bromoviniluridina (BVU) puede intensificar los efectos del 5fluoracilo. En etapa de investigacin: herpes zoster localizado en inmunodeficientes y herpes zoster y varicela en inmunocompetentes.
Farmacos que actan en otros puntos de la replicacin
Amantadina La amantadina es un agente antiviral sinttico que acta inhibiendo el denudamiento del virus. Este agente se introdujo incialmente como una agente profilctico de influenza A y posteriormente se observ que induca una mejora sintomtica en los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Se utiliza para la profilaxis o el tratamiento sintomtico de las infecciones respiratorias producidas por el virus de la Influenza A, especialmente en pacientes con alto riesgo de sufrir esta enfermedad o en aquellos que sufren una enfermedad muy severa. ES: insomnio, vrtigo y trastornos psicolgicos, contraindicado en dao heptico, insuficiencia renal y heptica y epilepsia Existe un frmaco similar a la Amantadina llamado Rimantadina que tiene una menor toxicidad en el SNC, pero mayor en TGI.
Zanamivir Es un anlogo de Acido Silico, inhibidor de Nueraminidasa del Virus Influenza A y B. Es til por va intranasal Osetalmivir
Es similar a Zanamivir, til por va oral. Mejor eficacia en administracin precoz (40 horas)
Interferones
Son citocinas (glucoprotenas) producidas por clulas animales y humanas infectadas con virus o estimuladas por sustancias naturales o sintticas. Se han clonado utilizando tecnologa de DNA recombinante. Hay tres tipos: alfa (leucocitos), beta (fibroblastos) y gamma (antgenos o mitgenos)
Producen su efecto antiviral unindose a receptores de superficie especficos e inhibiendo la penetracin a la prdida de la cubierta viral, la sntesis o la metilacin del RNA mensajero, la traduccin de las protenas o el montaje y liberacin viral.
Farmacocintica
Aplicacin por va intramuscular o subcutnea (Inf. alfa). Su actividad persiste por cuatro das. Se eliminan por captacin celular y catabolismo en rion e hgado.
Aplicaciones Teraputicas
Condiloma Acuminado. Hepatitis Crnica B y C. Sarcoma de Kaposi. Esclerosis Mltiple.
Efectos Adversos Sindrome gripal Trombocitopenia, granulocitopenia Neurotoxicidad Cardiotoxicidad Disfuncin tiroidea Formacin de anticuerpos neutralizantes Inhibicin del citocromo P450
Antiretrovirales
Inhibidores Nucleosdicos de la Transcriptasa Reversa (INTR) Inhibidores No Nucleosdicos de la Transcriptasa Reversa (INNTR)
Inhibidores de la Proteasa (IP)
Zidovudina
Primera droga aprobada para el tratamiento del VIH, en 1987. Es un anlogo de la timidina y su actividad es mayor en las clulas en replicacin.
Farmacocintica
Tiene buena absorcin al administrarse por va oral con una biodisponibilidad del 65%. No debe administrarse con las comidas. Tiene baja unin a protenas sricas (25%). V media plasmtica de 1 a 1.5 h; V media intracelular de 3 a 4 h. V media permite la dosificacin cada 8 a 12 horas.
Tiene buena penetracin a lquido cefalorraqudeo: alcanza el 53% de la concentracin srica. Es metabolizada en el hgado. Un 14% de la droga no se metaboliza. Eliminada por va renal. Se recomienda ajustar la dosis en compromiso renal severo. EA: Supresin de la mdula sea lo cual lleva a anemia y/o neutropenia. Es reversible si se suspende el tratamiento. Miositis y miopata asociadas con el uso prolongado de la droga.
Otros: Cefalea, nuseas, vmito, malestar general, fatiga, insomnio e hiperpigmentacin de piel y uas. Teratogenicidad: Segn los reportes del Antiretroviral Pregnancy Registry, la aparicin de anormalidades congnitas no aumenta al utilizar la terapia con Zidovudina como monoterapia o en combinacin durante el primer trimestre del embarazo.
Interacciones Farmacolgicas
La Ribavirina inhibe la fosforilacin intracelular de la Zidovudina, lo que disminuye su actividad antirretroviral. El uso concomitante de agentes mielosupresores o citotxicos, puede potenciar la supresin sobre la mdula sea.
La dosis recomendada de Zidovudina en adultos es de 600 mg/da, en esquema de 200 mg cada 8 horas o 300 mg cada 12 horas.
Estavudina
Es un anlogo sinttico de la timidina, similar a la Zidovudina y al igual que sta, su actividad es mayor en las clulas en replicacin.
Tiene buena absorcin al administrarse por va oral con una biodisponibilidad del 80%. La comida no interfiere con su absorcin. La unin a protenas sricas es mnima. Su vida media plasmtica es 1 a 1.5 horas.
Farmacocintica
Su V media permite la dosificacin cada 12 horas. Tiene buena penetracin a lquido cefalorraqudeo: alcanza el 40% de la concentracin srica. No est claro el metabolismo de la droga. Es eliminada en un 40% por va renal. Se recomienda ajustar la dosis en compromiso renal severo.
Efectos Adversos
Neuropata perifrica; es dosis dependiente y es reversible si se suspende el tratamiento o se disminuye la dosis. Aumento leve de las transaminasas hepticas.
Otros: Cefalea, anorexia, nuseas, vmito, diarrea, dolor abdominal, rash, mialgias e insomnio. Teratogenicidad: No se ha demostrado la aparicin de malformaciones congnitas en estudios con animales.
Dosificacin
La dosis de Estavudina es dependiente del peso del paciente. La dosis recomendada para pacientes adultos que pesan ms de 60 kg es de 40 mg cada 12 horas.
Didanosina
Es un anlogo (purnico) sinttico de los nuclesidos que a diferencia de la Zidovudina, su actividad es mayor en las clulas mononucleares sanguneas que se encuentran en reposo.
Farmacocintica
Al administrarse por va oral alcanza una biodisponibilidad del 40%. La comida interfiere con su absorcin, por lo que se debe dar con estmago vaco. La droga es inestable en cido, tal y como ocurre en el ambiente gstrico, por lo que se debe dar con anticidos o buffers.
La unin a protenas sricas es mnima (5%). Su vida media plasmtica es 1 a 1.5 horas. Su vida media intracelular es de 8 a 24 horas. Tiene baja concentracin en lquido cefalorraqudeo: alcanza el 20% de la concentracin srica. No est claro el metabolismo de la droga. Es eliminada por va renal. Se recomienda ajustar la dosis en compromiso renal severo.
Efectos Adversos
Neuropata perifrica y la pancreatitis; la neuropata perifrica es dosis dependiente y es reversible si se suspende el tratamiento; el riesgo de presentarla es mayor si hay neuropata de base y con el uso concomitante de otras drogas neurotxicas. La pancreatitis tiende a ser grave y es motivo de suspensin de la droga; el riesgo de presentarla es mayor si el paciente es alcohlico, sufre de hipertrigliceridemia o ha presentado episodios previos de pancreatitis.
Otros: Cefalea, nuseas, vmito, diarrea, dolor abdominal, rash, despigmentacin retiniana y falla heptica.
Dosificacin
La dosis de Didanosina es dependiente del peso del paciente. La dosis (en tabletas) recomendada para pacientes adultos que pesan ms de 60 kg es de 200 mg cada 12 horas.
Zalcitabina
Anlogo (pirimidnico) sinttico de los nuclesidos y al igual que la Didanosina, su actividad es mayor en las clulas mononucleares sanguneas que se encuentran en reposo.
Tiene buena absorcin al administrarse por va oral con una biodisponibilidad del 80%. La comida no interfiere con su absorcin. La unin a protenas sricas es mnima (4%). Su vida media plasmtica es 1 a 3 horas.
Farmacocintica
Tiene baja concentracin en lquido cefalorraqudeo: alcanza del 9% al 37% de la concentracin srica. No est claro el metabolismo de la droga. Es eliminada por va renal en un 80%. Se recomienda ajustar la dosis en compromiso renal severo.
Efectos Adversos
Neuropata perifrica; la neuropata perifrica es dosis dependiente y es reversible si se suspende el tratamiento; el riesgo de presentarla es mayor si hay neuropata de base y con el uso concomitante de otras drogas neurotxicas. La pancreatitis ocurre con menor frecuencia que con la Didanosina. Ulceras orales severas: ocurren hasta en 3 % de los pacientes.
Otros: Cefalea, nuseas, vmito, diarrea, dolor abdominal, rash y alteracin en las pruebas de funcin heptica. Teratogenicidad: Segn los reportes del Antiretroviral Pregnancy Registry, la aparicin de anormalidades congnitas no aumenta al utilizar la terapia con Zalcitabina como monoterapia o en combinacin durante el primer trimestre del embarazo.
Dosificacin
La dosis recomendada para pacientes adultos es de 0.75 mg cada 8 horas. La dosis recomendada para pacientes peditricos es de 0.01 mg/kg cada 8 horas.
Lamivudina
Anlogo sinttico de los nuclesidos y su actividad es mayor en las clulas mononucleares sanguneas que se encuentran en reposo.
Farmacocintica
Tiene buena absorcin al administrarse por va oral con una biodisponibilidad del 80%. La comida no interfiere con su absorcin, por lo que se puede dar con comida. La unin a protenas sricas es baja (36%).
Su vida media de eliminacin es de 5 a 7 horas. Tiene baja concentracin en lquido cefalorraqudeo: alcanza del 5% al 30% de la concentracin srica. El metabolismo de la droga es mnimo. Es eliminada por va renal. Se recomienda ajustar la dosis en compromiso renal severo.
Efectos
Adversos
La Lamivudina es bien tolerada. La pancreatitis ocurre con menor frecuencia que con la Didanosina. Otros: Cefalea, nuseas, diarrea, malestar general, fatiga, alteracin en las pruebas de funcin heptica, anemia y neutropenia.
Dosificacin
La dosis recomendada para pacientes adultos es de 150 mg cada 12 horas. La dosis recomendada para pacientes peditricos entre 3 meses y 12 aos es de 4 mg/kg cada 12 horas.
Abacavir
Anlogo sinttico de los nuclesidos.
Farmacocintica
Tiene buena absorcin al administrarse por va oral con una biodisponibilidad del 80%. La comida no interfiere con su absorcin, por lo que se puede dar con comida. La unin a protenas sricas es moderada (50%). Su vida media de eliminacin es de 1 a 2 horas.
Tiene baja concentracin en lquido cefalorraqudeo: alcanza del 27% al 33% de la concentracin srica. Es casi completamente metabolizada en el hgado. Es eliminada por va renal en un 84% y por heces en un 16%. Se recomienda ajustar la dosis en compromiso renal severo
Reacciones de hipersensibilidad en un 5%. Generalmente aparece un rash acompaado de fiebre, fatiga, nuseas, vmito, diarrea o dolor abdominal; los sntomas revierten al suspender la droga. Una vez se ha suspendido la droga por reacciones de hipersensibilidad, no se debe utilizar de nuevo. Pancreatitis ocurre con menor frecuencia que con la Didanosina. Otros: Nuseas, vmito, diarrea, anorexia e insomnio
Efectos Adversos
Dosificacin
a) La dosis recomendada para pacientes adultos es de 300 mg cada 12 horas. La dosis recomendada para pacientes peditricos entre 3 meses y 16 aos es de 8 mg/kg cada 12 horas.
Inhibidores No Nucleosdicos de la Transcriptasa Reversa (INNTR):
Nevirapina
Primer INNTR aprobado para el tratamiento del VIH.
Farmacocintica
Tiene buena absorcin al administrarse por va oral con una biodisponibilidad del 90%. La comida no interfiere con su absorcin, por lo que se puede dar con comida. Tiene moderada unin a protenas sricas (60%). Su vida media plasmtica al inicio de la terapia es de 45 horas y luego de mltiples dosis es de 30 horas.
Tiene buena penetracin a lquido cefalorraqudeo: alcanza el 45% de la concentracin srica. Atraviesa la placenta y se encuentra en la leche materna. Es metabolizada en el hgado por la citocromo P-450. Una pequea cantidad de la droga no se metaboliza. La Nevirapina es un inductor del sistema citocromo P-450, incluso produciendo la autoinduccin de su metabolismo. Es eliminada por va renal.
Efectos
Adversos
Rash(17% de los pacientes) que generalmente aparece en las primeras 4 semanas de tratamiento y tiende a remitir con la suspensin del mismo. Otros: Cefalea, nuseas, fiebre y elevacin de las enzimas hepticas. La dosis recomendada de Nevirapina en adultos es de 200 mg/da, como dosis nica diaria durante los primeros 14 das; despus de los 14 das, se recomienda 200 mg cada 12 horas.
Delavirdina
Es un INNTR sinttico, aprobado por FDA en 1997.
Farmacocintica
Tiene buena absorcin al administrarse por va oral con una biodisponibilidad del 80%. La comida no interfiere con su absorcin, por lo que se puede dar con comida. Tiene alta unin a protenas sricas (98%). Su vida media plasmtica es de 6 horas.
Tiene bajas concentraciones en lquido cefalorraqudeo: alcanza el 1% de la concentracin srica. Es metabolizada en el hgado por la citocromo P-450 a metabolitos inactivos. Slo un 5% es eliminada por la orina sin ser metabolizada. La Delavirdina es un inhibidor del sistema citocromo P-450, alterando incluso su propio metabolismo. Es eliminada por heces (44%) y por orina (51%).
Efectos
Adversos
El efecto adverso ms frecuente (18% de los pacientes) es el rash. Otros: Cefalea, nuseas, vmito, diarrea y elevacin de las transaminasas hepticas. Teratogenicidad: Se ha reportado un caso aislado con defectos septales ventriculares.
Dosificacin
La dosis recomendada de Delavirdina en adultos es de 400 mg cada 8 horas
Efavirenz
Es el ms reciente INNTR sinttico.
Farmacocintica
Tiene absorcin por va oral sin conocerse la biodisponibilidad. La comida alta en grasas aumenta su absorcin, por lo que se debe evitar. Tiene alta unin a protenas sricas (99.5%). Su vida media plasmtica es de 40 a 55 horas.
Tiene bajas concentraciones en lquido cefalorraqudeo: alcanza menos del 1% de la concentracin srica. Es metabolizada en el hgado por la citocromo P-450 a metabolitos inactivos. Es eliminada principalmente por va renal.
Efectos Adversos
Rash (27% de los pacientes). Generalmente aparece en las primeras 2 semanas de tratamiento y revierte al descontinuar el mismo. Sntomas del SNC: Hasta en el 50% de los pacientes se encuentran sntomas neurolgicos como son: insomnio, mareo, disprosexia, somnolencia y sueos. Estos sntomas tienden a disminur con el tiempo (durante la terapia). Otros: Cefalea, nuseas, vmito, diarrea, dolor abdominal, fatiga y elevacin del colesterol y las transaminasas hepticas. Se ha encontrado teratogenicidad en primates, por lo cual se contraindica en mujeres embarazadas.
La dosis recomendada de Efavirenz en adultos es de 600 mg en dosis nica diaria. Durante el primer mes, se recomienda tomar la droga antes de acostarse para mejorar la tolerancia a los efectos adversos neurolgicos. La dosis en pacientes peditricos es peso dependiente: 200 mg (entre 10 y 15 kg),250 mg (entre 15 y 20 kg), 300 mg (entre 20 y 25 kg), 350 mg (entre 25 y 32.5 kg), 400 mg (entre 32.5 y 40 kg) y 600 mg si pesa ms de 40 kg.
Inhibidores de la Proteasa (IP)
Saquinavir Primer IP en ser aprobado por la FDA en 1995. Existe en una forma de cpsula de gel blanda (Fortovase) y una dura (Invirase). Farmacocintica El Fortovase tiene pobre absorcin por va oral con una biodisponibilidad del 12%. El Invirase tiene pobre absorcin por va oral con una biodisponibilidad del 4%.
La comida aumenta su absorcin. Por lo tanto se debe dar con la comida o hasta 2 horas despus de la misma. Tiene alta unin a protenas sricas (98%). Tiene mnima penetracin al lquido cefalorraqudeo. Es metabolizada en el hgado por la citocromo P-450 a metabolitos inactivos. Es eliminada principalmente por va renal.
Efectos Adversos Los pricipales efectos adversos son gastrointestinales: nuseas, vmito, dispepsia, dolor abdominal y diarrea. Otros ms raros: Cefalea, fatiga, elevacin de las transaminasas hepticas, anemia, neutropenia, trombocitopenia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hipocalemia e hipernatremia. Las drogas que inducen o inhiben la actividad del citocromo P-450, pueden alterar los niveles plasmticos del Saquinavir
Dosificacin
La dosis recomendada de Saquinavir (Fortovase) en adultos es de 1,200 mg cada 8 horas con las comidas.
Indinavir
Farmacocintica
Se absorbe bien al administrarse por va oral. Se absorbe mejor con estmago vaco. Una comida liviana no disminuye su absorcin, pero una rica en grasas s. Tiene moderada unin a protenas sricas (60%). La vida media de eliminacin es 1.8 horas. Metabolizada en el hgado por la citocromo P-450. Hasta un 20% de la droga es eliminada sin ser metabolizada. Eliminada principalmente por va renal.
EA: GI: nuseas, vmito, dispepsia, dolor abdominal y diarrea. El 9% de los pacientes desarrollan nefrolitiasis por lo que deben tomar mnimo 1.5 litros de agua al da. Otros ms raros: Hiperbilirrubinemia, elevacin de las transaminasas hepticas, anemia, leucopenia, trombocitopenia. Interacciones Farmacolgicas, con drogas que inducen o inhiben la actividad del citocromo P450, pueden alterar los niveles plasmticos del Indinavir. Dosis en adultos es de 800 mg cada 8 horas.
Ritonavir
Farmacocintica
Se absorbe bien al administrarse por va oral, alcanzando una biodiponibilidad del 75%. Se absorbe mejor con las comidas. Tiene alta unin a protenas sricas (99%). La vida media plasmtica es de 3 a 5 horas. Metabolizada en el hgado por la citocromo P450. Tiene un metabolito con actividad antiviral similar al Ritonavir.
Un 5% de la droga es excretada por la orina sin ser metabilizada. De los IP es el ms potente inhibidor del citocromo P-450. Es eliminada principalmente por heces (80%).
El Ritonavir es el peor tolerado de los IP. Por esto se recomienda la dosificacin escalonada de la droga. EA: gastrointestinales: nuseas, vmito, dolor abdominal y diarrea. Se ha reportado alteraciones del gusto hasta en el 15% de los pacientes. Otros ms raros: Elevacin de las enzimas hepticas, triglicridos, cido rico, y creatn-fosfoquinasa.
Interacciones Farmacolgicas Las drogas que inducen o inhiben la actividad del citocromo P-450, pueden alterar los niveles plasmticos del Indinavir. No se deben utilizar otras drogas que sean metabolizadas por el sistema citocrmico: antihistamnicos, hipnticos (benzodiacepinas), antiarrtmicos, calcio antagonistas, alcaloides del ergot, Cisaprida, Rifampicina, Amiodarona, Propafenona, Quinidina, y anfetaminas, por el riesgo de intoxicacin ya que el Indinavir inhibe el citocromo.
Dosificacin
La dosis recomendada de Ritonavir en adultos es de 600 mg cada 12 horas.
Nelfinavir
Farmacocintica
Despus de absorberse por va oral, alcanza una biodiponibilidad que oscila entre el 20% y el 75%. Se absorbe mejor con las comidas. Tiene alta unin a protenas sricas (98%). V media plasmtica de 3 a 5 h. Metabolizada en hgado por la citocromo P-450. Es eliminada principalmente por heces. Dosis en adultos es de 750 mg cada 8 horas
Amprenavir
Farmacocintica
Se absorbe bien VO, alcanza biodiponibilidad del 80%. Su absorcin no se altera por la ingesta de comida a no ser que la comida sea rica en grasa. Alta unin a protenas sricas (90%). La V media plasmtica de 7 a 10 horas. Las concentraciones en lquido cefalorraqudeo son bajas: corresponden a menos del 1% de las plasmticas. Metabolizada en hgado por la citocromo P-450. Eliminada por heces (75%) y por orina (15%). Dosis en adultos de 1200 mg cada 12 horas.
Tiene alta unin a protenas sricas (98%).
