Carbapenems
Se trata del grupo de betalactmicos con un espectro de accin ms amplio. Imipenem , meropenem y ertapenem presentan actividad tanto frente a bacterias grampositivas (incluido S. aureus meticiln sensible) como frente a bacterias gramnegativas como frente a anaerobios. Adems imipenem y meropenem presentan actividad frente a Pseudomonas
Carbapenems
Derivados de la tienamicina (Streptomyces cattleya) Imipenem/Cilastatina (inhibidor dihidropeptidasa I (Tienam) MSD Meropenem (Meronem) AZTRA-ZENECA Ertapenem (Invanz) MSD Penmicos orales: Faropenem Ritipenem Sanfetrinem DZ-2640, CS-834 GV-129606
Penmicos parenterales: Imipenen Meropenen Panipenem Biapenem Ritipenem Sulopenem Lenapenem Sanfetrinem Ertapenem
No tienen actividad contra:
Enterococcus faecium Stenotrophomona maltophilia Pseudomona cepacea Corynebacterium jeikeium Corynebacterium urealyticum Staphylococcus aureus oxa-R Enterococcus spp Staphylococcus coagulas negativa oxa-R
Clasificacion Carbapenems
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 538542
Grupo 1: Carbapenems de amplio espectro, con actividad limitada contra BGNNF. Para infecciones comuntiarias. Grupo 2: Carbapenems de amplio espectro, con actividad contra BGNNF. Para infecciones nosocomiales Gripo 3: Carbapenems con actividad clnica contra MRSA
Porinas: OprD
Permite pasaje pasivo de aminoacidos basicos a travez de la membrana externa Forma poros para el pasaje de carbapenems No permite el pasaje de otros Blactamicos Imipenen selecciona mutantes con OprD alterado
Bomba de Eflujo:MexA-MexB-OprM
Mutacion nalB en el locus mexR Son expulsados:
Penicilinas Cefalosporinas Quinolonas Tetraciclinas Cloranfenicol Meropenem
No es expulsado Imipenem
Antimic Agents Chemother 1999:43;287-91
Resistencia Imipenem
OprD alterado: Eleva el MIC Imipenem para Pseudomona aeruginosa de 1-2mg/L a 8-32mg/L Esto confiere resistencia (NCCLS/BSAC) No se afecta el MIC de otros lactamicos
J Antimicr Chemother 2001;47:247-250
Resistencia carbapenems: permeabilidad disminuida
Antibiotico
Nuevo canal porina
Pared Celular
OpRD
Interior de la bacteria
Resistencia Meropenem
OprD alterado MexA-MexB-OprM: Eleva el MIC Meropenem para Pseudomona aeruginosa de 0.120.5mg/L a 2-4mg/L Dentro de rango sensibilidad (NCCLS/BSAC) No se afecta el MIC de otros Blactamicos
Resistencia carbapenems: eflujo incrementado
Antibiotico
Porina
Ingreso Parede celuar
Salida
Interior de la bacteria Bomba activa
Prevencion Resistencia: Imipenem
Solo se selecciona OprD mutantes Estos tienen un espectro resistencia muy estrecho Permanecen susceptibles a otras drogas Mientras Meropenem depende de MexA-MexB-OprM, que confiere resistencia a quinolonas y otros lactamicos
Prevencion Resistencia: Meropenem
Resistencia sustantiva es mas dificil de obtener que Imipenem. Es necesario contar con 2 mutaciones: OprD y MexA-MexB-OprM mutantes Posibilidad resistencia de una cepa Meropenem: 2 mutaciones c<10-14 Imipenem: 1 mutacion Imipenem es de c<10-7
Resistencia de Patogenos Gram-Negativos. Hemocultivos UCI HNERM 2000-Jul2001*
Imipenem Cefepime Aztreonam Ceftriaxona Ceftazidime Ciprofloxacina Cefazolina Amoxi/clav Gentamicina Amikacina 0 20 40
Porcentaje
60
80
100
2000 2001
*Se excluyeron a Pseudomonas no aeruginosas
Tendencias Susceptibilidad Pseudomona aeruginosa. SENTRY-America Latina
1997 Aztreonam 55.5 Pipe/tazo 79.4 Ceftazidime 66.6 Cefepime 66.2 Imipenem 77.0 Meropenem 83.0 Amikacina 77.6 Ciprofloxacino 67.2
1998 1999 45.0 48.2 77.1 74.9 64.4 66.9 67.9 66.3 76.7 74.3 79.7 76.6 73.3 69.5 60.8 60.9 CID 2001:32;S149
Evolucion pacientes P. aeruginosa multiresistente
Sin variacion 33% Fallecio 48%
Mejoro
Farmacodinamia
Parametro Dosis Cmax (mg/L) Vida 1/2 (horas) Vol Distribucion (litros) AUC (mg.hour/Liter) Excrecio urinaria % Meropenem 1gr 61.6 0.98 12.5 90.8 75 Imipenem 1gr 69.9 1.11 14.4 92.5 74
Parametros farmacodinamicos predictores de resolucin
Parametros correlacionan con eficacia Cmax:MIC
AUC:MIC
T>MIC
Ejemplos
Aminogicosidos Azitromicin Carbapenems Fluoroquinolonas Fluoroquinolonas Cefalosporinas Ketolides Macrolidos Penicillinas Dependiente Concentracion Dependiente concentracion Tiempo dependiente
Muerte bacterianal
Objetivo Maximizar terapeutico exposicion
Maximizar exposicion
Optimizar duracion de exposicion
Drusano & Craig. J Chemother 1997;9:3844 Drusano et al. Clin Microbiol Infect 1998;4 (Suppl. 2):S27S41 Vesga et al. 37th ICAAC 1997
Meropenem 500 mg administrado en 0.5-h o 3 h-infusion
Concentracin (g/mL) 100 0.5-h 10 3-h
MIC (4 g/mL)
0.1 0 2 4 Tiempo (horas) 6 8
Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386]
Indicaciones terapeuticas
Infecciones por patogenos multiresistentes solo sensible a carbapenems Sepsis, sepsis severa, shock septico como alternativa ante fracaso de un esquema antibiotico razonable previo La terapia antimicrobiana debe ser ajustada, una vez que se conozcan los resultados de los cultivos y las pruebas de sensibilidad
Programa Control Antimicrobianos-HNERM 2003
Administracin
Imipenem:
infusion intravenosa, en infusion intermitente (15-
30 minutos)
Meropenem:
Iinfusin intravenosa, en infusin intermitente (15
a 30 minutos) Inyeccin en bolo (3 a 5 minutos) Infusion intravenosa, en infusion intermitente ( 90 minutos) Infusion continua (24 horas)
Programa Control Antimicrobianos-HNERM 2003
Ertapenem: Actividad
Gram-negativo Aerobios y Anaerobios facultativos Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Gram positivos Aerobio y Anaerobio facultativo Staphylococcus aureus (MSSA) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Anaerobios Bacteroides fragilis group Clostridium spp. (excluding C. difficile) Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.
Ertapenem: Actividad E. coli ESBL
1010
Kill Rate vs. ESBL+ Escherichia coli CL 12082
108
UFC/mL
106
104
Ertapenem 10 g/mL Ceftriaxone 28 g/mL Piperacillin/Tazobactam 11.5/1.4 Growth g/mL Control
100
1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo (Horas)
UFC/mL Reduccion (log10) 6 Hours Ertapenem Ceftriaxone Piperacillin/Tazobactam 5.30 2.10 Growth 24 Hours 5.30 4.25 Growth
Dorso K et al. Presented at the American Society Microbiology, May 19-24, 2002, Salt Lake City, Utah, USA.
Indicaciones Ertapenem
Infecciones Intraabdominales Complicadas
Escherichia coli, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, especies de Peptostreptococcus, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, o Bacteroides uniformis.
Infecciones Complicadas de Piel y Partes Blandas
Staphylococcus aureus (slo cepas susceptibles a meticilina), Streptococcus pyogens, Escherichia coli, o especies de Peptostreptococcus.
Neumona Adquirida en la Comunidad
Streptococcus pneumoniae (slo cepas susceptibles a penicilina) e incluidos casos con bacteremia concurrente, Haemophilus influenzae (slo cepas beta-lactamasa negativas), o Moraxella catarrhalis.
ITU y pielonefritis, provocadas por Escherichia coli, casos con bacteremia
concurrente inclusive, o por Klebsiella pneumoniae.
Infecciones Plvicas Agudas, endomiometritis posparto, aborto sptico e infecciones ginecolgicas quirrgicas provocadas por Streptococcus agalactiae, Escherichia coli,
Bacteroides fragilis, Porphyromonas asaccharolytica, especies de Peptostreptococcus, o Prevotella bivia.
Doripenem
Carbapenem de amplio espectro Actividad bactericida tiempo dependiente Buena actividad antipseudomonal (MIC90 0.5 mg/L) Muerte P. aeruginosa 8x MIC Actualmente en Fase III (ITU e Infecciones quirurgicas
GlUCOPEPTIDOS
Glicopptidos
1955: Mc Lormick asla en Borneo cepa de Streptomyces orientalis productora de una sustancia: Vancomicina (Vanquish: Victoria!) accin antiestafilococcica
Toxicidad y Meticilina retardan su uso hasta los 70s
Glicopptidos
Vancomicina Teicoplanina Ramoplanina Mideplanina Oritavancina Dalbavancina Telavancina
Glicopptidos. Vancomicina
Pptido complejo PM 1500 d Bactericida
Vancomicina. Farmacocintica
30-50% unida a protenas plasmticas Tiempo de vida media: 6h Difunde bien en : pleura, pericardio, sinovia, fludos ascticos, mennges inflamadas Hemodilisis convencional y dilisis peritoneal no eliminan Vancomicina. Mtodos con alto flujo y terapias reemplazo renal: gran eliminacin
Vancomicina. Farmacodinmica
Antibitico que depende del tiempo, no de la concentracin (T>CMI) Efecto post antibitico: Habilidad de un agente antimicrobiano de suprimir el crecimiento bacteriano por un periodo de tiempo despus de la exposicin de la droga Vancomicina: in vitro: Entre 1.5-3 h
Vancomicina. Espectro
Bactericida
S. Aureus, S. Coagulasa meticilln sensible y resistente, S. Pneumoniae, Corynebacterium (incluye jeikeium), Bacillus, S. hemoltico, S. Viridans, Cocos anaerobios
Bacteriosttico
Enterococos (E. Faecium, E. Faecalis) Accin intermedia Listeria y actinomyce
Vancomicina. Resistencia
15% de enterococos resistentes a vancomicina (ERV) en UCI Genes de resistencia:Van A, Van B, Van C, Van D Van A: Ms frecuente, altos niveles de resitencia para Vancomicina y Teicoplanina Van B: Resitencia a vancomicina no a Teico Van C: Bajos niveles de resistencia a Vanco Van D: Similar a Van B
Vancomicina. Resistencia
Vancomicina y Teicoplanina se unen a la terminacin D alanina-D alanina del precursor del pptidoglicano Gen VanA codifica una protena que sintetiza terminacin D alanina-D lactato lo que disminuye afinidad por el antibitico con resistencia a Vancomicina y Teicoplanina.
Ejemplos: Enterococos, S. pyogenes, L. monocytogenes Desde 1987 reportes de resistencia a Vanco por S. aureus y S. epidermidis
Vancomicina. Indicaciones
Infecciones causadas por SAMR, S. Coagulasa- y enterococos Infecciones causadas por S. Aureus, Streptococos y enterococos en pacientes con alergia a peniclina Infecciones causadas por Gram + multirresistentes Colitis por C. difficile (v.o) Endocarditis, osteomielitis, meningoencefalitis, septicemia y peritonitis
Vancomicina. Reacciones adversas
Flebitis y tramboflebitis (10%) Diluir en 200 ml de solucin y administrar por va EV profunda muy lentamente Sndrome de hombre rojo Dolor y espasmo torcico Acfenos, tinnitus, vertigos y sordera Nefrotoxicidad? Leucopeia y trombocitopenia
Vancomicina: Dosificacin
0.5 g EV cda 6 horas 1 g EV cada 12 horas 1 g EV cada 6-8 horas
Teicoplanina
Comparte igual mecanismo de accin y espectro Liposoluble, penetra mejor en los tejidos Mejor biodisponibilidad Menos txica
Mecanismos de resistencia a betalactamicos
a) destruccin de los antibiticos por batalactamasas. b) imposibilidad de los antibiticos de atravesar la membrana externa de las bacterias gramnegativas para alcanzar su objetivo, que son las PBP. c) mecanismos de expulsin de los antibiticos a travs de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. d) baja actividad de unin de los antibiticos a las PBP.
