ANEMIA MEGALOBLASTICA
VIVIAN MORENO HERNANDEZ
Es una panmielosis
Defectos en la sntesis del DNA sntesis de RNA y protenas normales
produccin de clulas con una apariencia morfolgica particular en sangre perifrica y/o mdula sea
se los denomina megaloblastos
debido a un mayor aumento de la masa y de la maduracin citoplasmtica con respecto a la nuclear
disminucin de la sntesis del ADN con detencin de la maduracin (glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas). el 95% de los casos: DEFICIENCIA DE VITAMINA B 12(MANIFESTACIONES NEUROLGICAS) manifestaciones clnicas y Las hematolgicas similares CIDO FLICO.
Desmielinizacion de los cordones post. Y laterales de la medula
ETIOLOGIA Y ETIOPATOGENIA
Deficiencia de DNA debida al fallo de la conversin de UMP A TPM ERITROPOYESIS (caracterstica principal),granulopoyesis y trombopoyesis INEFICAZ Hemolisis extra medular Vida media eritrocitaria en un 30-50%
ERITROPOYESIS INEFICAZ
Produccin en la medula sea
Folatos Vit B12
alteracin en la sntesis DNA
asincronismo de maduracin ncleo/ citoplasmtica propia de la
MEGALOBLASTOSIS
mayora de los megaloblastos se hemolizan intra MO:
ERITROPOYESIS INEFECTIVA LEUCOPENIA Y TROMBOCITOPENIA
afecta adems las series mieloide y megacarioctica
CUADRO CLNICO DE LA
ANEMIA MEGALOBLASTICA
Palidez, hipodinamia
Prdida de peso Diarrea y vmito Fiebre Glositis Ictericia Signos Neurolgicos Anemia Trombocitopenia Leucopenia Deshidrogenasa lctica mayor de 500
CUADRO
HEMATOLGICO
Variaciones en tamao y forma de eritrocitos (anisocitosis y poiquilocitosis). Volumen globular medio (VGM) 100-150fL (anemia macrocitica) Cuerpos de Inclusin Punteado basfilo Restos nucleares Cuerpos de Howell-Jolly Anillos de Cabot Macoovalocitos Sideroblastos
Eritrocitos en maduracin megaloblastica (proeritoblastos y eritroblastos basfilos) Leucopenia moderada Neutrfilos con mas de 5 segmentos (macropolicitos) Clulas bandas y metamielocitos gigantes en MO. Plaquetas con disminucin de tamao y numero (trombocitopenia)
Medula osea
Hipercelular con acumulacion de celulas primitivas Nucleo del eritroblasto conserva aspecto primitivo Celulas mas grandes que normoblastos y en ocasiones con nucleos excentricos Metamielocitos gigantes y megacariocitos hiperpoliploides gigantes
ACIDO FLICO
VITAMINA B12
COBALAMINA Compuesto por 3 partes: Miembro de la familia 1355-da de la familia de corrina( 4 anillos tetrapirrolicos) Nucleotido 5,6 dimetilbencimidazol Radical variable
Un resto de metilometilcobalamina ( plasma,citoplasma) cofactor de la sintasa de metionina 5desoxiadenosiladenosilcobalamina(mitocondria s) Principal cofactor para la enzima
metilmanolil mutasa de coA
IF: tracto gastrointestinal TC II: celulas endoteliales e ileal( 22q11.2-qter) SI:muy especific para cobalamina( 11q12-q13)
Homocisteina y metionina
Folato y cobalamina se entrelazan con el metabolismo de la homocisteina y metionina
La ATP dependiente de la conversion de metionina a ADOMET tine funciones importantes
Regula el metabolismo del folato y dispocision de homicisteina Es el donante de metilo para reacciones que afectan acidos nucleicos, histonas, fosfolipidos Su deficiencia hipometilacion de ADN
En las reacciones de metilacion se forma S-adenosil homocisteina(AdoHcy)exceso-inhibe la Adomet
requerimiento: y eliminacion: 1-3 microgramos
VITAMINA B12
Se obtiene a partir de alimentos de origen animal:
Vegetales
Lcteos
Hgado
Huevo
Carne
Pescado
VITAMINA B12 O CIANOCOBALAMINA
es un complejo hexacoordinado de cobalto. Cuatro posiciones de coordinacin estn ocupadas por un macro ciclo de corrina. El estado de oxidacion condicionan el funcionamiento de la Cbl:reducida y oxidada
N2O Oxidada inactiva
La actv. Metablica requiere reduccin a tetrahidrofolato en las posiciones 5,6,7,8 Carbonos unidos al nitrogeno en posiciones 5(N5-metil, N-5 formil), o de puente 5-10metileno o metenil
METABOLISMO
Absorcin:
cubilina
La separa la pepsina en estomago. Y se une a proteinas ligadoras R (cobalofilinas). Se une al FI en pH duodenal. Endocitado por los enterocitos el Complejo FI-Cbl Transporte: Enterocito se une a la trascobalamina II y se libera al torrente sanguineo. Complejo TCIICbl Llega a los tejidos con mayor recambio celular (Epitelio GI, Cels hematopoyeticas MO).
Se destruye al IF despues de 6 hrs.
Absorcin: con FI 70% sin FI 2%
Si la vitamina B12 no est acoplada a otra sustancia (factor R, FI, transcobalamina) se degrada y no es til para el organismo.
CAUSAS de DEFICIENCIA VIT B12
1. Deficiencia en la dieta (raro):vegetariano estricto 2. Alteraciones en Factor Intrnsico -falta: anemia perniciosa gastrectoma -FI funcionalmente anormal 3. Alteraciones a nivel intestinal -insuficiencia pancretica -SMA en ileon: enfermedad Crhn, esprue tropical -amiloidosis -secuestro intraluminal (diverticulosis, bacterias, fstulas) -por frmacos (colchicina, neomicina, etanol, ranitidina)
desmielinizaciondao axonal en todas paretes del SNC y NP Sx mielopatico clasicopredomina el dao en la comlumna post. Y lateral; tracto dorsal, piramidal y espinocerebelosa(1 en columna cervical y toracica) niveles de Adomet y relaciones de AdoHcy y Adometinhibicion de la activ. De Adomet por AdoHcy
ACIDO FLICO O FOLATO( TEROYLGLUTAMATO
Consta de un anillo de pteridina, paraaminoabenzoato y 1 o mas cadenas de laterales de glutamato vitamina B9 o vitamina M. Es una vitamina hidrosoluble necesaria para la formacin de protenas estructurales y hemoglobina Debe reducirse para ser activo Los folatos reducidos a tetrahidrofolato(THF)en posicones 5,a 8 funcionan como donanates de grupos de carbono Vinculado indirectamente con la metilacion de ADN citosina
ACIDO FLICO
Se obtiene a partir de alimentos de origen vegetal
Coccin 95%
Hojas verdes
Pltano
Ctricos
Meln
CAUSAS de DEFICIENCIA FOLATOS
1. Deficiencia en la dieta
2. Requerimientos aumentados -alcoholismo -embarazo -infancia -otras enfermedades (ej. anemia hemoltica)
3. Alteraciones a nivel intestinal -resecciones extensivas -SMA en ileon: esprue tropical -Enteropata sensible al gluten (enf. celaca) -Frmacos: QUIMIOTERAPIA
CIDO FLICO O CIDO PTEROIL
GLUTMICO
POLIGLUTAMATO (7-8) necesita ser:
Hidrolizado, reducido (hgado,intestino): THF (Tetra Hidro Flico) es ACTIVO (toma y cede C)
RADICALES: metil (CH3); metilen (-CH2-)-hidroximetil (-CH2OH);
metenil (=CH+); formil (-CHO); formimino (CHNH)
FOLATOS
La molcula de cido flico se absorbe unido a varias molculas de glutamato.
Pero la molcula activa de folato debe estar: HIDROLIZADA (con una sola molcula de glutamato)= MONOGLUTMICA REDUCIDA (Con 4 molculas de H)= TETRAHIDRO
THF= TetraHidroFlico
forma activa con la capacidad de unirse a diferentes radicales y participar de este modo en importantes procesos metablicos
Causas de anemia megaloblastica DEFICIT DE FOLATO INGESTA Malnutricin Edad avanzada, pobreza, alcoholismo Hiperalimentacion ,hemodialis Prematuridad Anemia por leche de cabra CAUSAS INTESTINALES Reseccion ileal Sx de asa ciega Infestacion por tenia Insf. Pancreatica DESCENSO DE LA DIETA vegetarianos
ABSORCION ALTERADA Esprue no tropical y tropical
AUMENTO DE REQUERIMIENTOS embarazo
eX del intestino delgado
GASTRECTOMIA Sx de Zollingerellison
ANEMIA MEGALOBLASTICA AGUDA EXPOSICION A N2O DIALISIS DEFICIT DE COBALAMINA Anemia perniciosa Absorcion disminuida Causas gastricas
ERRORES CONGENITOS
FARMACOS: antifolatos Analogos de las purinas Inhibodores de la ribonucleotidasa-reductasa Anticlonvulsivantes
SINTOMAS NEUROLGICOS (DEFICIENCIA VIT B12)
COMPROMISO DEL CORDN POSTERIOR Y LATERAL DE ME (MIELOSIS FUNICULAR) Y CEREBRO 20% comienza con sntomas neurolgicos puros Al inicio las alteraciones son sensitivas (hormigueo, pinchazo, adormecimiento) con distribucin simtrica y distal (manos y pies) CORDON POSTERIOR sensibilidad vibratoria Romberg alterado Torpeza al caminar, marcha incordinada, ataxia Sentido postural afectado (hallux) CORDON LATERAL (haces piramidales) Paresia Marcha espstica Signo Babinski Hiperreflexia, clonus
CORTEZA CEREBRAL TRASTORNOS MENTALES: irritabilidad, olvidos, demencia grave, Depresin, alucinaciones
Vit B12 requerimientos diarios reservas en depsitos 0.5-5 mg
FOLATOS 50-200 mg
3 mg
5-20 mg
duracin de las reservas
fuente en la dieta
+3 aos animales carnes lcteos quesos huevos leon frutas
2-4 meses
cereales lcteos verduras
sitio de absorcin
yeyuno
EFECTOS GENERALES DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO Y COBALAMINA.
Superficies epiteliales
Boca, estomago, intestino delgado, sistema respiratorio, urinario y genital femenino. Macrocitosis con celulas multinucleadas y moribundas.
Complicaciones durante el embarazo
Dao gonadal. Infertilidad. Premadurez. Deficiencia folato. Abortos recidivantes y defectos del tubo neural. Deficiencia folato y cabalamina.
Defectos del tubo neural
0.4mg/da desde la fecundacion hasta las 12 SDG Labio y paladar hendido Actividad reducida 5,10 MTHFR
Enfermedades cardiovasculares
Nios con homocistinuria grave (100 micromol/L) Cardiopatia isquemica. Enfermedad vascular cerebral o embolia pulmonar.
Neoplasias malignas
Leucemia linfoblastica aguda en la infancia. Acido folico embarazo.
Manifestaciones neurourologicas
Deficiencia cobalamina. Neuropata perifrica bilateral o degeneracin de las vias posterior y piramidal de la medula espinal. Parestesias, debilidad muscular, trastornos psicticos o alteraciones visuales. Alteraciones desarrollo mental en lactantes
Hematopoyesis ineficaz
Acumulacion de BI en plasma por muerte de eritrocitos nucleados en la medula. Elevacion de urobilinogeno urinario y hemosiderina urinaria positiva.
SUELE SER POR ABSORCIN DEFICIENTE ,
AUNQUE TAMBIN PUEDE SER POR
APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIN
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE COBALAMINA
APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIN
ADULTOS
LACTANTES
Vegetarianos Pobreza, trastornos psiquitricos, deficit alimentico, absorcion deficiente de cobalaminaetc.
Hijos de madres con deficiencia grave de cobalamina.
CAUSAS GSTRICAS DE ABSORCIN DEFICIENTE DE COBALAMINA
ANEMIA PERNICIOSA
Por ausencia de un factor intrnseco a consecuencia de atrofia gstrica pacientes con enfermedades autoinmunitarias como de tiroides, vitligo, hipoparatiroidismo, Addison, grupo sanguneo A, HLA-3, B8, B12, BW15. Neoplasias gstricas.
BIOPSIA GSTRICA
ANEMIA PERNICIOSA JUVENIL.
Se acompaa de atrofia gstrica, aclorhidria y Ac contra el factor intrnseco en suero.
DEFICIENCIA CONGNITA DE FACTOR INTRNSECO O ANORMALIDADES FUNCIONALES.
Nio hasta el 1er ao de vida padece anemia megaloblstica pero hay manifestaciones hasta los 20 aos. Hay carencia de factor Intrnseco pero no existe alteracin funcional. Enfermedad autosmica recesiva.
CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIN DEFICIENTE DE COBALAMINA
SNDROME DEL ASA INTESTINAL CON ESTANCAMIENTO Diverticulosis yeyunal Enteroanastomosis Estenosis Fstula intestinal Crohn Tuberculosis
RESECCIN ILEAL
1.2m de leo terminal
CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIN DEFICIENTE DE COBALAMINA
ABSORCIN DEFICIENTE SELECTIVA DE COBALAMINA CON PROTEINURIA
Enfermedad autosmica recesiva es la causa ms comn de anemia megaloblstica consecutiva a deficiencia de cobalamina en la lactancia. No hay alteraciones funcionales ni estructurales del rin a la biopsia, ms que la proteinuria inespecfica. Algunos pacientes padecen aminoaciduria y anormalidades congnitas como doble pelvis renal.
ESPRUE TROPICAL
Casi todos los pacientes en etapa aguda y subaguda sufren absorcin deficiente de cobalamina. La anemia mejore despus de la antibioticoterapia.
CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIN DEFICIENTE DE COBALAMINA
INFESTACIN POR LA TENIA DEL PESCADO Diphyllobothrium latum habita en el intestino del humano y acumula cobalamina proveniente de los alimentos, impidiendo su absorcin
ENTEROPATA POR GLUTEN
ANORMALIDADES EN EL METABOLISMO DE LA COBALAMINA
DEFICIENCIA O ANORMALIDAD CONGNITA DE LA TRANSCOBALAMINA II
Lactantes a las pocas semanas. La concentracin srica de cobalamina y folato es normal. TC II se encuentra pero es inerte funcionalmente ocacionando que las Ig sean reducidas por la absorcin deficiente de cobalamina por mutaciones en los nucletidos de la TC II.
ACIDEMIA Y ACIDURIA METILMALNICA CONGNITA
defecto funcional de la mutasa de metilmalonil CoA mitocondrial o de su cofactor adocobalamina; teniendo en el primer ao de vida aciduria metilmalnica y homocistinuria. Se presenta con vmito, retraso en el crecimiento, acidosis metablica grave, cetosis, retraso mental y anemia normoctica, normocrmica.
ANORMALIDADES ADQUIRIDAS DEL METABOLISMO DE LA COBALAMINA: INHALACIN DE XIDO NITROSO
Oxida irreversiblemente a la metilcobalamina para convertirla en un precursor inactivo.
desactiva una sintasa de metionina
anestesilogos que estn en contacto constante con N2O
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE FOLATO
NUTRICIONAL
Es muy frecuente. sndrome de kwashiorkor y el escorbuto lactantes con infecciones repetidas o que son alimentados exclusivamente con leche de cabra Deficiencias alimenticias en ancianos, lactantes, indigentes, alcohlicos, invlidos crnicos y personas con trastornos psiquitricos.
ABSORCIN DEFICIENTE
El esprue tropical y la enteropata por gluten sndrome congnito de absorcin deficiente selectiva de folatomanifestaciones nerviosas graves como convulsiones, retraso mental Frmacos: salazopirina, colestiramina y triamtereno interfieren con la absorcin del folato.
CONSUMO O PRDIDA EXCESIVA
EMBARAZO
PREMATUREZ
Los requerimientos de folato aumentan de 200 a 300g hasta cerca de 400g/da
La demanda del RN es 10 veces mayor que la del adulto
TRASTORNOS HEMATOLGICOS
La anemia hemoltica crnica principalmente la anemia drepanoctica, anemia hemoltica autoinmunitaria y la esferocitosis congnita
deficiencia de folato por una reutilizacin insuficiencia despus de realizar sus funciones como coenzima en los recambios celulares en procesos como la mielofibrosis y neoplasias malignas.
TRASTORNOS INFLAMATORIOS
La Tb, AR, Crohn, psoriasis, dermatitis exfoliativa, endocarditis bacteriana, bacteremias crnicas ocasionan deficiencia de folato al reducir el apetito e incrementar la demanda de folato.
Destaca la anisocitosis de la serie eritroide con presencia de poiquilocitos y macroovalocitos y la hipersegmetacin nuclear del neutrfilo segmentado (pleocariocito) de la imagen. cuadro morfolgico tpico de la Anemia Megaloblstica.
PRUEBA DE SCHILLING Detectar la absorcin de vit. B12 se miden los niveles de la vitamina B12 en la orina despus de la ingestin de vitamina B12 radioactiva.
Una vez realizado el diagnstico de anemia megaloblstica, solicitaremos siempre:
Dosificacin de cido flico Fibrogastroscopia con biopsia
Dosificacin con anticuerpos anti factor intrnseco
DFICIT DE COBALAMINA( VITAIMINA B12)
1000mg IM por 2 semanasmanifestaciones neurologicas hasta por 6 meses
Pacientes con anemia perniciosavit. B12 1000mg/d VO Se debe administra lejos de las comidas tratando de no asociarlo con la administracin de anticidos o medicamentos que alteren su absorcin.
Eritropoyesis normocitica despues de 12 hrs. Aparece reticulocitos entre los 4-10 dias HB normal( entre 1-2 meses) Hipersegmentacion de neutrofilos persiste entre los 10-14 dias El resto se normaliza rapido
DEFICIT DE ACIDO FOLICO
vejetarianas (riesgo de desarrollar deficit de cobalamina)= vitamina B12 + acido folico 1mg/d Mujeres embarazadas: 1mg/d VO por 3 meses
