Nutr. Hosp. (2005) XX (3) 157-164 ISSN 0212-1611 CODEN NUHOEQ S.V.R.
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Revisin
Avances en nutricin molecular: nutrigenmica y/o nutrigentica
A. Marti, M. J. Moreno-Aliaga, M. A. Zulet y J. A. Martnez
Dpto. de Fisiologa y Nutricin. Universidad de Navarra. Pamplona. Navarra. Espaa.
Resumen La aplicacin de las tcnicas de la biologa molecular y el xito del Proyecto Genoma Humano ha abierto una nueva era tanto en Medicina como en Nutricin. Hasta la fecha, al menos, 1.000 genes humanos causantes de enfermedades han sido identificados y parcialmente caracterizados, el 97% de los cuales sabemos ahora que son causantes de enfermedades monognicas. Sin embargo, otras patologas como la obesidad, enfermedad cardiovascular, diabetes, cncer se deben a complejas interacciones entre diversos genes y factores ambientales. A pesar de los numerosos estudios de asociacin, ms de 600 publicados desde 2002, la base molecular de las enfermedades crnicas es todava incierta. La informacin sobre polimorfismos de nucletidos y mapas de haplotipos son recursos adicionales para identificar genes involucrados en enfermedades. El desarrollo genmico se aproxima, sin embargo, no se conocen con precisin algunos componentes de la dieta y sus mecanismos, que influyen de forma importante en la expresin de la informacin gentica y en las alteraciones patolgicas. La industria alimentaria tiene la oportunidad de utilizar los componentes bioactivos de los alimentos para mejorar la salud y evitar las enfermedades teniendo en cuenta la constitucin gentica de los consumidores. Esta nueva era de la nutricin molecular interacciones genes-nutrientes puede crecer en diversas direcciones, aunque hay dos esenciales. De una parte, el estudio de la influencia de los nutrientes sobre la expresin de genes (nutrigenmica) y de otra conocer la influencia de las variaciones genticas en la respuesta del organismo a los nutrientes (nutrigentica).
ADVANCES IN MOLECULAR NUTRITION: NUTRIGENOMICS AND/OR NUTRIGENETICS Abstract The application of molecular biology techniques and the success of the Human Genome Project have opened a new era for both Medicine and Nutrition. To date, at least 1,000 human genes causing disease have been identified and partially characterized, 97% of which we now know that are the cause of monogenic diseases. However, other diseases such as obesity, cardiovascular disease, diabetes, and cancer are due to complex interactions between several genes and environmental factors. In spite of the many association studies, over 600 published since 2002, the molecular base of chronic diseases is still uncertain. Information about nucleotide polymorphisms and haplotypes maps is an additional resource for identifying genes implicated in diseases. Genomic development gets close, however we frequently do not accurately know the dietary components and their mechanisms that importantly influence on genetic information expression and its pathologic impairments. The food industry has the opportunity for utilizing the bioactive components of foods to improve health and prevent diseases while considering the consumers genetic constitution. This new era of molecular nutrition gene-nutrient interactions may evolve in several ways, although two of them are essential. On the one hand, the study of the influence of nutrients on gene expression (nutrigenomics) and, on the other hand, to know the influence of genetic variations in the organism response to nutrients (nutrigenetics).
(Nutr Hosp 2005, 20:157-164)
Palabras clave: Polimorfismo o SNP. Nutricin. Expresin gnica. Enfermedad.
(Nutr Hosp 2005, 20:157-164)
Correspondencia: Dra. Amelia Marti del Moral Dpto. de Fisiologa y Nutricin Universidad de Navarra Irunlarrea, s/n. 31080 Pamplona (Navarra) E-mail:
[email protected] Recibido: 20-IX-2004. Aceptado: 10-XII-2004.
Key words: Polymorphisms or SNP. Nutrition. Genetic expression. Disease.
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Introduccin Un gran nmero de genes del genoma humano codifican las protenas que median y/o controlan los procesos nutricionales. Aunque parte de la informacin sobre los genes, su localizacin cromosmica, la estructura y funcin ha sido recopilada, estamos lejos de comprender la forma orquestada en que tiene lugar el metabolismo. Los adelantos tecnolgicos recientes han permitido analizar simultneamente una amplia serie de mRNA y/o protenas expresadas en una muestra biolgica o de definir la heterogeneidad gentica en la respuesta individual del organismo a los nutrientes 1. El uso de las nuevas tcnicas del anlisis del genoma ser crucial para el desarrollo de las ciencias de la alimentacin y nutricin en las prximas dcadas y su integracin en la era de los genomas funcionales. La nutrigenmica pretende proporcionar un conocimiento molecular (gentico) sobre los componentes de la dieta que contribuyen a la salud mediante la alteracin de la expresin y/o estructuras segn la constitucin gentica individual 2. Un concepto bsico es que la progresin desde un fenotipo sano a un fenotipo de disfuncin crnica puede explicarse por cambios en la expresin gentica o por diferencias en las actividades de protenas y enzimas, y que los componentes de la dieta directa o indirectamente regulan la expresin de la informacin gentica. Algunos principios de la genmica nutricional son: 1) hay acciones de los componentes de la dieta sobre el genoma humano, que directa o indirectamente, pueden alterar la expresin o estructura de los genes; 2) en algunos individuos y bajo ciertas circunstancias, la dieta puede ser un factor de riesgo de una enfermedad; 3) algunos genes regulados por la dieta (y sus variantes comunes) pueden jugar un papel en el inicio, incidencia, progresin, y/o severidad de las enfermedades crnicas; 4) el grado en el cual la dieta influye sobre el binomio salud-enfer-
medad puede depender de la constitucin gentica individual, y 5) cualquier intervencin diettica basada en el conocimiento de las necesidades nutricionales, el estado nutricional, y el genotipo (p.e. la nutricin individualizada) ser til para prevenir, mitigar, o curar las enfermedades crnicas. El trmino genmica nutricional o nutrigenmica procede de la biologa vegetal, nace en referencia a la bioqumica o metabolismo vegetal 2. Ms recientemente, este trmino se utiliza en el contexto de la biologa humana, sobre todo en relacin con la integracin entre la genmica funcional, la nutricin y la salud. Otro trmino relacionado con el de nutrigenmica es el de nutrigentica (fig. 1). Por analoga con la farmacogenmica, la nutrigenmica hace referencia al anlisis prospectivo de las diferencias entre los nutrientes con respecto a la regulacin de la expresin de genes. Es una ciencia enraizada en la biologa molecular, cuyas herramientas son la tecnologa microarray y la ingeniera informtica. Por otro lado, la nutrigentica engloba el anlisis retrospectivo de las variantes genticas de los individuos que condicionan la respuesta clnica a los nutrientes. La nutrigentica es una ciencia aplicada marcada por los paradigmas de la farmacologa nutricional en relacin con los polimorfismos y la experiencia clnica. As como la farmacogentica busca mejorar el diseo de frmacos segn la influencia de las variaciones genticas sobre el metabolismo de los xenobiticos y sobre las dianas de frmacos en el paciente, la nutrigentica ofrece la posibilidad de personalizar la nutricin de acuerdo con la constitucin gentica de los consumidores, teniendo en cuenta el conocimiento de las variantes genticas que afectan al metabolismo de los nutrientes y a las dianas de los nutrientes. Ambas ciencias se integran en la nutricin molecular y se hallan en los primeros estadios de su desarrollo. Hay algunas investigaciones sobre nutrientes que parecen validar los razonamientos anterior-
Fig. 1.Esquema descriptivo de las interacciones gennutriente en nutricin molecular. Modificado de Guillies y cols.2
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mente expuestos. As, suplementos dietticos ricos en tirosina y bajos en fenilalanina o dietas libres de galactosa se emplean con xito en el tratamiento de la fenilcetonuria tipo 1 y la galactosemia, respectivamente 2. Sin embargo, no todos los genes que afectan a variables con relevancia clnica estn implicados en la patognesis de la enfermedad o son responsables del aspecto nutricional beneficioso. Por ejemplo, los polimofismos de la apolipoproteina E parecen modificar los efectos beneficiosos de la vitamina E sobre la enfermedad de Alzheimer 2. Los polimorfismos o SNPs para que sean importantes en nutrigenmica deben presentarse con elevada frecuencia en la poblacin general, deben modificar o regular protenas que ocupen posiciones relevantes en rutas metablicas (pasos limitantes, etc.) adems de poseer marcadores cercanos con efecto clnico. Todava, se han identificado pocos SNPs que cumplan estos criterios. Por ejemplo, en el caso de las enzimas la presencia de SNPs puede aumentar la km para el sustrato o cofactores. La constante de Michaelis-Menten, km, es una medida de la afinidad de unin del ligando (sustrato o coenzima) con la enzima y se define como la concentracin de un ligando requerida para ocupar la mitad de los lugares de unin. As, en la regin codificante de la enzima metilenotetrahidrofolato reductasa el cambio 677C > T supone el reemplazo de una valina por una alanina en la posicin 222 3. Esta mutacin conlleva un aumento de la k m para el sustrato, FAD y una reduccin de la actividad enzimtica, lo que puede suplirse con la administracin de dietas ricas en folato. Otro ejemplo es el polimorfismo -31 en
la regin promotora del gen de la IL1beta que favorece en los sujetos el desarrollo de un estado proinflamatorio 4. Dieta y expresin gnica Numerosos estudios epidemiolgicos confirman la existencia de cierta asociacin entre la dieta ingerida y la incidencia y severidad de las enfermedades crnicas 5, pero no resulta fcil distinguir cuales son las molculas bioactivas de los alimentos que ejercen determinadas acciones beneficiosas. Como ejemplo de la complejidad de una comida simple, estn los cientos de compuestos del aceite de oliva. La variedad y concentracin de sus cidos grasos, triacilglicridos, esteroles, steres de esterol, y tocoferoles garantiza una amplia diversidad de funciones, ya que estos componentes tienen destinos celulares diferentes (fig. 2). Los componentes de la dieta pueden alterar la expresin genmica directa o indirectamente. A nivel celular, los nutrientes pueden: 1) actuar como ligandos para la activacin de factores de transcripcin que favorezcan la sntesis de receptores; 2) ser metabolizados por rutas metablicas primarias o secundarias, alterando de ese modo las concentraciones de substratos o intermediarios; o 3) influir positiva o negativamente sobre las rutas de sealizacin 6. Los cidos grasos, por ejemplo, son metabolizados mediante la ruta de la oxidacin para producir energa celular. La alteracin del balance energtico intracelular puede alterar indirectamente la expresin gentica a travs de cambios en la homeostasis de NAD celular 7. La reoxidacin de
Transduccin de seales
Va C
Va B DIETA Nutrientes Expresin de genes
Crecimiento de las clulas Va A Metabolismo
Va A: los nutrientes actan como ligandos de los factores de transcripcin. Va B: los nutrientes pueden ser metabolizados por vas metablicas primarios o secundarias. Va C: pueden estar implicados en la regulacin de genes o en la sealizacin celular; o alterar las vas de transduccin de seales.
Fig. 2.Destino y papel de los nutrientes en las clulas. Modificado de Kaput y cols. 6
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NAD est asociada con la actividad de la cadena de transporte de electrones mitocondrial y es un cofactor para protenas involucradas en la remodelacin cromosmica 7. Por otro lado, el proceso de remodelacin cromosmica tiene consecuencias a corto y largo plazo para la regulacin gentica mediante reacciones como la acetilacin de las histonas o la metilacin del DNA que altera su acceso, y por tanto su regulacin, en eucariotas 6. Algunas molculas de la dieta pueden ser ligandos para receptores nucleares. Muchos, pero no todos los genes involucrados en el metabolismo de los cidos grasos, estn regulados por uno de los tres miembros de la familia de receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR , PPAR , PPAR ) 6. Un hallazgo sorprendente fue que los cidos grasos, palmtico (16:0), oleico (18:1 n6), y araquidnico (20:4 n6) y los eicoesanoides, 15-desoxi- 12, 14 prostaglandina J2 y cido 8-(S)hidroxieicosatraenoico, eran ligandos para los PPARs 8. Es decir, estos receptores nucleares actan como sensores para los cidos grasos. Los sensores de lpidos a menudo heterodimerizan con un receptor X retinoide (RXR), cuyo ligando se deriva de otro agente qumico de la dieta, el retinol (vitamina A). Otros componentes de la dieta, tales como la genistena, vitamina A, o la hiperforina, se unen directamente a los receptores nucleares y alteran la expresin gentica. Algunos factores de transcripcin son indirectamente regulados por los componentes de la dieta. As, las protenas de unin al elemento regulador del esterol (SREBPs) son activadas por proteasas de segmentacin, un suceso regulado por los niveles bajos de oxiesteroles, la relacin insulina/glucosa y los niveles de cidos grasos poliinsaturados (PUFA) 6. La conversin metablica de los diversos componentes de la dieta colabora como un mecanismo de control de la expresin gnica 9. El nivel de hormonas esteroideas, que derivan en ltimo trmino del colesterol, es regulado por unos 10 pasos intermedios de la ruta biosinttica de esteroides. Las rutas catablicas influyen tambin en las concentraciones intracelulares de intermediarios y productos finales 9. As pues, la concentracin de cualquier ligando depender de combinaciones especficas de alelos en genes que codifiquen protenas de las rutas enzimticas. El nmero de individuos heterocigticos puede variar de una subpoblacin respecto de otra lo que constituye un principio bsico en la nutrigenmica. Los componentes de la dieta pueden tambin afectar directamente a las rutas de transduccin de seales. El t verde contiene polifenoles, como el 11-epigalocatequin-3-galato (EGCG), el cual inhibe la fosforilacin de la tirosina del receptor Her-2/neu y del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGF), por lo que se inhibe la va de sealizacin del fosfatidilinositol 3-kinasa (PI-3) Akt kinasa ruta NF- B6, 10. La activacin de la ruta NF- B est asociada con algunas formas de cncer de mama. La fosforilacin del receptor para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG) est tambin inhibida por EGCG y sus deri-
vados. Algunos cereales como el arroz contienen inositol hexafosfato, capaz de inhibir la transformacin celular inducida por el factor de crecimiento celular por sus acciones sobre la PI-3 quinasa 10. El resveratrol, fenetil isotiocianato, genisteina, o los retinoides (vitamina A y sus metabolitos) tambin afectan a las rutas de sealizacin celular 10. El hecho de que algunos componentes de la dieta juegan un papel clave en la regulacin de la expresin gentica est fuera de dudas. El genoma humano es sensible al entorno nutricional, de forma que, algunos genes pueden modificarse en respuesta a los componentes de la dieta ya sean de origen vegetal o animal. Variantes genticas y enfermedad La progresin desde un fenotipo sano a un fenotipo con una enfermedad crnica debe producirse por cambios en la expresin o por diferentes actividades de protena y enzimas. Dado que los componentes de la dieta son regularmente ingeridos y participan directa e indirectamente en la regulacin de la expresin gnica, un grupo de genes regulados por la dieta pueden estar involucrados en el inicio, progresin y severidad de la enfermedad 1, 6, 11. El ejemplo ms claro de las interacciones entre genotipo y dieta en enfermedades crnicas es la diabetes tipo 2, una condicin que frecuentemente ocurre en individuos obesos y sedentarios y en algunas minoras 12. Una vez diagnosticados de diabetes tipo 2, algunos individuos pueden controlar los sntomas incremetando la actividad fsica y reduciendo el consumo de caloras 13, p. e., la expresin de la informacin genmica se modifica por el cambio de las variables del estilo de vida (p.e., la dieta). Otros individuos son difciles de tratar mediante intervenciones y requieren tratamientos con farmacos. Muchas enfermedades crnicas no muestran la plasticidad del fenotipo vista en algunos casos de diabetes tipo 2; es decir, los sntomas no son reversibles despus de algn evento iniciador. La remodelacin de la cromatina y los cambios en la metilacin del DNA inducidos por dietas desequilibradas con posibles mecanismos que contribuyen a la irreversibilidad de los cambios en la expresin gnica. Sin embargo, las interacciones del genotipo con la dieta contribuyen a la incidencia y severidad de la obesidad, aterosclerosis, muchos tipos de cnceres, asma y otras enfermedades crnicas 14. Una aproximacin al conocimiento de los mecanismos moleculares por los que la dieta altera la salud consiste en la identificacin de genes regulados por la dieta y que causan o participan en el desarrollo de las enfermedades 15, 16. Se trata de examinar la expresin de genes candidatos o grupos de genes que se modifican por la dieta, como hicieron de forma pionera Goodridge y cols.17. Muchos laboratorios caracterizan la expresin de genes candidatos en los diversos tejidos de animales de laboratorio sometidos a dietas variables y/o restriccin calrica 18. Las tecnologas del DNA y de los oligoarray han extendido esta aproximacin a mltiples genes cuyos productos participan en las ru-
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tas metablicas 19, 20. Los cambios en la expresin de genes estn por tanto asociados con fenotipos y pueden ser explicados por variaciones genticas en receptores nucleares, elementos cis-activos en promotores, o diferencias en el metabolismo que producen alteraciones en las concentraciones de ligandos transcripcionales. As, Lpez y cols. (2004) compararon el patrn de expresin de genes en el tejido adiposo de animales sometidos a una dieta estndar o rica en grasa mediante differential display y microarrays 20. El estudio de la regulacin de genes nicos o mltiples por la dieta requiere: 1) determinar las causas del cambio de expresin de cada gen; cul es o cules son los subgrupos de genes responsables de un fenotipo concreto? y 2) es el patrn de expresin de genes nico para ese genotipo? Las investigaciones sugieren que los sujetos tienen patrones de expresin de genes nicos en funcin de la dieta y del genotipo. Las diferencias individuales cualitativas y cuantitativas complican los intentos de encontrar patrones en la expresin de genes modificados por la dieta. Adems, conocer la dieta de los sujetos es difcil, ya que ha de ser recordada y con frecuencia el recuerdo puede ser impreciso. Por otro lado, es poco factible poder controlar la dieta en estudios poblacionales de gran tamao, por lo que la identificacin de las interacciones entre la dieta y la expresin de genes es todo un reto. Una estrategia consiste en separar los factores de confusin en el anlisis de los cambios inducidos por la dieta sobre los patrones de expresin gnica en animales de laboratorio o humanos. Tambin la presencia de una enfermedad puede considerarse una influencia ambiental que afecta al patrn de expresin de genes. Por ejemplo, la presencia de obesidad enmascara un loci adicional de diabetes tipo 2 en ratones C57BL/6 y BTBR 12. En concreto, la expresin del fenotipo de dos loci en interaccin que modifican los niveles de glucosa e insulina de los ratones obesos. As pues, se podran predecir los cambios en la expresin gnica debidos a la presencia o ausencia de enfermedad y los causados por diferencias en la dieta. A partir de los estudios en animales de laboratorio se han identificado genes regulados de forma diferente segn el tipo de dieta entre dos o ms genotipos. Los genotipos de ratones son seleccionados basndose en su susceptibilidad a enfermedades causadas por la dieta. El criterio para identificar un gen candidato de enfermedad es: 1) los genes deben ser diferencialmente regulados por la dieta y/o 2) por el genotipo y 3) deben estar localizados en regiones cromosmicas [p.e., regiones del DNA (QTL)] asociadas a la enfermedad 6. Las estrategias para la identificacin de genes que causan enfermedades monognicas 21. Las estrategias para la identificacin de genes que causan enfermedades crnicas en humanos han avanzado tras la identificacin de genes que causan enfermedades monognicas 21. A la dificultad en la identificacin de genes causantes de enfermedades crnicas se debe a diversos factores como el tamao muestral (pequeo nmero de sujetos), bias en la seleccin del grupo control o en la estratificacin de la poblacin, datos sobreinter-
pretados, entre otros 11, 22. No obstante, se est tratando de eliminar tales errores. Por otro lado, en la complejidad de la interaccin gen-ambiente intervienen mltiples factores: interacciones epigenticas entre genes, interacciones dieta-genes, y la historia ambiental; los perodos largos de exposicin a cambios en la dieta pueden alterar la expresin de la informacin gentica 6. La alimentacin materna durate el embarazo ha estado ligada a las alteraciones de los fenotipos en animales de laboratorio y de granja. As, la exposicin de la madre a los diferentes nutrientes influye sobre la salud de la descendencia ya que los componentes de la dieta y xenobiticos pueden actuar sobre el genoma y alterar la expresin de los genes 23-25. Todos los humanos son idnticos en un 99,9% en lo que se refiere a la secuencia gentica, sin embargo variaciones del 0,1% en la secuencia, ocasionan las diferencias en los fenotipos (pelo y color de piel, altura, peso, etc.) y una susceptibilidad individual para la enfermedad o para la salud. Las alteraciones en el fenotipo son resultado de diferencias en la expresin gentica o de procesos moleculares alterados. Un ejemplo sorprendente y simple de cmo puede alterarse la expresin gnica es un polimorfismo (SNPs) que modifica la tolerancia a la lactosa de la dieta (leche). Los mamferos adultos pueden ser intolerantes a la lactosa. Una mutacin ocurrida hace unos ~9.000 aos en la poblacin del norte de Europa permiti la expresin del gen de la lactasa (LCH locus) hasta la edad adulta. En este gen se presentan 11 polimorfismos agrupados en 4 haplotipos prevalentes (A, B, C, U) (> 0,05%), un SNP C13910T localizado 14kb por encima del de la LCH est asociado con la tolerancia a la lactosa 26. Se piensa que este polimorfismo altera las interacciones de la protena reguladora de DNA controlando la expresin del gen 26. El haplotipo A que confiere tolerancia a la lactosa tiene una frecuencia del 86% en la poblacin europea del norte, pero slo 36% en la poblacin del sur de Europa. La persistencia de esta variante en las poblaciones puede conferir una serie de ventajas entre las que se incluyen una mejor nutricin, prevencin de la deshidratacin y una mejor absorcin del calcio. Otros SNPs reguladores (rSNPs) en promotores pueden jugar un papel en la regulacin de la expresin de genes 6. Nutricin individual segn el genotipo Una intervencin diettica basada en un conocimiento de los requerimientos nutricionales, y en el genotipo (p. e., una nutricin individualizada) es la ptima para prevenir, mitigar, o curar las enfermedades crnicas (fig. 3). Esta afirmacin es obvia para las deficiencias nutricionales tales como el escorbuto, el beriberi o el dao potencial de la fenilalanina de la dieta en la fenilcetonuria. Menos evidentes son los tratamientos para ~50 enfermedades genticas en humanos causadas por variantes de enzimas 27. Al menos un tercio cursan con un aumento de la km para una coenzima, lo que resulta en una menor tasa de reaccin.
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Fig. 3.Relaciones entre dieta-enfermedad: hacia una dieta personalizada. Modificado de Gibney y cols.43
Ames y cols.,27 propusieron la hiptesis de la km, para describir los efectos de los polimorfismos en la actividad enzimtica. Las concentraciones intracelulares de coenzimas deben incrementarse a travs de dosis altas de las correspondientes vitaminas, que restaurarn parcialmente la actividad enzimtica y mejorarn el fenotipo. Modificar las concentraciones de sustrato debe ser tambin una aproximacin general para evitar un descenso en la unin del coenzima o menores actividades enzimticas causadas por el SNP. Ames y cols.28 han establecido una pgina web titulada km Mutants (http://www.kmmutants.org/), que resume la informacin nutricional para un gran nmero de enzimas que requieren coenzimas. La intervencin diettica directa para la prevencin o el tratamiento de alguna enfermedad crnica es inherentemente ms difcil, ya que mltiples genes interactan entre s y con las variables ambientales contribuyendo a la etiologa de la enfermedad. Identificar los genes que contribuyen mayoritariamente al inicio o progresin de las enfermedades crnicas y entender su regulacin a travs de los componentes de la dieta es un paso necesario. Un nmero de estudios de asociacin de la dieta con genes candidatos de enfermedad parece mostrar la idoneidad de este acercamiento con respecto a diversas enfermedades. Hipertensin. La cantidad de angiotensina circulante (ANG) est asociada con incrementos en la presin sangunea. Un SNP, llamado AA, en la posicin del nucletido 6 del gen de la AGN est relacioado con el nivel de AGN circulantes. Un gran porcentaje (~60%) de los americanos africanos tienen la variante AA, y el resto son heterocigticos (AG) para esta posicin 29. Los individuos con el genotipo AA que siguen en su ingesta las pautas del programa Aproximaciones Dietticas para Detener la Hipertensin (DASH)
muestran una reduccin de la presin sangunea, pero la misma dieta fue menos efectiva en la reduccin de la presin sangunea en individuos con el genotipo GG. Enfermedad cardiovascular. La apolipoprotena A1 (ApoA1) juega un papel central en el metabolismo lipdico y en el desarrollo de enfermedad coronaria. El cambio de una guanina por una adenina (A-G) en el promotor del gen APOA1 est asociado con un incremento de las concentraciones del colesterolHDL, mientras que el alelo A se relaciona con menores niveles de colesterol-HDL 30. Por ejemplo, las mujeres que ingieren de forma preferente cidos grasos poliinsaturados (PUFA) sobre cidos grasos saturados (SF) y monoinsaturados (MUFA) tienen mayores niveles de HDL. El efecto del tipo de grasa es muy significativo en hombres sobre todo cuando se considera tambien el consumo de alcohol y el tabaquismo. Los individuos con partculas de LDL densas y pequeas (fenotipo B) tienen un mayor riesgo de padecer enfermedades coronarias en aquellos individuos que muestran partculas de LDL mayores y menos densas (fenotipo A) 31, 32. En un estudio clsico del entrecruzamiento de genes, Krauss y cols. 31, 32 muestran que los patrones de LDL estn influenciados por las dietas bajas en grasas. Treinta y ocho hombres que mostraban el fenotipo A de LDL fueron asignados de una dieta de un 32% grasa a una dieta que contena un 10% de grasa. Doce de estos 38 mostraron un fenotipo B de LDL depus de 10 das en la dieta baja en grasa 33, sugiriendo que para esos 12, la dieta baja en grasa no era beneficiosa. Los resultados sugieren la existencia de tres genotipos distintos. Dos genotipos dan lugar al fenotipo A o el B y un tercer genotipo que ocasiona el fenotipo A cuando los individuos siguen una dieta de contenido medio en grasa (32%), pero el fenotipo B cuando ingie-
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ren menor cantidad de grasa (10%), un resultado que puede ser explicado por las interacciones entre el genotipo y la dieta. Obesidad. Los estudios realizados en modelos animales han permitido identificar algunos genes relacionados con la obesidad basados en el genotipo de animales genticamente obesos. Alternativamente, se han realizado estudios de barrido del genoma completo o de marcadores que flanquean genes candidatos, donde se han identificado regiones cromosmicas que contienen genes relacionados con la obesidad 34-37. Hay casos de obesidad monognica en los que una mutacin en un nico gen puede ser responsable de la obesidad del sujeto, como sucede con los genes de la leptina y de su receptor, la proopiomelancortina (POMC) y el receptor de melanocortina 4 (MC4R). Las mutaciones en el gen de la MC4R se presentan en un 2-4% de los casos de obesidad humana severa 38. Sin embargo, en la mayora de los casos, la etiologa de la obesiodad es de origen polignico o multifactorial. La herencia gentica a travs de genes especficos puede influir en la regulacin del apetito (leptina, grelina, receptores de melanocortina, de NPY), la termognesis y el metabolismo energtico (ADRB2, ADRB3, UCP's,...), as como en diferentes procesos incluyendo la adipognesis (PPAR, RXR, adiponectina...). Hay variantes genticas que parecen interactuar con la dieta de los sujetos. As, los individuos portadores de la mutacin Gln27Glu del gen ADRB2 o del polimorfismo Pro12Ala del gen PPARG2 que presentan adems una ingesta elevada de carbohidratos poseen mayor riesgo relativo de obesidad 39, 40. Cncer. La metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es un gen clave en las reacciones de metila-
cin. Varios laboratorios han publicado que el polimorfismo C667T (Ala a Val), causa una disminucin de la actividad enzimtica y est inversamente asociado con la presencia de cncer colorrectal 41 y leucemia linfocitaria aguda. Una ingesta baja de folato, vitamina B12, vitamina B6 o metionina se asocia tambin con un mayor riesgo de cncer entre aquellos con el genotipo MTHFR TT. Adems, algunas mutaciones de MTHFR estn implicadas en el desarrollo de enfermedad cardiovascular 42. Conclusin Los recientes avances en el campo de la farmacogenmica subrayan la importancia de las interacciones genotipo X ambiente, mostrando que las variaciones genticas individuales en las poblaciones humanas pueden afectar a la eficacia de los frmacos y a la severidad de los efectos indeseables 43. Por esta razn, las compaas farmacuticas estn incorporando el genotipo como parte de su ruta clnica para disear frmacos seguros (toxicidad) y eficaces. Este concepto de la medicina personalizada se est ahora extendiendo al campo de la nutricin (fig. 4). Se acepta que los nutrientes (p.e., macronutrientes, micronutrientes) e incluso los antinutrientes alteran los procesos moleculares tales como la estructura del DNA, la expresin gentica, y el metabolismo, y cada uno a su vez puede alterar el inicio de la enfermedad, su desarrollo o progresin. Las variaciones genticas individuales pueden alterar el modo en que los nutrientes son asimilados, metabolizados, almacenados, o excretados por parte del organiso. Las mismas herramientas y mtodos usados en farmagenmica (anlisis de SNP, perfiles de expresin gentica, protemica, metabolmica, y bioinformtica) estn siendo
Fig. 4.La nutrigentica espejo de la farmacogentica. Modificado de Gillies y cols.2
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utilizados para examinar las respuestas individuales a la alimentacin. El progreso de la nutrigenmica y nutrigentica estar ligado a la utilizacin de dietas personalizadas para retrasar el inicio de la enfermedad y optimizar el mantenimiento de la salud humana. Referencias
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