Universidad Tecnologica, UNITEC Honduras

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Biología Molecular. Fundamentos y aplicaciones en las ciencias de la salud, 2e

CAPÍTULO 33: Epigenética y sus implicaciones en la expresión de genes

Marcela Parra Vargas; Roberto Rodríguez Echevarría; Edgar Mendivil Rangel; Juan Armendáriz Borunda

Introducción

La interacción entre genes y medio ambiente es un proceso que ha permitido la adaptación y la evolución de los seres vivos. Factores como la dieta,
el estrés, el clima y la exposición a xenobióticos dejan su marca mediante modificaciones en el ácido desoxirribonucleico (DNA, deoxyribonucleic
acid) sin alterar la secuencia original de nucleótidos. Estas marcas, conocidas como epigenoma, permanecen a lo largo de divisiones celulares o
incluso durante generaciones. El proceso mediante el cual se producen estos cambios se denomina epigenética.

Los componentes de la dieta y el medio ambiente, deficientes o en exceso, tienen la capacidad de alterar la expresión génica, con un impacto que
varía ampliamente en función de la etapa de la vida y tiempo de exposición. En la actualidad, los efectos de estas interacciones se hacen patentes a
través de enfermedades que afectan a una gran parte de la población mundial.

Epigenética
Hasta la mitad del siglo xx, la biología del desarrollo y la genética eran disciplinas que avanzaban con rapidez, pero no de manera conjunta. En 1942,
Conrad H. Waddington, un reconocido investigador, unificó conceptos esenciales de ambas disciplinas y utilizó el vocablo griego epigénesis como una
teoría del desarrollo que postulaba que un embrión era un organismo indiferenciado que podía sufrir cambios de acuerdo con un tipo de
programación genética. Así, Waddington definió la epigenética como la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus
productos, las cuales definen el fenotipo. En 1969, J. S. Griffith y H. R. Mahler propusieron la metilación del DNA como un fenómeno que explicaría los
procesos de memoria celular a largo plazo. Sin embargo, sólo hasta la década de 1980 Robin Holliday redefinió el término como la herencia de
material genómico que no corresponde a diferencias en la secuencia y que por lo tanto conlleva a fenómenos que no pueden ser explicados por las
bases mendelianas de la genética. Posteriormente, Holliday se dedicó a escribir sobre la relación existente entre los procesos epigenéticos y el
envejecimiento, así como en la patogenia del cáncer.

La interacción entre genes y medio ambiente es un fenómeno determinante en el desarrollo de los seres vivos desde su procreación hasta su
senescencia. Los cambios fenotípicos que sufren los organismos a lo largo de las generaciones están influenciados por factores externos como el
clima, la dieta, el estrés y la exposición a xenobióticos, así como a agentes patógenos. El efecto que estos factores externos ejerce sobre la regulación
de la expresión génica corresponde al estudio de la epigenética.

La epigenética estudia las modificaciones al genoma o a las estructuras o moléculas que regulan su expresión y que se heredan de una célula a otra, lo
que altera su expresión génica sin involucrar cambios en la secuencia de nucleótidos del DNA. La totalidad de dichas marcas o alteraciones en el
genoma se denomina epigenoma, el cual está sujeto a un proceso dinámico y de alta plasticidad en ciertas etapas de la vida. Además, la permanencia
de dichas marcas puede extenderse a lo largo de generaciones.

Las modificaciones epigenéticas incluyen la metilación del DNA, la modificación postraduccional de histonas y los efectos mediados por el ácido
ribonucleico (RNA, ribonucleic acid) no traducible, como los RNA pequeños (miRNA, micro­RNA). Dichas alteraciones tienen como objetivo la
regulación de la expresión génica, la inactivación del cromosoma X, la diferenciación celular y el establecimiento de la memoria transcripcional.

Metilación del DNA

Las marcas epigenéticas del DNA por metilación se heredan de una célula a otra durante la división celular y permanecen estables a lo largo de la vida,
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son producto de la frecuencia de la metilación de la citosina en sitios específicos a lo largo de una cadena de DNA, contribuyen al establecimiento de
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fenotipos celulares determinados que adquieren estabilidad en las células diferenciadas. La metilación del DNA es un proceso biológico que no
ribonucleico (RNA, ribonucleic acid) no traducible, como los RNA pequeños (miRNA, micro­RNA). Dichas alteraciones tienen como objetivo la
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regulación de la expresión génica, la inactivación del cromosoma X, la diferenciación celular y el establecimiento de la memoria transcripcional.
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Metilación del DNA

Las marcas epigenéticas del DNA por metilación se heredan de una célula a otra durante la división celular y permanecen estables a lo largo de la vida,
lo que permite una forma de memoria epigenética. La metilación del DNA está involucrada en la impronta genómica, la inactivación del cromosoma X,
la supresión de los elementos retrotransposones y es esencial durante el desarrollo. Asimismo, los patrones específicos de metilación del DNA, que
son producto de la frecuencia de la metilación de la citosina en sitios específicos a lo largo de una cadena de DNA, contribuyen al establecimiento de
fenotipos celulares determinados que adquieren estabilidad en las células diferenciadas. La metilación del DNA es un proceso biológico que no
siempre es esencial para la regulación de los genes en células eucariotas, ya que está ausente en muchos organismos; sin embargo, es común en el
genoma de los mamíferos. Corresponde a la adición mediante enlace covalente de un grupo metilo (–CH3) en la posición 5 del anillo de la base
nitrogenada citosina del DNA, lo que resulta en la generación de una base modificada conocida como 5­metilcitosina. Este proceso ocurre
específicamente en los dinucleótidos 5′­CpG­3′ y en la cadena complementaria en los dinucleótidos 3′­GpC­5′. El término CpG se refiere a la citosina
unida por un enlace fosfodiéster a la base guanina en la secuencia de nucleótidos del DNA (figura 33­1).

Figura 33­1

DNA metilado en los dinucleótidos CpG. Las marcas en rojo son metilaciones.

En el metabolismo de un carbono se produce S­adenosilmetionina (SAM), el principal donador de los grupos metilo a la citosina. Esta reacción se
cataliza por las enzimas DNA­metiltransferasas (DNMT, DNA methyltransferases), las cuales regulan de manera eficiente los diferentes procesos de
metilación del DNA (figura 33­2). Las DNMT con actividad de novo, DNMT3A y DNMT3B, en combinación con la DNMT3L, establecen los patrones de
metilación durante fases tempranas de la vida; estas enzimas adicionan un grupo metilo a un dinucleótido CpG no metilado con la generación de un
nuevo CpG altamente hemimetilado. El establecimiento de la metilación de DNA durante la embriogénesis y etapas tempranas es un fenómeno
epigenético en el cual la expresión de una copia del gen depende de su origen parental, conocido como impronta genómica; dicho proceso se explica
más adelante en este capítulo.

Figura 33­2

Metilación del DNA. Transferencia de un grupo metilo (–CH3) en la posición 5 del anillo de la base nitrogenada citosina del DNA, con la generación
de una base modificada conocida como 5­metilcitosina. Esta reacción es catalizada por las enzimas DNA­metiltransferasas (DNMT). SAM, S­
adenosilmetionina; SAH, S­adenosil­homocisteína.

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Metilación del DNA. Transferencia de un grupo metilo (–CH3) en la posición 5 del anillo de la base nitrogenada citosina del DNA, con la generación
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de una base modificada conocida como 5­metilcitosina. Esta reacción es catalizada por las enzimas DNA­metiltransferasas (DNMT). SAM, S­
adenosilmetionina; SAH, S­adenosil­homocisteína.

Los patrones de metilación se conservan a través de las divisiones celulares por las metilasas de mantenimiento (DNMT1, DNA methyltransferase­1). El
mecanismo propuesto por el cual actúan las DNMT1, considera que esta enzima tiene preferencia por sitios CpG hemimetilados, generados después
de la replicación del DNA; de esta manera la DNMT1 copia las marcas de metilación preexistentes de la cadena molde a la cadena recién sintetizada
poco después de la replicación.

Los patrones de metilación en las células somáticas son por lo general estables y heredables, mientras que en las células germinales y durante el
desarrollo embrionario temprano sufren una reprogramación, en que la metilación de novo es particularmente activa en estos estadios.

A pesar de que los patrones de metilación se mantienen durante la división celular somática, este proceso no es del todo perfecto. Puede ocurrir
pérdida de la metilación del DNA de manera pasiva o activa. La primera se refiere a una pérdida gradual de los patrones de metilación, en el que no se
añaden los grupos metilo a la cadena nueva de DNA después de la replicación, de manera que múltiples rondas de replicación finalmente resultan en
la desmetilación en estos sitios en las generaciones celulares posteriores. La segunda corresponde a un proceso independiente de la replicación que
aún no se comprende del todo. Se ha propuesto una serie de mecanismos para la eliminación enzimática del grupo metilo, de la base nitrogenada o
incluso del nucleótido modificado 5­metilcitosina. Durante el envejecimiento ocurre una hipometilación gradual del DNA, la cual se ha relacionado con
algunos tipos de cáncer.

El genoma humano contiene regiones tanto abundantes como escasas en dinucleótidos CpG. Ciertas regiones presentan una frecuencia
aproximadamente 10 veces mayor de este dinucleótido que el resto del genoma; a esta agrupación se le denomina islas CpG. Éstas por lo general se
encuentran sin metilaciones y su distribución no es aleatoria, pues se localizan tanto en regiones promotoras como en otras reguladoras de los genes;
por el contrario, la mayoría de las secuencias CpG dispersas en el genoma están metiladas. Cuando la metilación del DNA ocurre en las secuencias CpG
de regiones promotoras, en general, pero no siempre, se relaciona con la disminución en la expresión génica y compactación de la cromatina. Sin
embargo, también hay casos en que la hipermetilación de los promotores previene la unión de factores de represión y, por lo tanto, se permite la
sobreexpresión. Las islas CpG en los promotores de los genes constitutivos (housekeeping genes) en su mayoría no están metilados.

La forma en que la metilación del DNA afecta a la transcripción se explica por dos mecanismos. El primero es que la citosina metilada inhibe de manera
directa la unión de los factores de transcripción a las secuencias de reconocimiento en el DNA que contiene dinucleótidos CpG. El segundo mecanismo
afecta la transcripción de manera indirecta: los CpG metilados son capaces de atraer proteínas que se unen específicamente a los sitios metilados.
Estas proteínas de unión a CpG metilados contienen dominios conservados de unión (MBD, methyl binding domain) capaces de reclutar a los
complejos de silenciamiento transcripcional, lo que resulta en la modificación de las histonas (por las histonas desacetilasas) y remodela la estructura
de la cromatina a una forma más condensada y represiva de la expresión génica conocida como heterocromatina.

Modificación de histonas
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Las histonas son proteínas con carga positiva a pH fisiológico cuya principal función es estructurar los nucleosomas y el solenoide para el
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afecta la transcripción de manera indirecta: los CpG metilados son capaces de atraer proteínas que se unen específicamente a los sitios metilados.
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Estas proteínas de unión a CpG metilados contienen dominios conservados de unión (MBD, methyl binding domain) capaces de reclutar a los
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complejos de silenciamiento transcripcional, lo que resulta en la modificación de las histonas (por las histonas desacetilasas) y remodela la estructura
de la cromatina a una forma más condensada y represiva de la expresión génica conocida como heterocromatina.

Modificación de histonas

Las histonas son proteínas con carga positiva a pH fisiológico cuya principal función es estructurar los nucleosomas y el solenoide para el
empaquetamiento del DNA. Además de esta función, las histonas desempeñan una función primordial en la regulación de la expresión génica al sufrir
modificaciones químicas que cambian su carga eléctrica, lo que permite la liberación del DNA de los nucleosomas. Ello ocasiona cambios estructurales
en la cromatina y hace que las regiones heterocromáticas se vuelvan eucromáticas y viceversa.

De esta forma, la modificación de histonas se considera un mecanismo epigenético de regulación de la expresión génica, puesto que sin alterar la
secuencia de nucleótidos estas proteínas son capaces de activar o reprimir la expresión de genes.

La función del nucleosoma en la modificación de histonas

El nucleosoma es la unidad básica de empaquetamiento del DNA en los cromosomas eucariotas; está compuesto por cerca de 146 pares de bases de
DNA dispuestas en un núcleo de ocho histonas: H2A, H2B, H3 y H4. Dos copias de cada una de estas histonas constituyen el núcleo octamérico. Este
núcleo de histonas se caracteriza por la presencia de dominios α­hélice y giros que interactúan con el DNA. Sin embargo, las histonas cuentan con
dominios no estructurales, que se localizan fuera del núcleo octamérico, los cuales reciben el nombre de colas de las histonas. Estos extremos
aminoterminales están constituidos por alrededor de 20 a 40 residuos de aminoácidos; a diferencia de las regiones centrales del octámero de
histonas, que son simétricas, las colas de histonas difieren en longitud y naturaleza química de los tipos de aminoácidos que las constituyen (figura
33­3).

Figura 33­3

Modificaciones de histonas. En la ilustración se aprecia la estructura de un nucleosoma. El DNA se dispone en un núcleo octamérico de histonas
(H2A, H2B, H3 y H4, dos de cada una); se observan las diferentes modificaciones que pueden sufrir las histonas para el remodelado de la cromatina. A :
acetilación, P : fosforilación, M : metilación, M M : dimetilación y M M M : trimetilación, N ­: extremo amino terminal, K : lisina, R : arginina, S : serina y T :
treonina.

Los resultados de muchas investigaciones concluyen que las modificaciones epigenéticas en las histonas no ocurren al azar y se han descrito factores
que determinan el tipo y la localización de cada modificación.

Análisis extensos revelan que las principales modificaciones postraduccionales de las histonas incluyen acetilación de lisina, metilación de lisina y
arginina, fosforilación de treonina y serina, ubiquitinación de lisina, sumoilación de lisina, poli­ADP­ribosilación de ácido glutámico y biotinilación. Se
cree que estas modificaciones participan en el ensamblaje y desensamblaje de los nucleosomas, así como en la estructura de la cromatina con la
finalidad de regular la actividad de la expresión génica. Estas modificaciones postraduccionales ocurren en respuesta a cambios de las condiciones
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arginina, fosforilación de treonina y serina, ubiquitinación de lisina, sumoilación de lisina, poli­ADP­ribosilación de ácido glutámico y biotinilación. Se
cree que estas modificaciones participan en el ensamblaje y desensamblaje de los nucleosomas, así como en la estructura de la cromatina con la
finalidad de regular la actividad de la expresión génica. Estas modificaciones postraduccionales ocurren en respuesta a cambios de las condiciones
ambientales, tanto dentro como fuera de la célula. Una modificación específica en un residuo de una histona puede ser reemplazada por otro tipo de
modificación dependiendo de las circunstancias. De todas las modificaciones posibles, la acetilación de histonas es la que más se ha estudiado
respecto a la regulación de la expresión génica y cambios estructurales de la cromatina.

Código de histonas

El código de histonas es una hipótesis surgida en 2001, a partir de la investigación de Thomas Jenuwein y David Allis; en ella se postulaba que distintos
tipos de cromatina, como la eucromatina y la heterocromatina, son el resultado de la concentración y la combinación local y específica de
modificaciones en los nucleosomas y más específicamente con las modificaciones químicas a los residuos de aminoácidos de las colas de las histonas.
Ahora se reconoce que el conjunto de modificaciones químicas postraduccionales que suceden en los aminoácidos que conforman las histonas
(capaces de regular la transcripción del DNA) son parte de este código de histonas y que cada combinación particular de modificaciones en cada
región del DNA tiene consecuencias específicas en la regulación de su transcripción. Por consenso, las modificaciones se codifican de tal manera que
se indique la clase de histona, el tipo de modificación y el residuo específico de aminoácido en el cual se llevó a cabo la modificación. Por ejemplo,
H3K4me3 es:

H3: histona 3

K4: residuo 4 de lisina (a partir del extremo amino terminal)

me3: trimetilación

Por tanto, H3K4me3 se lee trimetilación en el residuo 4 de lisina de la histona 3. De esta forma, se pueden nombrar diversas modificaciones a partir de
esta codificación: H3K14ac, acetilación del residuo 14 de lisina de la histona 3; H2AS28fos, fosforilación en el residuo 28 de serina de la histona H2A;
H3K27me, metilación en el residuo 27 de lisina de la histona 3, por mencionar algunos ejemplos.

El código de histonas es muy complejo puesto que incluye millones de modificaciones posibles en las histonas. Un ejemplo claro de dicha complejidad
es la metilación; puede haber varias metilaciones en el mismo residuo de aminoácido, lo cual da como resultado varias nomenclaturas (H3K27me,
H3K27me2 y H3K27me3); sin embargo, incluso estas modificaciones que parecen similares pueden tener funciones opuestas. Es por ello que el código
de histonas de cada región del DNA es difícil de comprender y estudiar.

Acetilación de histonas

La acetilación de histonas es la modificación más estudiada. Esta es una reacción reversible que consiste en la adición de un grupo acetilo o acetil (–
COCH3) a un residuo de aminoácido en el dominio no estructural N­terminal de las histonas; este proceso es dinámico al sufrir acetilación y
desacetilación de forma constante. Las principales enzimas que catalizan estas reacciones son las acetiltransferasas de histonas (HAT, histone
acetyltransferases) y las desacetilasas de histonas (HDAC, histone deacetylase).

En mamíferos, de acuerdo a su localización celular y función, las HAT pueden clasificarse de acuerdo con:

1. Tipo A, ubicadas en el núcleo, donde ejercen una función directa en la regulación de la expresión génica.

2. Tipo B, localizadas en el citoplasma; catalizan la acetilación de proteínas no histónicas.

Entre las HAT se incluyen principalmente las familias GNAT, MYST, MOZ/YBF2/SAS2/TIP60 y CBP/p300. Se organizan a manera de complejos proteicos
cuya interacción tiene una participación importante en el desarrollo y diferenciación celular, así como en distintos procesos fisiológicos.

Por otra parte, existen 18 isoformas distintas de HDAC que se agrupan en cuatro clases. Las HDAC clases I, II y IV requieren de iones de zinc como
cofactores, mientras que las HDAC clase III son dependientes de NAD+. En la clase I se incluyen las HDAC1, 2, 3 y 8; en la clase II las 4 a 7, 9 y 10; la clase III
(dependientes de NAD+) agrupa a la familia SIRT1­7; por último, la clase IV, que incluye a la HDAC11, cuenta con características similares a I y II. Las
HDAC I regulan principalmente la acetilación de histonas y la estructura de los cromosomas; las HDAC II y IV catalizan la desacetilación de proteínas no
histónicas en el citoplasma. Por su parte, la familia de las SIRT participa en la maduración celular, en los mecanismos de reparación del DNA y en el
sistema del control de ciclo celular.
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Como se ha explicado antes, las histonas tienen carga positiva, lo que hace que el DNA, de carga negativa, se mantenga asociado a los nucleosomas. La
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actividad de las
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y se dé la interacción con los factores transcripcionales. En contraparte, las HDAC remueven los grupos acetilo de residuos de lisina de las colas de las
cofactores, mientras que las HDAC clase III son dependientes de NAD+. En la clase I se incluyen las HDAC1, 2, 3 y 8; en la clase II las 4 a 7, 9 y 10; la clase III
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(dependientes de NAD+) agrupa a la familia SIRT1­7; por último, la clase IV, que incluye a la HDAC11, cuenta Tecnologica,
con características UNITEC
similares a I y II.Honduras
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HDAC I regulan principalmente la acetilación de histonas y la estructura de los cromosomas; las HDAC II y IV catalizan
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histónicas en el citoplasma. Por su parte, la familia de las SIRT participa en la maduración celular, en los mecanismos de reparación del DNA y en el
sistema del control de ciclo celular.

Como se ha explicado antes, las histonas tienen carga positiva, lo que hace que el DNA, de carga negativa, se mantenga asociado a los nucleosomas. La
actividad de las HAT produce la adición de un grupo acetilo al grupo amino de residuos de lisina en las colas de las histonas, lo que resulta en la
pérdida de la carga positiva de las histonas y permite la liberación del DNA de los nucleosomas, para que las regiones promotoras queden disponibles
y se dé la interacción con los factores transcripcionales. En contraparte, las HDAC remueven los grupos acetilo de residuos de lisina de las colas de las
histonas acetiladas; esto permite que el nucleosoma recupere su carga positiva y así interactúe de nuevo con las cadenas de DNA, de modo que evita la
unión de factores transcripcionales con las regiones promotoras de los genes.

Se puede afirmar que la acetilación de histonas activa la transcripción de genes específicos, mientras que la desacetilación ocasiona el silenciamiento
de éstos (figura 33­4).

Figura 33­4

Acetilación de histonas y regulación de la expresión génica. En la ilustración se observa cómo las histonas desacetiladas ocasionan la
compactación de la cromatina (heterocromatina). La activación de las acetiltransferasas de histonas (HAT) propicia la adición de grupos acetilo a los
dominios N­terminales de las histonas; esto ocasiona un cambio en la carga eléctrica de las histonas y así permite que se desempaquete el DNA de los
nucleosomas (eucromatina). Entonces los factores transcripcionales pueden interactuar con los elementos cis del DNA para favorecer la expresión de
los genes. Por otra parte, están las desacetilasas de histonas (HDAC), que revierten este proceso al retirar los grupos acetilo de las histonas.

Metilación de histonas

Esta modificación postraduccional consiste en la adición de un grupo metilo (–CH3) en las colas de las histonas, lo que ocasiona un cambio en la carga
eléctrica del aminoácido y, por ende, de la histona. Los sitios de metilación por lo general se encuentran en los residuos de arginina y lisina de H3 y H4.
De manera particular, los residuos de arginina tienden a modificarse con metilación sencilla o dimetilación, mientras que los de lisina pueden sufrir
metilación sencilla, dimetilación y además trimetilación. Por lo regular, estas modificaciones favorecen la expresión génica; sin embargo, debe
considerarse que en ocasiones, y dependiendo del residuo de aminoácido que se esté modificando, la metilación puede propiciar el silenciamiento de
genes.

Las enzimas responsables de estas modificaciones son las metiltransferasas de histonas (HMT, histone methyltransferases), las que incluyen
metiltransferasas de histonas de residuos de arginina (HRMT, histone arginine methyltransferase) y metiltransferasas de histonas de residuos de
lisina (HKMT, histone lysine methyltransferase). A su vez, existen dos tipos de HRMT: las de tipo I catalizan la metilación sencilla de arginina y la
dimetilación asimétrica (cuando ambos grupos metilo se unen al mismo nitrógeno); las tipo II catalizan la metilación sencilla y la dimetilación simétrica
de arginina (cuando cada grupo metilo se une a un nitrógeno diferente). Por otro lado, hay dos tipos de HKMT: las que presentan dominio SET
(Su(var)3­9, Enhancer of Zeste, Trithorax) con actividad metiltransferasa, y las que no presentan dominio SET, que utilizan a la enzima Dot1 para
ejercer la actividad de metiltransferasa.

En el pasado se creía que la metilación era un proceso irreversible, hasta que se descubrió que había enzimas con la capacidad de desmetilar histonas;
éstas son las desmetilasas de histonas (HDMS, histone demethylase), como LSD1, JHDM1A y JMJD2/KDM4.PUT1. La metilación de las histonas tiene
interpretaciones funcionales variables de acuerdo con el sitio donde ocurren. Por ejemplo, la metilación en H3K9 y H4K20 puede inhibir la expresión
génica, mientras que la metilación en H3K4, H3K36 y H3K79 puede activarla. Asimismo, la metilación sencilla en H3K27 puede activar la expresión
génica, mientras que una dimetilación o trimetilación en el mismo residuo puede reprimirla.

Fosforilación de histonas
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La fosforilación de histonas consiste en adicionar un grupo fosfato (–PO4) en los extremos N­ terminal de las histonas. Esta modificación reversible
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DNA con los factores transcripcionales.
éstas son las desmetilasas de histonas (HDMS, histone demethylase), como LSD1, JHDM1A y JMJD2/KDM4.PUT1. La metilación de las histonas tiene
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interpretaciones funcionales variables de acuerdo con el sitio donde ocurren. Por ejemplo, la metilación en H3K9 y H4K20 puede inhibir la expresión
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génica, mientras que la metilación en H3K4, H3K36 y H3K79 puede activarla. Asimismo, la metilación sencilla en H3K27 puede activar la expresión
génica, mientras que una dimetilación o trimetilación en el mismo residuo puede reprimirla.

Fosforilación de histonas

La fosforilación de histonas consiste en adicionar un grupo fosfato (–PO4) en los extremos N­ terminal de las histonas. Esta modificación reversible
ocurre por regular en los residuos de serina, treonina y tirosina, y ocasiona cambios conformacionales en la cromatina que permite la interacción del
DNA con los factores transcripcionales.

La fosforilación en H3 es la modificación más estudiada; se han identificado los residuos T3, S10, T11, S28 y T45 como los principales sitios de
fosforilación. Los residuos de serina, treonina y tirosina en H1, H2A, H2B y H4 también son propensos a fosforilación. Las cinasas que participan en la
fosforilación de histonas son diversas y cada una tiene un efecto diferente en la fisiología celular. Algunos ejemplos son la Mst1 cinasa que ocasiona la
fosforilación en H2BS14, que tiene una participación importante en la apoptosis celular. Otra enzima es la Aurora cinasa que fosforila H3S10 y H3S28;
dichas modificaciones se relacionan con la activación de la transcripción. Por su parte, la familia de cinasas MSK/RSK/Jil­1 median la fosforilación de
H3S10 para regular la expresión génica. En general, la fosforilación de histonas regula la expresión de los genes que participan en las vías de
señalización de las mismas cinasas responsables de este tipo de modificación postraduccional.

RNA Pequeño

Los RNA pequeños (miRNA; micro RNA) son moléculas de RNA no codificante producidas de forma endógena; tienen una longitud de alrededor de 22
nucleótidos. Su principal función es regular la expresión génica. Se cree que por lo menos 30% de los genes en el ser humano se regulan a través de
miRNA. El genoma humano contiene más de 2 500 secuencias que codifican para miRNA, de las cuales algunas se localizan en regiones intrónicas,
mientras que otras lo hacen de forma contigua a regiones codificantes. Los mecanismos moleculares de acción de éstos se describen en el capítulo 34.

Es importante destacar que se considera otro mecanismo epigenético puesto que son capaces de bloquear la expresión de genes a través de la unión
por apareamiento de bases a una región específica del mRNA. Asimismo, la expresión de estos miRNA puede inducirse o reprimirse por estímulo de los
componentes de la dieta y otros factores externos.

Metabolismo de un carbono

El ciclo del folato y el ciclo de la metionina se denominan de manera colectiva metabolismo de un carbono. Existen muchos procesos celulares críticos
que dependen del metabolismo de un carbono como una fuente de unidades monocarbonadas; éstos incluyen la síntesis de novo de purinas y
timidilato que son componentes de los ácidos nucleicos, el mantenimiento del genoma y en la remetilación de homocisteína a metionina. Este
aminoácido esencial sirve para la síntesis proteica o puede ser adenosilado a S­adenosilmetionina (SAM), el principal donante de grupos metilos en la
célula, y es requerido para las reacciones de metilación de proteínas (incluyendo histonas) y de las citosinas del DNA; de esta manera contribuye a la
regulación de los procesos epigenéticos.

Ciclo del folato

El folato tiene una función clave en las interacciones entre la nutrición, la programación fetal y el epigenoma. El metabolismo de este compuesto
determina el flujo de unidades monocarbonadas destinadas hacia la síntesis o metilación del DNA.

El folato representa un grupo de coenzimas interconvertibles, las cuales difieren en sus estados de oxidación, en el número de residuos de ácido
glutámico y en las sustituciones de las unidades de carbono sobre el anillo de pteridina. Se sintetizan en las plantas y bacterias, y constan de una
estructura común que se constituye por un anillo de pteridina, un residuo de ácido p­aminobenzoico y un número variable de residuos de ácido
glutámico. La forma más sencilla de los folatos es el ácido pteroilmonoglutámico, entendido como el ácido fólico o vitamina B9 (figura 33­5).

Figura 33­5

Estructura química de los folatos.

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glutámico. La forma más sencilla de los folatos es el ácido pteroilmonoglutámico, entendido como el ácido fólico o vitamina B9 (figura 33­5).
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Figura 33­5
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Estructura química de los folatos.

Las células de la mucosa intestinal captan los poliglutamatos presentes en los alimentos, que contienen de dos a siete residuos de ácido glutámico;
para poder ser absorbidos en la membrana del borde del cepillo (intestino delgado), la enzima pteroilpoliglutamato hidrolasa, también conocida
como conjugasa o gamma­glutamil hidrolasa, elimina los residuos de ácido glutámico. Los monoglutamatos derivados ingresan a la célula intestinal y
sufren transformaciones químicas, principalmente reducciones, además pueden metilarse para formar 5­metil­tetrahidrofolato (MTHF, methyl
tetrahydrofolate).

Los folatos absorbidos se trasladan al hígado, donde también pueden ser transformados a MTHF; esta forma de monoglutamato es el folato
predominante en la sangre, donde circula unido a la albúmina y a una proteína de alta afinidad por los folatos llamada proteína ligante de folatos, con
el fin de distribuirse a otros tejidos; asimismo, puede almacenarse en los tejidos en forma de poliglutamatos, pues quedan retenidos dentro de la
célula, a menos de que sean convertidos en derivados monoglutámicos.

La mayor parte de los folatos absorbidos se reducen a la forma biológicamente activa que es capaz de donar y captar unidades monocarbonadas, las
cuales pueden encontrarse en diferentes estados de oxidación, como metilo (–CH3), metileno (–CH2), metenilo (–CH=), formilo (–CHO) y formimino (–
CH=NH). El anillo de pteridina puede encontrarse de manera parcial reducido en la posición 7,8 (DHF, dihidrofolato) o completamente reducido en las
posiciones 5,6,7,8 (THF, tetrahidrofolato), que corresponde a la forma activa.

La enzima dihidrofolato reductasa (DHFR, dihydrofolate reductase), presente en el intestino y el hígado, cataliza la reducción del ácido fólico a DHF; en
esta reacción se añade un par de átomos de hidrógeno y en una siguiente reacción se añaden nuevamente un par de átomos de hidrógeno para
formar el THF, ambas reacciones en presencia del agente reductor nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH, nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate) (figura 33­6).

Figura 33­6

Conversión del ácido fólico a su forma activa, tetrahidrofolato (THF). La enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) cataliza la reducción del
ácido fólico a dihidrofolato (DHF); en esta reacción se añade un par de átomos de hidrógeno. En una siguiente reacción, se añaden de nuevo un par de
átomos de hidrógeno para formar el THF; ambas reacciones se producen en presencia del agente reductor nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
reducido (NADPH).

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Conversión del ácido fólico a su forma activa, tetrahidrofolato (THF). La enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) cataliza la reducción del
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ácido fólico a dihidrofolato (DHF); en esta reacción se añade un par de átomos de hidrógeno. En una siguiente reacción, se añaden de nuevo un par de
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átomos de hidrógeno para formar el THF; ambas reacciones se producen en presencia del agente reductor nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
reducido (NADPH).

El THF participa como cofactor de las enzimas esenciales en las reacciones de transferencia de unidades monocarbonadas, pues es capaz de
transportar unidades de un átomo de carbono unidas en las posiciones N5, N10 o ambas del anillo de pteridina.

En el metabolismo de un carbono, las unidades de carbono se integran a la vía por donaciones a partir de aminoácidos específicos. El THF capta el
grupo metileno de la serina en una reacción reversible por la enzima serina hidroximetiltranferasa (SHMT, serine hydroxymethyltransferase), lo que
da lugar a 5, 10 metilen­THF (me­THF); éste participa en la síntesis de timidilato y DNA. Posteriormente meTHF se reduce de manera irreversible a
MTHF por la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR, methylene tetrahydrofolate reductase) o bien, puede ser oxidado en una reacción reversible
catalizada por la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (MTHFD, methylenete trahydrofolate­dehydrogenase) y dar lugar a 5, 10 metenil­THF que
puede ser convertido a 10­formil­THF (F­THF) por acción de la metilentetrahidrofolatociclohidrolasa (figura 33­7).

Figura 33­7

Metabolismo de un carbono. En el diagrama se muestran las vías principales involucradas en el metabolismo de un carbono, en el cual se produce
S­adenosilmetionina (SAM), donador universal de grupos metilo. Transfiere su grupo metilo a citosinas del DNA y en residuos de arginina y lisina
presentes en las colas de las histonas, reacción catalizada por enzimas metiltransferasas. En verde se muestra el ciclo del folato, en azul el ciclo de la
metionina, en amarillo vías alternativas involucradas, línea punteada, múltiples pasos. Las marcas epigenéticas son moduladas por la disponibilidad
de los nutrientes implicados en el metabolismo de un carbono, al afectar la producción de SAM.

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El ciclo de los33:
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Ciclo de la metionina
S­adenosilmetionina (SAM), donador universal de grupos metilo. Transfiere su grupo metilo a citosinas del DNA y en residuos de arginina y lisina
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presentes en las colas de las histonas, reacción catalizada por enzimas metiltransferasas. En verde se muestra el ciclo del folato, en azul el ciclo de la
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metionina, en amarillo vías alternativas involucradas, línea punteada, múltiples pasos. Las marcas epigenéticas son moduladas por la disponibilidad
de los nutrientes implicados en el metabolismo de un carbono, al afectar la producción de SAM.

El ciclo de los folatos se completa cuando el MTHF se desmetila al donar su carbono dentro del ciclo de la metionina. Una vez liberadas las unidades de
un carbono, todos los folatos sustituidos se convierten en THF, que posteriormente se reclicla para formar me­THF.

Ciclo de la metionina

El ciclo de la metionina comienza cuando la homocisteína (Hcy, homocysteine), un aminoácido azufrado formado por la desmetilación de la metionina
(MET), acepta una unidad de carbono del ciclo de folatos a través del MTHF, en esta reacción se transfiere el grupo metilo para generar nuevamente
metionina en una reacción catalizada por la metionina sintasa (MS, methionine synthase), cuya enzima requiere la presencia de vitamina B12 como
cofactor. De manera alternativa, la Hcy puede ser metilada a través de la betaína­homocisteína metiltransferasa (BHMT, betainehomocysteine
methyltransferase); esta vía parece estar limitada en hígado y riñón, que son los órganos que almacenan grandes cantidades de betaína. Esta última
también se puede producir mediante la oxidación irreversible de colina a través de la colina deshidrogenasa (CDH, choline dehydrogenase) en la
mitocondria. La betaína se convierte en dimetilglicina (DMG), ya que dona uno de sus tres grupos metilos a la homocisteína.

Por acción de la enzima metionina adeniltransferasa (MAT) se genera S­adenosilmetionina (SAM) a partir de MET. Posteriormente SAM es desmetilado
para formar S­adenosil­homocisteína (SAH, S­adenosyl­homocysteine); este grupo metilo puede ser transferido a las citosinas del DNA. Después de la
desadenilación por la S­adenosil­homocisteína hidrolasa (SAHH), SAH es convertido de nuevo a homocisteína, completando así el ciclo de la
metionina (figura 33­7).

Serina y glicina en el metabolismo de un carbono

Las unidades de carbono que entran al metabolismo de un carbono pueden sintetizarse de novo. La serina puede formarse a través de un metabolito
intermediario de la glucólisis, 3­fosfoglicerato. La serina dona su átomo de carbono al folato, lo que la convierte de serina a glicina; a su vez convierte
el THF a MTHF, lo que da inicio al ciclo del folato. La glicina puede ser generada a partir de diversas fuentes (colina, betaína, dimetilglicina) (figura 33­
7).

Epigenética y desarrollo embrionario

Se ha postulado que la función que desempeña el aporte de nutrimentos inicia desde la etapa embrionaria, ya que la manera en la que se desarrolla
un organismo in utero, determina en gran medida la respuesta que generará hacia el medio ambiente una vez en la etapa adulta. Específicamente, la
mala nutrición durante el periodo de gestación tiene un impacto negativo en el crecimiento y el peso del neonato, el cual, aunado a una alta
adiposidad durante la infancia y la adolescencia, incrementa el riesgo de padecer enfermedades crónicas en décadas posteriores. Este fenómeno se
observó en la Europa de la posguerra durante un periodo denominado Hambruna holandesa, que comprendió el invierno de 1944­1945. Durante este
periodo las embarazadas estuvieron expuestas a un consumo calórico bajo e insuficiente, lo que se relacionó con alteraciones en su descendencia en
etapas posteriores de la vida. Así, si la malnutrición se produce durante el primer trimestre de gestación, el riesgo se relaciona con enfermedades
cardiovasculares,
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YourdeIPlaisfunción cognitiva. En el segundo trimestre el riesgo se relaciona con una disminución de la función renal y
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a los niveles bajos de metilación en el gen del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 2 (IGF2, insulin­like growth factor 2). Estas
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modificaciones epigenéticas persistieron décadas más tarde y pudieron haber contribuido al incremento en la incidencia de la obesidad y la
predisposición a diabetes y enfermedades cardiovasculares.
mala nutrición durante el periodo de gestación tiene un impacto negativo en el crecimiento y el peso del neonato, el cual, aunado a una alta
adiposidad durante la infancia y la adolescencia, incrementa el riesgo de padecer enfermedades crónicasUniversidad
en décadas Tecnologica, UNITEC
posteriores. Este Honduras
fenómeno se
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observó en la Europa de la posguerra durante un periodo denominado Hambruna holandesa, que comprendió el invierno de 1944­1945. Durante este
periodo las embarazadas estuvieron expuestas a un consumo calórico bajo e insuficiente, lo que se relacionó con alteraciones en su descendencia en
etapas posteriores de la vida. Así, si la malnutrición se produce durante el primer trimestre de gestación, el riesgo se relaciona con enfermedades
cardiovasculares, así como a un déficit de la función cognitiva. En el segundo trimestre el riesgo se relaciona con una disminución de la función renal y
pulmonar. Si acontece en el tercer trimestre, el riesgo de desarrollar intolerancia a la glucosa en la etapa adulta es bastante elevado. Esto se debe
principalmente a los niveles bajos de metilación en el gen del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 2 (IGF2, insulin­like growth factor 2). Estas
modificaciones epigenéticas persistieron décadas más tarde y pudieron haber contribuido al incremento en la incidencia de la obesidad y la
predisposición a diabetes y enfermedades cardiovasculares.

Particularmente, aquellos neonatos con bajo peso y recuperación acelerada del mismo durante los primeros años de vida son quienes presentan un
riesgo mayor para padecer enfermedades crónicas.

Desregulación epigenética y obesidad: modelo de ratón agouti

La interacción entre los factores genéticos y epigenéticos puede ser la base de la etiopatogenia de varios trastornos, entre ellos la obesidad. Un
ejemplo de ello se observa en el modelo murino conocido como raton agouti.

Los epialelos metaestables son alelos con una secuencia de bases idéntica, pero que se expresan de manera variable debido a modificaciones
epigenéticas que se establecieron durante el desarrollo y pueden ser mantenidas de manera transgeneracional. El término epialelo se refiere a que
dicho alelo puede existir en más de un estado epigenético, lo que da lugar a diferentes fenotipos; metaestable se refiere a la naturaleza lábil del estado
epigenético de estos alelos particulares. La exposición gestacional a determinados agentes dietéticos puede alterar las marcas epigenéticas en los
epialelos metaestables. Las variantes epialélicas son potencialmente reversibles y generan fenotipos flexibles capaces de adaptarse a situaciones
medioambientales cambiantes.

Uno de los epialelos metaestables más estudiados relacionados con la obesidad es el del ratón agouti viable amarillo (Avy, agouti viable yellow). El
epialelo resulta de una mutación dominante debido a la inserción de un retrotransposón común en el genoma murino llamado Intracisternal A
Particle (IAP) dentro de la región promotora del gen ASIP que codifica para la proteína de señalización agouti; esto provoca que el retrotransposón
controle la expresión del gen como un promotor críptico o alternativo que promueve la transcripción constitutiva de manera ectópica.

Los retrotransposones son material genético exógeno que se convierten en permanentes y heredables dentro de un genoma huésped. El DNA del
retrotransposón tiende a estar fuertemente metilado para ser silenciado. Lo anterior genera que el DNA se encuentre menos accesible a toda la
maquinaria transcripcional; de esta manera el silenciamiento del retrotransposón también es el silenciamiento del gen asociado.

Existen variantes alélicas del gen de la proteína agouti, el alelo recesivo (a) codifica para la eumelanina (pigmentación café), el alelo dominante (A) para
la feomelanina (pigmentación amarilla) y alelos mutantes como el viable amarillo (Avy), entre otros. En los animales homocigotos recesivos (aa) el
pelaje será de color negro y para los homocigotos dominantes (AA) y heterocigotos (Aa) será amarillo. Los ratones homocigotos para el epialelo
amarillo viable (Avy) y heterocigotos (Avy/a, Avy/A) presentan un fenotipo peculiar caracterizado por obesidad.

La transcripción del alelo A por lo general ocurre sólo en la piel del ratón y su expresión en los folículos pilosos es transitoria puesto que sucede
durante un estado específico del crecimiento del pelo, lo que resulta en una banda amarilla subapical en cada pelo negro; esto produce un pelaje café
de los ratones silvestres. Lo anterior se debe a que la proteína codificada por el gen es antagonista del receptor tipo 1 de melanocortina (MC1R,
melanocortin 1 receptor) de la hormona estimulante de melanocitos (MSH, melanocyte­stimulating factor). Por lo tanto, la proteína agouti inhibe la
síntesis de eumelanina negra (a) inducida por la MSH, lo que provoca la banda amarilla subapical o bien el color amarillo del pelaje debido a la
feomelanina (A). Este modelo murino puede expresar varios fenotipos (variaciones en el color del pelaje y peso corporal); las diferencias entre éstos
no son de origen genético. La diferencia radica en variaciones de la expresión del gen agouti por las marcas epigenéticas (figura 33­8). Cuando existen
altos niveles de metilación en CpG en el alelo Avy, la producción de la proteína agouti es baja y los ratones muestran un fenotipo con pelaje café y
composición corporal delgada. En cambio, cuando los niveles de metilación son bajos, la producción de la proteína está elevada y el fenotipo se
caracteriza por pelaje color amarillo, obesidad, hiperfagia, hipometabolismo e incluso si la comida se restringe el ratón será obeso con la misma
cantidad de alimento (figura 33­9).

Figura 33­8

Clasificación del color del pelaje del ratón Av y. Ratones Avy genéticamente idénticos del mismo sexo y edad. El color del pelaje está agrupado en
cinco categorías con base en la proporción de pelaje amarillo y café. Amarillo (< 5% café), ligeramente moteado (5 a 50% café), moteado (50% café),
altamente moteado (50 a 95% café) y pseudoagouti (< 95% café). Reproducida bajo la autorización de Dr. Randy L. Jirtle, Duke University.
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Figura 33­8 Universidad Tecnologica, UNITEC Honduras
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Clasificación del color del pelaje del ratón Av y. Ratones Avy genéticamente idénticos del mismo sexo y edad. El color del pelaje está agrupado en
cinco categorías con base en la proporción de pelaje amarillo y café. Amarillo (< 5% café), ligeramente moteado (5 a 50% café), moteado (50% café),
altamente moteado (50 a 95% café) y pseudoagouti (< 95% café). Reproducida bajo la autorización de Dr. Randy L. Jirtle, Duke University.

Figura 33­9

Variaciones epigenéticas del ratón agouti. A pesar de que los ratones agouti son genéticamente idénticos, la presencia o ausencia de marcas
epigenéticas resulta en diferentes fenotipos. Cuando los niveles de metilación son bajos, la producción de la proteína agouti se encuentra elevada y el
fenotipo se caracteriza por pelaje color amarillo, obesidad, hiperfagia, hipometabolismo e incluso si la comida se restringe el ratón será obeso con la
misma cantidad de alimento. Reproducida bajo la autorización de Dr. Randy L. Jirtle, Duke University.

Este modelo Avy se ha usado como biosensor epigenético para determinar si las exposiciones dietéticas maternas pueden afectar el epigenoma fetal.
La ingesta elevada de alimentos donadores de grupos metilo y cofactores necesarios para la metilación en la dieta materna aumenta la proporción de
las crías delgadas y moteadas (pseudoagouti), debido a una mayor metilación del promotor críptico en la parte proximal del retrotransposón.

Epigenética y cáncer
Existe un consenso amplio en cuanto al impacto del estilo de vida en la prevención de cáncer. Como ejemplo de lo anterior, se calcula que 45% de los
casos de cáncer de colon se pueden evitar a partir de la dieta. Por lo tanto, se ha puesto una gran atención en la epigenética y la carcinogénesis, ya que
pueden explicar cómo el genotipo por sí mismo no confiere riesgo para cáncer.
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CAPÍTULO carcinogénico,
33: Epigenética las principalesen
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detoxificación celular, supresión de tumores, regulación del ciclo celular, apoptosis y en la reparación del DNA, así como de receptores nucleares y
Epigenética y cáncer Universidad Tecnologica, UNITEC Honduras
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Existe un consenso amplio en cuanto al impacto del estilo de vida en la prevención de cáncer. Como ejemplo de lo anterior, se calcula que 45% de los
casos de cáncer de colon se pueden evitar a partir de la dieta. Por lo tanto, se ha puesto una gran atención en la epigenética y la carcinogénesis, ya que
pueden explicar cómo el genotipo por sí mismo no confiere riesgo para cáncer.

Durante un proceso carcinogénico, las principales funciones celulares se encuentran alteradas, como el ciclo celular, la reparación del DNA, la
apoptosis, la respuesta inflamatoria, la diferenciación, señalización celular y metabolismo de xenobióticos. Existe evidencia que indica que estas
desregulaciones tienen una base epigenética y contribuyen a estos defectos celulares como el silenciamiento de ciertos genes codificantes para la
detoxificación celular, supresión de tumores, regulación del ciclo celular, apoptosis y en la reparación del DNA, así como de receptores nucleares y
transductores de señales. Es por ello que las modificaciones epigenéticas podrían ser utilizadas como marcadores tempranos del desarrollo de
cáncer.

El mecanismo por el cual los componentes de la dieta tienen la capacidad de interactuar con el epigenoma es mediante la modificación de la actividad
o la expresión de las enzimas DNA metiltransferasas y enzimas modificadoras de histonas. Existen varias moléculas presentes en los alimentos que
funcionan como agentes quimiopreventivos, de éstas las más comunes son el folato, el ácido retinoico y el selenio. Algunos otros son el ácido butírico,
los polifenoles, la genisteína y las isoflavonas de la soya, la curcumina, el resveratrol, dihidrocumarina y el ácido nordihidroguaiarético, licopeno,
ácido anacárdico y garcinol.

La iniciación y progresión del cáncer se reconocen como el producto de la alteración en la expresión génica, resultado de mutaciones específicas en
oncogenes y genes prometastásicos o bien por la inactivación de genes supresores de tumor. Hasta ahora, la metilación del DNA, y en particular el
silenciamiento de genes supresores de tumor a través de hipermetilación de promotor, han sido las modificaciones epigenéticas más ampliamente
estudiadas en tumores de seres humanos. Sin embargo, en los últimos años ha habido una atención especializada en los patrones de modificación de
histonas en el desarrollo del cáncer. En particular, la acetilación de los residuos de lisina en la histona 3 e histona 4 han sido de los más estudiados. La
mutación y la expresión aberrante de varias HDAC están involucradas en enfermedades humanas, particularmente en el cáncer. Por lo tanto, el patrón
general de acetilación de histonas en cáncer se encuentra desregulado. De hecho, se ha informado que las células cancerígenas pasan por un proceso
de pérdida de acetilación en H4K16, lo que indica que la actividad HDAC es crítica en el establecimiento del fenotipo del tumor.

De manera adicional, las HDAC pueden regular la expresión génica de distintas maneras a las ya conocidas. Por un lado, pueden actuar como
correpresores con receptores nucleares en la ausencia de ligando. Por otro lado, se ha observado una interacción directa de las HDAC con factores
transcripcionales como E2f, Stat3, p53, pRB, NF­κB y TFIIE. Además, pueden interactuar con proteínas distintas a las histonas, pero que regulan la
progresión del ciclo celular, diferenciación y apoptosis.

Tipos de HDAC y cáncer

Todos los miembros de la clase I de las HDAC están desreguladas en muchos tipos de cáncer. Por ejemplo, la HDAC1 se ha encontrado sobreexpresada
en carcinomas gástrico, mamario, pancreático, hepatocelular, pulmonar y prostático, lo que se relaciona con un mal pronóstico. Otros estudios han
indicado niveles de expresión elevados de HDAC1, HDAC2 y HDAC3 en cáncer renal, colorrectal y gástrico, así como en linfoma de Hodgkin. Por último,
otros miembros de la misma familia, como la HDAC8, parecen estar sobreexpresadas en neuroblastoma infantil y se correlaciona con estadios
avanzados de la enfermedad, así como con una baja supervivencia.

Las HDAC de tipo II parecen ejercer una función dual en el desarrollo del cáncer. La sobreexpresión de HDAC4 se ha relacionado con cáncer de mama.
Sin embargo, otros estudios han demostrado que la disfunción de la HDAC4 y su baja expresión se encuentran igualmente asociadas con el desarrollo
del cáncer, como en el melanoma.

De manera similar, los niveles elevados de la HDAC7 se han observado en pacientes con cáncer pancreático y leucemia linfoblástica aguda, aunque
también los niveles disminuidos de la misma se relacionan con neoplasias mieloproliferativas.

Algunos estudios han establecido una conexión entre las HDAC de tipo IIa y el cáncer. Dichas HDAC pueden actuar como factores proliferativos o como
supresores de tumor. Por ejemplo, la HDAC4 puede regular la expresión del inhibidor P21WAF/Cip1 de la cinasa dependiente de ciclina (CDK, cyclin
dependent kinases) tanto de manera positiva como negativa. Ésta puede interactuar con el factor transcripcional SP1, lo que lleva a la represión del
inhibidor P21WAF/Cip21 e incrementa la proliferación celular. Por otro lado, en situaciones de daño al DNA, la HDAC4 es reclutada por la p53 para
inducir la expresión de p21, promover la reparación de DNA y bloquear la proliferación celular. Respecto a las HDAC de tipo IIb, se han relacionado con
niveles elevados de HDAC6 a oncogénesis en células de la cavidad bucal, mientras que en cáncer de mama se le ha conferido una función protectora ya
que responde mejor al tratamiento, lo que incrementa la supervivencia.

En el caso de las HDAC de tipo III sucede un fenómeno muy similar como en las HDAC de tipo II, ya que han presentado una participación dual, tanto en
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el sentido prooncogénico 1:19 PenYour
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supresor de tumor. Un ejemplo de lo anterior es la SIRT1, la cual se encuentra altamente expresada en
CAPÍTULO 33: Epigenética y sus implicaciones en la expresión de genes, Marcela Parra Vargas; Roberto Rodríguez Echevarría; Edgar Page 13 / 15
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leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata y cáncer de piel de tipo no melanoma; se ha observado una expresión deficiente de la misma en cáncer
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McGraw lado,All las SIRT3
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• Notice mama; en contraste, la SIRT2 se encuentra en niveles muy
bajos en gliomas y carcinoma gástrico.
inhibidor P21WAF/Cip21 e incrementa la proliferación celular. Por otro lado, en situaciones de daño al DNA, la HDAC4 es reclutada por la p53 para
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inducir la expresión de p21, promover la reparación de DNA y bloquear la proliferación celular. Respecto a las HDAC de tipo IIb, se han relacionado con
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niveles elevados de HDAC6 a oncogénesis en células de la cavidad bucal, mientras que en cáncer de mama se le ha conferido una función protectora ya
que responde mejor al tratamiento, lo que incrementa la supervivencia.

En el caso de las HDAC de tipo III sucede un fenómeno muy similar como en las HDAC de tipo II, ya que han presentado una participación dual, tanto en
el sentido prooncogénico como en el de supresor de tumor. Un ejemplo de lo anterior es la SIRT1, la cual se encuentra altamente expresada en
leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata y cáncer de piel de tipo no melanoma; se ha observado una expresión deficiente de la misma en cáncer
de colon. Por otro lado, las SIRT3 y SIRT7 se encuentran sobreexpresadas en cáncer de mama; en contraste, la SIRT2 se encuentra en niveles muy
bajos en gliomas y carcinoma gástrico.

Por último, pocos estudios han indicado una participación de las HDAC de tipo IV, como la HDC11 en el cáncer. Dicha enzima se ha relacionado con
linfoma de Hodgkin. Los RNA de interferencia (iRNA, RNA interference) inhiben de manera selectiva la expresión HDAC11 e inducen apoptosis en líneas
celulares de dicha patología, además de promover la producción de TNFα e IL­17.

Epigenética y comportamiento
Los rasgos epigenéticos se heredan y pueden hacerse presentes en distintos órganos de acuerdo con la recepción del estímulo que forma parte del
ambiente. Se ha demostrado que algunos rasgos epigenéticos pueden influenciar el comportamiento de especies superiores ante una situación de
peligro a tal grado que permanecen dos generaciones subsecuentes desde que ocurre la exposición a dicho estímulo. Esta herencia del
comportamiento se demostró en ratones a los que se les exponía al olor de la acetofenona (se ha indicado que tiene la capacidad de estimular
receptores olfatorios codificados por el gen olfr151) y de manera simultánea se les aplicaba ligeras descargas eléctricas en las extremidades para
producir un evento traumático de manera repetitiva durante varios días. La simple presencia del olor a acetofenona produce temor en el ratón que
previamente ha sido expuesto a un evento traumático (generación 0); sin embargo, las generaciones 1 y 2 descendientes de los ratones macho
expuestos presentaban signos de temor de manera muy similar en ausencia de un evento traumático que lo desencadenara. El análisis de metilación
de DNA en el espermatozoide de las generaciones 0 y 1 en el gen olfr151 reveló que se encontraba hipometilado, además se encontraron
modificaciones anatómicas en la porción neuronal encargada de la olfacción. Dicho estudio demuestra un mecanismo de información heredada que
altera la neuroanatomía para permitir respuestas específicas a estímulos.

Análisis de perfil epigenético

La metilación del DNA puede ser valorada mediante el uso de cantidades pequeñas de DNA obtenido de muestras de tejidos e incluso muestras de
sangre almacenadas en tarjetas de datos clínicos por muchos años. El tratamiento de referencia para valorar la metilación al DNA es el tratamiento con
bisulfito, el cual consiste en la conversión de las citosinas no metiladas en residuos de uracilo, lo que deja las citosinas metiladas sin cambio alguno.
Este cambio químico específico se puede determinar mediante la secuenciación de DNA, reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain
reaction) o espectroscopia de masas.

De igual manera, la metilación puede estudiarse a través de escalas de amplitud genómica (GW, genome­widescale) mediante el uso de una variedad
de técnicas basadas en la afinidad de enzimas y anticuerpos hacia fracciones genómicas metiladas y no metiladas. Dichas fracciones pueden
hibridarse en microarreglos o ser secuenciados en masa. La metodología de arreglos de baja resolución se ha usado para identificar patrones de
metilación distintos en estudios de casos y controles.

Además de la identificación de los niveles de metilación de DNA en sitios específicos, el nivel general de metilación en un tejido se puede determinar
por medición directa de la cantidad total de citosina y metil­citosina o mediante el empleo de digestión de DNA y detección por fluorescencia.

El desarrollo de tecnologías de secuenciación de DNA de alto rendimiento para la valoración directa de fragmentos de DNA metilados o DNA genómico
tratado con bisulfito permitirá una medición más exacta de perfiles de metilación. En 2008, los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos
realizó un compromiso importante a la investigación respecto a la epigenómica al darle una gran importancia en el desarrollo de métodos que
representen un bajo costo y efectividad para el análisis epigenético.

Ejercicios de integración
A.

1. ¿Cuál es el principal donador de grupos metilo y en qué ciclo metabólico se produce?

2. ¿Cuáles son los principales procesos epigenéticos que regulan la expresión génica?
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3. Mencione qué impacto tiene la desnutrición durante la gestación del feto. Page
CAPÍTULO 33: Epigenética y sus implicaciones en la expresión de genes, Marcela Parra Vargas; Roberto Rodríguez Echevarría; Edgar 14 / 15
Mendivil
Rangel; Juan Armendáriz Borunda
4. Mencione
©2024 los principales
McGraw Hill. nutrimentosTerms
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of Useen el metabolismo
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B. Seleccione la casilla de verificación que describa el estado transcripcional del gen que se muestra a continuación y mencione las características
A. Universidad Tecnologica, UNITEC Honduras
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1. ¿Cuál es el principal donador de grupos metilo y en qué ciclo metabólico se produce?

2. ¿Cuáles son los principales procesos epigenéticos que regulan la expresión génica?

3. Mencione qué impacto tiene la desnutrición durante la gestación del feto.

4. Mencione los principales nutrimentos implicados en el metabolismo de un carbono.

B. Seleccione la casilla de verificación que describa el estado transcripcional del gen que se muestra a continuación y mencione las características
fenotípicas esperadas en el ratón agouti de acuerdo a cada situación.

C. Interprete los siguientes códigos de histonas

H4K5ac

H2BS14fos

H3R26me

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CAPÍTULO 33: Epigenética y sus implicaciones en la expresión de genes, Marcela Parra Vargas; Roberto Rodríguez Echevarría; Edgar 15 / 15
Mendivil
Rangel; Juan Armendáriz Borunda
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