1. Genética mendeliana.

La genética mendeliana es la parte de la genética que sigue la metodología

que ideó Mendel. Se basa en el estudio de las proporciones en las que se heredan
las características de los individuos.
Se considera a Mendel como fundador de la genética, aunque la comunidad
cien- tífica no tuvo en cuenta su obra hasta 40 años más tarde, cuando sus
trabajos fueron redescubiertos independientemente por De Vries, Correns y Von
Tschermak.
Durante las dos terceras partes del siglo xx, se ha podido descubrir la
función de muchos genes, las leyes que rigen su transmisión hereditaria, se ha
evaluado matemáticamente la probabilidad de heredar una determinada
característica, se ha mejorado el rendimiento de muchos cultivos, en épocas en
las que la naturaleza íntima de los genes no era aún accesible al investigador.
A la luz de los conocimientos actuales, podemos analizar las posibilidades
que nos brinda el estudio de las características hereditarias de la descendencia de
un cruza- miento.
El éxito de los trabajos de Mendel se debe a varios factores:
- La selección adecuada del material de partida: la planta del guisante.
- El riguroso estudio estadístico de la descendencia, aspecto que no tuvieron en
cuenta los biólogos anteriores.
- La simplificación del problema, al analizar un solo carácter de los muchos que se
podían encontrar alterados.

Trabajos de Mendel:

No fue sino recién en 1900 que los biólogos aceptaron los hallazgos de Gregor
Mendel (1822-1884). En un solo año, su trabajo fue “redescubierto” por otros
científicos que trabajaban en distintos países de Europa. El austríaco Erich
Tschermak von Seysenegg (1871-1962) y el alemán Karl Correns (1864-1933), los
dos últimos botánicos, junto con Hugo De Vries (1848-1935) son los tres
científicos que rescataron a Mendel; aunque cada uno ignoraba la existencia de
los otros. Algunos, en forma independiente, habían hecho experimentos similares
y estaban revisando la literatura especializada para confirmar sus resultados y
cada uno halló, en el brillante análisis de Mendel, que la mayor parte de su propio
trabajo ya había sido anticipado. La investigación atribuida a Mendel atrajo una
gran atención en todo el mundo y estimuló muchos estudios de investigadores que
buscaban confirmar y extender sus observaciones. Entre ellos, se destacaron los
científicos ingleses Reginald Punnett (1875-1967) –el genetista inmortalizado por
el tablero de Punnett– y el zoólogo William Bateson (1861-1926). Bateson era un
partidario de las ideas mendelianas y tradujo al inglés las obras de Mendel.
Bateson, quien introdujo el término genética, demostró que las leyes de
la herencia aplicables a los vegetales podían extenderse a los animales. Así, de
acuerdo con el relato más extendido sobre la historia de la genética, el monje
agustino Johann Gregor Mendel (1822-1884) (Johann era su nombre de bautismo
pero adoptó Gregor al tomar los hábitos) fundó la genética “clásica”, “formal” o
“mendeliana” al intentar resolver el problema de la herencia. Si bien su trabajo no
había tenido impacto entre sus contemporáneos, varias décadas después, hacia
principios del siglo XX, fue “redescubierto”, de manera independiente, por varios
científicos, que lo analizaron, comprendieron su importancia y lo dieron a conocer.
Sin embargo, de acuerdo con la interpretación de algunos historiadores de la
ciencia, el tema central al que Mendel intentó dar solución no fue el problema de la
herencia, sino el problema de la hibridación. Mendel estaba interesado en las
prácticas realizadas por los criadores de animales y por los mejoradores de
vegetales. Esas prácticas consistían en el cruzamiento de variedades que diferían
en algunas pocas características en busca de reforzar la presencia de ciertos
rasgos que consideraban de utilidad. Tomando en cuenta estas experiencias,
Mendel dirigió su atención a investigar la posibilidad de que se originaran nuevas
especies a partir del cruzamiento de especies o variedades preexistentes y, en
relación con ello, se propuso encontrar una ley de validez universal sobre la
formación y la evolución de los híbridos. Además, se propuso descubrir la ley que
gobierna los cambios a los que están sujetas las características en que difieren los
individuos que se cruzan (como semilla lisa y rugosa), a través de las sucesivas
generaciones. Mendel comunicó sus ideas sobre estos problemas en su
trabajo Experimentos sobre híbridos de plantas presentado en 1865 en la
Sociedad de Investigadores de la Naturaleza de Brünn y publicado en 1866 en las
Actas de esa Sociedad. Recién en 1919, el genetista Thomas Hunt Morgan hizo
referencia explícita a dos leyes, “la ley de la segregación de los genes” y “la ley de
la transmisión independiente de los genes” y atribuyó su descubrimiento a Mendel,
por lo que se refirió a ellas como “primera ley de Mendel” y “segunda ley de
Mendel”, respectivamente. Durante los 35 años en que el trabajo de Mendel
permaneció en la oscuridad se había producido un progreso considerable en la
microscopia y, en consecuencia, en el estudio de la estructura celular. En 1902,
Walter S. Sutton (1877-1916), un estudiante graduado de la Universidad de
Columbia, Estados Unidos, se encontraba estudiando la formación de las células
sexuales en machos de saltamontes. Mientras analizaba el proceso de meiosis,
Sutton observó que, en las células diploides, había dos cromosomas de cada tipo
y que éstos se apareaban al comienzo de la primera división meiótica. Notó
también que los dos cromosomas de cualquier par tenían una morfología similar.
El apareamiento sólo era obvio en la meiosis, aunque un ojo perspicaz también
podría haber encontrado los homólogos observando la metafase de la mitosis.
Sutton se impresionó ante la correspondencia que existía entre lo que estaba
viendo y el primer principio “de Mendel”, el principio de segregación. Súbitamente,
todos los hechos encajaron en su lugar. En 1903, el botánico holandés Hugo de
Vries (1848-1935) observó que en las poblaciones naturales aparecían
ocasionalmente individuos que diferían en alguna característica del resto de los
ejemplares de la población y que eran capaces de producir descendientes iguales
a sí mismos. Sobre la base de estos hallazgos propuso que los genes sufrían
alteraciones súbitas e independientes del medio ambiente, a las que llamó
mutaciones, que podían ser transmitidas a las siguientes generaciones. Así,
la mutación pasaba a ser el mecanismo por el cual surgen nuevas variantes en los
genes, a partir de errores al azar que ocurren en el material genético. Quedaba
finalmente superada la concepción de la herencia de los caracteres adquiridos. Sin
embargo, estas conclusiones no se integraron al marco teórico del darwinismo.
Los genetistas propusieron que las mutaciones producirían efectos tan drásticos
en los organismos que llegarían incluso a originar nuevas especies. En otras
palabras, las mutaciones no fueron consideradas como materia prima de
la selección natural, sino como un mecanismo alternativo capaz de explicar por sí
mismo la evolución de las especies. Así, por unos 30 años, la teoría mutacionista
representó una hipótesis alternativa a la selección natural para explicar la
evolución biológica. Sutton supuso que los elemente descritos por Mendel –los
genes– están en los cromosomas y que los alelos –las formas alternativas de un
gen– se encuentran en cromosomas homólogos. Según sus razonamientos,
siempre que se separan los cromosomas homólogos durante la meiosis I, también
se separan los alelos de cada gen. Cuando los gametos se fusionan durante
la fecundación, se podrían formar nuevas combinaciones de alelos. Así, el
principio mendeliano de segregación de los alelos se podría explicar por la
segregación de los cromosomas homólogos durante la meiosis. Esta idea puede
no parecer muy sorprendente ahora, pero recordemos que a principios del siglo
XX para un genetista el gen era una idea abstracta y que para un citólogo
el cromosoma era simplemente un cuerpo con función desconocida que se teñía
fácilmente. Como ocurre con frecuencia en la historia de la ciencia,
aproximadamente en la misma época en que Sutton realizaba sus investigaciones,
otros dos biólogos reconocieron la correlación entre la forma en que se comportan
los elemente de Mendel y el movimiento de los cromosomas. Sin embargo, el
artículo del joven Sutton se publicó primero, y su presentación fue la más
convincente, sentando las bases de la teoría cromosómica de la herencia que
permitió complementar los principios mendelianos con el descubrimiento de la
localización física de los genes. A pesar de ello, se requirió mucha más evidencia
antes de que la mayoría de los biólogos, más de una década después, estuvieran
listos para admitir que los pequeños "cuerpos teñidos", que realizaban su danza
regular y repetida dentro del núcleo celular, contenían realmente los secretos de
los misterios más antiguos de la herencia. Por otra parte, como la
corriente dominante en el pensamiento evolutivo de principios de siglo era la teoría
mutacionista, la teoría cromosómica de la herencia tampoco se integró al cuerpo
teórico del evolucionismo darwinista. Durante este período se observaron también
los cromosomas y se analizaron y se describieron por primera vez sus
movimientos durante la mitosis. El proceso por el cual se forman los gametos y los
acontecimientos de la meiosis rápidamente fueron relacionados con los principios
mendelianos de la herencia. En las décadas que siguieron al “redescubrimiento”
del trabajo de Mendel se realizó una enorme cantidad de estudios genéticos.

2. Las leyes de Mendel.

Los descubrimientos de Mendel pueden resumirse en tres leyes, que

constituyen los fundamentos básicos de transmisión genética. La terminología que
empleo Mendel es de difícil comprensión; por ello vamos a utilizar la terminología
actual.

2.1. Primera ley de Mendel.

Llamada también ley de la uniformidad de los híbridos de la primera

generación, dice que: cuando se realiza el cruzamiento entre dos individuos de la
misma especie pertenecientes a dos variedades o razas
puras (homocigóticos) todos los híbridos de la primera generación filial son
iguales.
En la actualidad esta ley expresa así. “El cruce de dos razas puras da un
descendencia híbrida uniforme tanto fenotipica como genotipicamente.”
Esta uniformidad de todos los individuos de la F1 puede manifestarse, bien
por parecerse a uno de los padres (herencia dominante), bien porque aparezca un
fenotipo con aspecto intermedio (herencia intermedia). Veamos seguidamente un
ejemplo de cada caso.
Empecemos por la herencia dominante
Esquema de la primera ley de Mendel en dominancia.
Si cruzamos un cobayo (conejillo de Indias) homocigótico para el color
negro del pelo (NN ) con otro también homocigótico para el color blanco (nn),
todos los cobayos que se obtengan de este cruzamiento serán de color negro
(Nn), ya que este domina sobre el blanco.
La explicación de este resultado queda claramente expresada en el
esquema. Cuando los individuos homocigóticos que se cruzan (generación P )
forman sus células reproductoras (espermatozoides en el macho y óvulos en la
hembra), en virtud del fenómeno de la meiosis los genes que forman la pareja de
alelomorfos y que se hallan situados en los respectivos cromosomas homólogos,
se separan, yendo a parar cada uno de ellos a una célula reproductora. Como los
dos genes que forman la pareja son iguales (NN o bien nn) es lógico que todos los
gametos posean el mismo gen (por ejemplo, N si el macho era NN) y lo mismo
ocurre con los óvulos (por ejemplo, n si la hembra era nn).
Como consecuencia, al fecundar un espermatozoide a un óvulo solamente
podrá formarse la pareja de alelos Nn , de ahí que todos los hijos que forman
la F1sean idénticos y heterocigóticos o híbridos. Como el color negro (N) domina
sobre el blanco (n), todos presentarán coloración negra.
Veamos ahora un caso de herencia intermedia.
Esquema de la primera ley de Mendel en herencia intermedia.
Existen dos variedades de la planta «dondiego de noche»
(Mirábilis jalapa) que se diferencian por el color de sus flores: en unas, rojo; en
otras, blanco. Si cruzamos una planta homocigótica para el color rojo (RR ), con
otra también homocigótica para el color blanco (rr) todas las plantas que se
obtengan de este cruzamiento serán de color rosa (Rr).
Como puede observarse en el esquema, la interpretación de los resultados
es la misma que en el caso anterior, con la única diferencia que el fenotipo de las
flores de la F1 no corresponde a ninguno de los de las plantas progenitoras porque
no hay dominancia, y en consecuencia se manifiestan con la misma eficacia el
color rojo y el blanco, resultando de ello un color rosa intermedio entre ambos.

2.2. Segunda ley de Mendel.

Así como la primera ley hace referencia a lo que ocurre en la Fl, esta
segunda trata de interpretar los resultados que se obtienen en la F2 (segunda
generación filial) al cruzar los individuos híbridos de la Fl.
 La segunda ley es llamada ley de la separación o disyunción de los
genes que forman la pareja de alelomorfos, es decir, que los dos genes que
han formado pareja en los individuos de la Fl, se separan nuevamente al formarse
las células reproductoras de éstos, lo que demuestra que dicho emparejamiento
no es definitivo. Esto conduce a que en los individuos de la F2 aparezcan parejas
de alelos distintos de los de la Fly, en consecuencia, dicha generación ya no es de
genotipo uniforme.
Así, puede formularse esta ley actualmente: “Al cruzar entre sí los
híbridos obtenidos en la primera generación, los caracteres antagónicos que
poseen se separan y se reparten entre los distintos gametos, apareciendo
así varios fenotipos en la descendencia”
Para comprender mejor el alcance de esta ley, seguiremos con los ejemplos
expuestos en la primera.
En el caso de la herencia dominante del color del pelo del cobaya,
veamos qué ocurre cuando sometemos a cruzamiento dos individuos de la Fl. Al
formarse sus gametos, sean óvulos o espermatozoides, en virtud de la meiosis, la
mitad poseerán el gen N y la otra mitad el n.

Representación esquemática de la segunda ley de Mendel en dominancia.

 Cuando un espermatozoide (que puede por lo dicho poseer N , o bien n)
fecunde a un óvulo (que también puede poseer N, o bien n) las posibles
combinaciones para formar la pareja de alelos (genotipo) en los individuos de
la F2 serán NN, Nn, Nn y nn,según se expresa en el esquema. Así pues, en la
segunda generación filial (F2) se presentará una proporción genotípica de 1 : 2 : 1,
es decir, que de 100 individuos, el 25 por 100 serán de genotipo NN; el 50 por
100, de genotipo Nn, y el 25 por 100, de genotipo nn. Pero como se trata de un
caso de herencia dominante, el fenotipo de los individuos NN y Nn será igual, de
ahí que la proporción fenotípica será 3: 1, es decir, el 75 por 100 de cobayos
negros y el 25 por 100 de blancos.
Como vemos, los genes N y n que estaban reunidos en los individuos de
la Fl se separan para dar nuevas combinaciones, concretamente NN y nn iguales a
las de sus abuelos (generación P) que habían desaparecido en la Fl, lo que indica,
como dice la ley, que los alelomorfos de los individuos de la Flpueden separarse.
Si ahora examinamos lo que ocurre en los casos de herencia
intermedia , tal como la que presenta el dondiego de noche, los resultados serán
los siguientes:
Representación esquemática de la segunda ley de Mendel en herencia intermedia.
En la F2 los genotipos se hallarán también en la proporción 1 RR : 2 Rr:
1 rr, pero como aquí no hay herencia dominante, la proporción de fenotipos será la
misma que la de genotipos, es decir, un 25 por 100 de flores rojas, un 50 por 100
de flores rosas y un 25 por 100 de flores blancas.
2.2.3. Cruzamiento prueba y retrocruzamiento.

Recibe el nombre de retrocruzamiento el cruzamiento entre un individuo y

uno de sus parentales. Cuando el parental utilizado es el homocigótico recesivo,
se denomina cruzamiento prueba, ya que con este método se puede averiguar si
un individuo es homocigótico dominante o heterocigótico. (Muchos autores no
distinguen entre retrocruzamiento y cruzamiento prueba)
Si todos los descendientes del cruzamiento prueba son del fenotipo
dominante; el individuo problema debe ser, necesariamente, homocigótico.
Por el contrario, si la mitad de la descendencia presenta el fenotipo
dominante y la otra mitad es recesivo, el individuo problema es heterocigótico.
 Si al cruzar un cobayo de fenotipo negro (individuo problema) con otro de
fenotipo blanco (cruzamiento prueba), toda la descendencia es de color negro, es
que el cobayo probado era de genotipo puro para el color negro del pelo (NN );
pero si la mitad de la descendencia manifiesta pelaje negro y la otra mitad blanco,
es que el cobayo probado (individuo problema) era heterocigótico o híbrido para el
pelo negro (Nn).

2.4. Tercera ley de Mendel.

Llamada ley de la herencia independiente de los caracteres, porque

expresa el hecho de que cada uno de los caracteres hereditarios se transmite a la
descendencia con absoluta independencia de los demás.
Hoy se enuncia esta ley así: “Los distintos caracteres no antagónicos se
heredan independientemente unos de otros, combinándose al azar en la
descendencia”
En las dos leyes anteriores se ha estudiado la forma como se transmite un
carácter (color del pelo en cobayas o color de las flores en el dondiego); pero esta
tercera ley se ocupa de averiguar el comportamiento en la herencia de dos
caracteres que se presentan juntos en el mismo individuo, de suerte que entran en
juego no uno, sino dos pares de genes o alelomorfos (dihibridismo ).
Vamos a tomar como ejemplo la experiencia realizada por el propio Mendel sobre
los guisantes:

Esquema de la tercera ley de Mendel.

Se parte de una generación paterna, en la que se cruzan plantas de
guisantes de dos razas puras, una de las cuales tiene sus semillas de color
amarillo y además de superficie lisa (AALL ), mientras que en la otra, las semillas
son de color verde y superficie rugosa (aall). Como resultado se obtiene
una Fl formada por plantas que producen semillas lisas y amarillas y cuyo genotipo
es un dihíbrido (AaLl), o sea, que vendrá representado por dos parejas de genes,
de los cuales sólo el amarillo y el liso se manifiestan en el fenotipo por ser
dominantes sobre el verde y el rugoso.
Al reproducirse entre sí las plantas de la Flse formarán cuatro clases de
gametos, tanto masculinos como femeninos: AL, Al, aL y al. Para conocer el
resultado de la F2 basta tener en cuenta que cada clase de gameto masculino
puede unirse durante la fecundación a cada una de las clases de gametos
femeninos, lo que da lugar a dieciséis combinaciones diferentes. Con el fin de
facilitar la escritura de estos dieciséis genotipos, se puede construir el
llamado tablero de Punnett, colocando en la línea horizontal superior los cuatro
tipos de gametos de un sexo y en la columna de la izquierda los cuatro de otro
sexo, y como una tabla de doble entrada anotar en las casillas las letras de los
gametos que coinciden en cada caso.
Observemos ahora los dieciséis genotipos obtenidos. Teniendo en cuenta
los genes dominantes, veremos que existen cuatro fenotipos diferentes:
Nueve de semillas amarillas lisas , es decir, los dos fenotipos dominantes
(cuando haya por lo menos un gen A y uno L, como ocurre en las casillas 1, 2, 3,
4, 5, 7, 9, 10 y 13).
Tres de semillas amarillas y rugosas , es decir, con el dominante del color
y el recesivo del otro carácter (cuando haya uno o dos genes A, pero ninguno L,
como ocurre en las casillas 6, 8 y 14).
Tres de semillas verdes y lisas , es decir, con el otro dominante (cuando
haya uno o dos genes L, pero ninguno A, como ocurre en las casillas 11, 12 y 15).
Una de semillas verdes y rugosas , porque no hay ningún gen dominante
para ninguno de los dos caracteres. Es el caso del genotipo de la casilla 16.
Como consecuencia, la proporción numérica entre los cuatro fenotipos será
9:3:3:1.
Si en el esquema consideramos las casillas diagonales 1, 6, 11 y 16,
veremos que corresponden a los individuos homocigóticos o puros. De ellos el 1 y
el 16 repiten el genotipo de los abuelos (AALL y aall), pero la 6 y la 11 representan
nuevas combinaciones homocigóticas. De todo ello se deduce que en la herencia
los caracteres liso-amarillo no permanecen siempre unidos, y lo mismo ocurre con
los caracteres rugoso-verde, lo cual demuestra que «existe una independencia»
entre ellos, ya que pueden formar combinaciones liso-verde y rugoso-amarillo.
Las excepciones a la tercera ley
La transmisión independiente de los caracteres no siempre se cumple, es
decir, que muchos de ellos se transmiten juntos en la herencia. La explicación a
esta excepción de la tercera ley de Mendel, se comprende fácilmente
considerando que al estar localizados los genes en los cromosomas puede ocurrir
que dos alelomorfos que rigen sendos caracteres se hallen situados en la misma
pareja de cromosomas homólogos. Esto es muy fácil que ocurra si se tiene en
cuenta que las parejas de genes son bastante más numerosas que los pares de
cromosomas homólogos, por lo que cada una de estas parejas forzosamente debe
contener un gran número de alelos.
2.3. Ejemplos de herencia mendeliana en animales y plantas.

La leyes de Mendel se cumplen siempre (salvo lo dicho para la tercera ley),

pero el concepto de herencia mendeliana se suele reservar para aquellos casos
sencillos, como los descritos hasta aquí, en que un carácter viene regido por un
solo gen con dos variedades alélicas.
Podemos citar algunos ejemplos de herencia mendeliana en los animales y
en el hombre.
 En las plantas podemos citar el color de las flores, longitud del tallo, forma
de las hojas, entre otros muchos ejemplos.
Probabilidades en genética
La regla de la suma y la regla del producto. Aplicación de estas reglas para
resolver problemas de genética que involucran muchos genes.

Introducción

El cuadro de Punnett es una herramienta valiosa, pero no es la ideal para todos

los problemas de genética. Por ejemplo, imagina que te piden calcular la
frecuencia de la clase recesiva, no para un cruzamiento Aa x Aa, ni para un
cruzamiento AaBb x AaBb, sino para un
cruzamiento AaBbCcDdEe x AaBbCcDdEe. Si quisieras resolver esa pregunta
usando un cuadro de Punnett, podrías hacerlo, pero necesitarías completar un
cuadro de Punnett con 102410241024 cuadros. ¡Probablemente no es lo que
quieres dibujar durante un examen o en cualquier otro momento si puedes evitarlo!

El problema anterior de cinco genes se vuelve menos intimidante una vez que te
das cuenta que un cuadro de Punnett es solo una manera visual de representar
cálculos de probabilidad. Aunque es una gran herramienta cuando estás
trabajando con uno o dos genes, puede volverse lento e incómodo a medida que
aumenta el número. En cierto punto, se vuelve más rápido (y menos propenso a
errores) simplemente hacer los cálculos de probabilidad en sí, sin la
representación visual de un engorroso cuadro de Punnett. En todos los casos, los
cálculos y el cuadro proporcionan la misma información, pero si tienes ambas
herramientas a la mano, puedes estar preparado para manejar un rango más
amplio de problemas de una manera más eficiente.

En este artículo, repasaremos algunos fundamentos de probabilidad, que incluye

cómo calcular la probabilidad de que ocurran dos eventos independientes (evento
X y evento Y) o la probabilidad de que ocurra cualquiera de dos eventos
mutuamente exclusivos (evento X o evento Y). Después veremos cómo estos
cálculos pueden aplicarse a los problemas de genética, y particularmente, cómo
pueden ayudarte a solucionar los problemas que implican una cantidad
relativamente grande de genes.
2. Herencia Ligada Al Sexo
Thomas Hunt Morgan fue uno de los primeros científicos en relacionar la
herencia de algunos caracteres con el sexo, al descubrir que el gen causante del
color de ojos en la mosca Drosophila melanogaster se encuentra localizado en el
cromosoma X. De esta forma se demuestra que estos cromosomas no solo llevan
los genes que determinan el sexo, sino otros que influyen sobre caracteres
hereditarios no relacionados con el mismo.

A partir de este descubrimiento se habla estrictamente de caracteres

ligados al sexo como aquellos que están determinados por genes localizados en
los cromosomas sexuales; se trata de caracteres que aparecen en uno solo de los
sexos o bien, si lo hacen en ambos, con más frecuencia en uno de ellos que en el
otro.

Herencia ligada al sexo en la especie humana

La especie humana tiene 46 cromosomas, es decir, 22 parejas de

autosomas más una pareja de cromosomas sexuales, XX en la mujer y XY en el
hombre. Como en otras muchas especies, el cromosoma X es mayor que el del Y,
pero en ambos existe un largo segmento homólogo, que les permite aparearse y
entrecruzarse durante la meiosis, y un corto segmento diferencial, no apareable,
con genes específicos para cada uno de los dos cromosomas.
Esquema de los cromosomas X e Y humanos, indicando la localización de algunos
genes ligados al sexo.

- Herencia ligada al cromosoma Y. Todos los genes que se encuentran en el

segmento diferencial del cromosoma y son heredados únicamente por los hijos
varones. Se llama herencia holándrica, ya que se manifiesta solo en los varones,
como la presencia de pelos en las orejas o la ictiosis, enfermedad de la piel
caracterizada por la formación de escamas y cerdas.

- Herencia ligada al cromosoma X. Dado que el número de genes, y por tanto el

de caracteres ligados al segmento diferencial del cromosoma X, es más numeroso
que el de los ligados al Y; se generaliza como herencia ligada al sexo toda la que
se encuentra ligada al X. Tal es el caso del daltonismo y de la hemofilia,
enfermedades provocadas por un gen recesivo situado en el segmento diferencial
del cromosoma X. Debido a esta ubicación, para que una mujer padezca la
enfermedad debe ser homocigoto recesivo, mientras que en los hombres, que son
hemicigotos, basta para que la padezcan que el gen se encuentre en el único
cromosoma X que tienen.
 El daltonismo es un defecto visual que hace que la persona afectada tenga
dificultades para distinguir con claridad el color rojo del color verde.

La hemofilia es una enfermedad que provoca problemas en la coagulación

de la sangre debido a la carencia de algunos de los factores proteicos
responsables de la misma.

Herencia influida por el sexo

Existen caracteres, como la calvicie en la especie humana y la presencia o

ausencia de cuernos algunas razas ovinas, que están determinados por genes
situados en la parte homóloga de los cromosomas sexuales o bien en autosomas,
y cuya manifestación depende del sexo.
ALELOS MÚLTIPLES: CONCEPTO, HERENCIA Y EJEMPLOS

Los alelos múltiples son las diferentes variaciones que puede albergar un gen
determinado. Todos los genes tienen dos alelos que definen rasgos genéticos de
los organismos vivos.

Se dice que una especie posee genes con alelos múltiples cuando estos
presentan más de dos formas alternativas. Es decir, cuando en una población un
“rasgo” o característica está codificada por un gen que posee más de dos alelos
(para los organismos diploides como los seres humanos, por ejemplo).

Los alelos de un gen (Fuente: Thomas Splettstoesser [CC BY-SA 4.0

(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)] vía Wikimedia Commons)Un
alelo se define como una de las formas específicas de un gen que codifica para un
posible fenotipo; puede ser mutante o silvestre, dependiendo de si sufre algún tipo
de modificación o permanece inalterado, dando un fenotipo alterado o “normal”,
respectivamente.
La cantidad de alelos que puede tener un gen que codifica para un rasgo
determinado puede ser sumamente variable, pues mínimas variaciones en la
secuencia genética de un alelo dan origen a una nueva forma “mutante”, que
puede o no proporcionar un fenotipo distinto.

En genética, a los distintos alelos del mismo gen que presenta alelismo múltiple se
les conoce como serie alélica y miembros de una misma serie alélica pueden
presentar grados variables de dominancia respecto a los demás miembros de la
serie.

Una de las ramas de la genética encargada del estudio de los genes con alelos
múltiples es la conocida genética poblacional, muy útil para el análisis de la
composición genética de las especies, bien sean animales, plantas o
microorganismos.
LA MONOSOMÍA

Es el estado de poseer una sola copia de un cromosoma, en vez de las dos copias
que se encuentran normalmente en las células diploides. La monosomía puede
ser parcial si una porción del segundo cromosoma del par está presente. La
monosomía, o la monosomía parcial, son la causa de algunas enfermedades
humanas tales como el síndrome de Turner y el síndrome de Cri du Chat.

Código genético
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Serie de codones en un segmento de ARN. Cada codón se compone de tres

nucleótidos que codifican un aminoácido específico.
El código genético es el conjunto de reglas que define cómo se traduce una
secuencia de nucleótidos en el ARN a una secuencia de aminoácidos en
una proteína. Este código es común en todos los seres vivos (aunque hay
pequeñas variaciones), lo cual demuestra que ha tenido un origen único y es
universal, al menos en el contexto de nuestro planeta.1
El código define la relación entre cada secuencia de tres nucleótidos, llamada
codón, y cada aminoácido.
La secuencia del material genético se compone de cuatro bases
nitrogenadas distintas, que tienen una representación mediante letras en el código
genético: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C) en el ADN
y adenina (A), uracilo (U), guanina (G) y citosina (C) en el ARN.2
Debido a esto, el número de codones posibles es 64,3de los cuales 61 codifican
aminoácidos (siendo además uno de ellos el codón de inicio, AUG) y los tres
restantes son sitios de parada (UAA, llamado ocre; UAG, llamado ámbar; UGA,
llamado ópalo).4 La secuencia de codones determina la secuencia de aminoácidos
en una proteína en concreto, que tendrá una estructura y una función específicas.

Estructura del ADN

Las instrucciones que determinan todas las características y
funciones de un organismo se encuentran en su material
genético: el ADN (ácido desoxirribonucleico).
El conocimiento del ADN, su estructura y función, fue
determinante para el desarrollo de la biotecnología moderna.
La estructura de doble hélice del ADN, que los investigadores
James Watson y Francis Crick propusieran en el año 1953
proporcionó respuestas a muchas preguntas que se tenían sobre
la herencia. Predijo la autorreplicación del material genético y la
idea de que la información genética estaba contenida en la
secuencia de las bases que conforman el ADN. Más aún, con el
correr de los años y de las investigaciones, se pudo determinar
que todos los seres vivos contienen un ADN similar, formado a
partir de las mismas unidades: los nucleótidos. Este código
genético mediante el cual se “escriben” las instrucciones celulares
es común a todos los organismos. Es decir que el ADN de un ser
humano puede ser “leído” dentro de una bacteria, y una planta
puede interpretar la información genética de otra planta diferente.
A esta propiedad de la información genética se la conoce como
“universalidad del código genético”.
El código genético universal es uno de los conceptos básicos
para comprender los procesos de la biotecnología moderna. Por
ejemplo, la posibilidad de generar organismos transgénicos, y que
las instrucciones del ADN de un organismo puedan determinar
nuevas características en organismos totalmente diferentes.
La función del ADN
El ADN tiene la función de “guardar información”. Es decir,
contiene las instrucciones que determinan la forma y
características de un organismo y sus funciones. Además, a
través del ADN se transmiten esas características a los
descendientes durante la reproducción, tanto sexual como
asexual. Todas las células, procariotas y eucariotas, contienen
ADN en sus células. En las células eucariotas el ADN está
contenido dentro del núcleo celular, mientras que en las células
procariotas, que no tienen un núcleo definido, el material genético
está disperso en el citoplasma celular.
La estructura del ADN
El ADN está organizado en cromosomas. En las células
eucariotas los cromosomas son lineales, mientras que los
organismos procariotas, como las bacterias, presentan
cromosomas circulares. Para cada especie, el número de
cromosomas es fijo. Por ejemplo, los seres humanos tienen 46
cromosomas en cada célula somática (no sexual), agrupados en
23 pares, de los cuales 22 son autosomas y un par es sexual.
Una mujer tendrá un par de cromosomas sexuales XX y un varón
tendrá un par XY.
Cada cromosoma tiene dos brazos, ubicados por arriba y por
debajo del centrómero. Cuando los cromosomas se duplican,
previo a la división celular, cada cromosoma está formado por dos
moléculas de ADN unidas por el centrómero, conocidas como
cromátidas hermanas.
El ADN se compone de dos cadenas, cada una formada por
nucleótidos. Cada nucleótido, a su vez, está compuesto por un
azúcar (desoxirribosa), un grupo fosfato y una base nitrogenada.
Las bases nitrogenadas son cuatro: adenina (A), timina (T),
citosina (C), y guanina (G), y siempre una A se enfrenta a una T y
una C se enfrenta a una G en la doble cadena. Las bases
enfrentadas se dice que son complementarias. El ADN adopta
una forma de doble hélice, como una escalera caracol donde los
lados son cadenas de azúcares y fosfatos conectadas por
“escalones”, que son las bases nitrogenadas. La molécula de
ADN se asocia a proteínas, llamadas histonas, y se encuentra
muy enrollada y compactada para formar el cromosoma.
La doble hélice de ADN con las bases nitrogenadas
complementarias que se ubican hacia dentro y establecen
uniones no covalentes (o fuerzas de atracción) entre sí que
mantienen la estructura de la molécula. Las desoxirribosas
(azúcares) y los grupos fosfato constituyen las columnas de la
molécula.
Cuando la célula se divide, cada nueva célula que se forma debe
portar toda la información genética, que determine sus
características y funciones. Para eso, antes de dividirse, el ADN
debe replicarse, es decir generar una copia de sí mismo. Durante
la replicación, la molécula de ADN se desenrolla, separando sus
cadenas. Cada una de éstas servirá como molde para la síntesis
de nuevas hebras de ADN. Para eso, la enzima ADN-polimerasa
coloca nucleótidos siguiendo la regla de apareamiento A-T y C-G.
El proceso de replicación del ADN es semiconservativo, ya que al
finalizar la duplicación, cada nueva molécula de ADN estará
conformada por una hebra “vieja” (original) y una nueva.
¿Cómo se interpretan las
instrucciones escritas en el ADN?
La información está guardada en el ADN en el código de
secuencia de bases A, T, C y G que se combinan para originar
“palabras” denominadas genes. Los genes son fragmentos de
ADN cuya secuencia nucleotídica codifica para una proteína. Es
decir que a partir de la información “escrita” en ese fragmento de
ADN se fabrica (sintetiza) un tipo particular de proteína. Aunque,
en realidad, los genes también llevan la información necesaria
para fabricar moléculas de ARN (ribosomal y de transferencia)
que intervienen en el proceso de síntesis de proteínas. El ARN
(ácido ribonucleico) es una molécula con una estructura similar al
ADN.
Un gen no es una estructura que se vea sino que se define a nivel
funcional. Es una secuencia que va a empezar en algún lugar del
ADN y va a terminar en otro. Para conocer un gen se secuencia,
se determina la cantidad de los nucleótidos que lo forman y el
orden en que se ubican.
Todas las células de un organismo tienen el mismo genoma, o
conjunto de genes. Pero, en cada célula se expresan los genes
que se usan. Por ejemplo, aunque una célula de la piel tiene toda
la información genética al igual que la célula del hígado, en la piel
solo se expresarán aquellos genes que den características de
piel, mientras que los genes que dan características de hígado,
estarán allí “apagados”. Por el contrario, los genes que dan
rasgos de “hígado” estarán activos en el hígado e inactivos en la
piel. Lo que no se usa se encuentra mayormente compactado.
Este empaquetamiento puede ser temporal o definitivo.
La síntesis de proteínas
Las proteínas son macromoléculas que cumplen funciones
variadas. Hay proteínas estructurales, otras son enzimas, otras
transportan oxígeno como la hemoglobina, hay proteínas
involucradas en la defensa inmunitaria, como los anticuerpos,
otras cumplen funciones de hormonas como la insulina, etc.
Así como el ADN está compuesto a partir de nucleótidos, las
proteínas están compuestas a partir de aminoácidos. Hay 20
aminoácidos diferentes, y cada proteína tiene una secuencia de
aminoácidos particular.
El proceso de síntesis de proteínas consta básicamente de dos
etapas: la transcripción y la traducción. En la primera etapa, las
“palabras” (genes) escritas en el ADN en el lenguaje de los
nucleótidos se copian o transcriben a otra molécula, el ARN
mensajero (ARNm). Luego, en la etapa siguiente, el ARNm se
traduce al idioma de las proteínas, el de los aminoácidos. Este
flujo de información se conoce como el “dogma central de la
biología”.
La transcripción
Durante la transcripción la enzima ARN polimerasa, copia la
secuencia de una hebra del ADN y fabrica una molécula de ARN
complementaria al fragmento de ADN transcripto. El proceso es
similar a la replicación del ADN, pero la molécula nueva que se
forma es de cadena simple y se denomina ARN. Se denomina
ARN mensajero porque va a llevar la información del ADN hacia
los ribosomas, las organelas encargadas de fabricar las proteínas.
El ARN, o ácido ribonucleico, es similar al ADN aunque no igual.
El ARN se diferencia del ADN en que es de cadena simple, en
lugar del azúcar desoxirribosa tiene ribosa, y en lugar de la base
nitrogenada timina, (T), tiene uracilo (U).
La traducción y el código genético
La molécula del ARN mensajero se traslada a los ribosomas
donde ocurre la etapa de traducción. Durante esta etapa el
ribosoma lee la secuencia de nucleótidos del ARN mensajero por
tripletes o tríos de nucleótidos, denominados codones. A medida
que el ribosoma lee la secuencia de codones va formando una
proteína, a partir de la unión de aminoácidos. Según cuál es el
codón que el ribosoma “lee” va colocando el aminoácido que
corresponde. Si se considera la combinación de cuatro bases
tomadas de a tres, existe un total de 64 codones posibles. Cada
codón determina qué aminoácido se colocará en la proteína que
se está fabricando. De los 64 codones, 61 corresponden a
aminoácidos y 3 son codones de terminación (stop), responsables
de la finalización de la síntesis proteica.
El código genético o “diccionario” permite traducir la información
escrita en el lenguaje de los ácidos nucleicos (nucleótidos) al
lenguaje de las proteínas (aminoácidos), y es universal, o sea, es
válido para todos los seres vivos.

Así, la secuencia ATG (AUG en el ARNm) codifica para el

aminoácido metionina, y el codón TTT (UUU en el ARNm) codifica
para el aminoácido fenilalanina en todos los organismos vivos.
Como sólo existen 20 aminoácidos en la naturaleza, varios
codones pueden codificar para el mismo aminoácido (por ejemplo,
al aminoácido glicina le corresponden los codones GGU, GGC,
GGA y GGG).
Cada codón del ARNm es leído por otro ARN, llamado ARN de
transferencia (ARNt), que actúa como un “adaptador” entre la
información que lleva el ARNm y los aminoácidos que deben ir
colocándose para formar la proteína correspondiente. El ARNt es
muy pequeño comparado con los ARNm y tiene una secuencia,
denominada anticodón que aparea (es decir, es complementaria)
con el codón. Cada ARN de transferencia tiene un anticodón y
“carga” un aminoácido en particular. Por ejemplo, el ARNt que
tiene el anticodón UCA, se aparea al codón AGU, y carga el
aminoácido serina (Ser). De la misma manera, el ARNt que carga
tirosina (Tyr) se aparea, a través de su anticodón, con el codón
UAC. Así se va formando una cadena polipeptídica (proteína) a
medida que los anticodones de los ARNt reconocen sus
respectivos codones en el ARNm. Este proceso de síntesis
proteica ocurre en los ribosomas.
El ADN y la biotecnología moderna
Cuando los científicos comprendieron la estructura de los genes y
cómo la información que portaban se traducía en funciones o
características, comenzaron a buscar la forma de aislarlos,
analizarlos, modificarlos y hasta de transferirlos de un organismo
a otro para conferirle una nueva característica. Justamente, de
eso se trata la ingeniería genética, a la que podríamos definir
como un conjunto de metodologías que nos permite transferir
genes de un organismo a otro, y que dio impulso a la
biotecnología moderna. La ingeniería genética permite clonar
(multiplicar) fragmentos de ADN y expresar genes (producir las
proteínas para las cuales estos genes codifican) en organismos
diferentes al de origen. Así, es posible obtener proteínas de
interés en organismos diferentes del original del cual se extrajo el
gen, mejorar cultivos y animales, producir fármacos, y obtener
proteínas que utilizan diferentes industrias en sus procesos de
elaboración.

INTRODUCCIÓN

Con este tema comenzamos el estudio de la genética bacteriana, que va a estar centrado
alrededor de las variaciones bacterianas. Entendemos por tales los cambios moleculares y
eventualmente fenotípicos que se producen en las bacterias por causas genéticas. Dentro de ellos
podemos distinguir dos categorías principales:

Variaciones bacterianas por adaptación al medio: son cambios moleculares y

fenotípicos que ocurren sin modificación del material hereditario (sin variación del
genotipo), siendo debidos a diversos mecanismos de regulación de la expresión de los
genes. (Las trataremos en el presente tema)
Variaciones bacterianas asociadas a cambios genotípicos. Dentro de esta categoría
podemos incluir:

Variaciones hereditarias no asociadas con transferencia de material genético:

principalmente se trata de los diversos tipos de mutaciones. (Tema 16)
Variaciones hereditarias asociadas con transferencia de material genético entre una
bacteria donante y otra receptora. Entre ellas se encuentran:

Comenzamos, pues, con el estudio de la regulación génica en procariotas. Desde el punto de

vista de la expresión genética, los operones bacterianos se pueden dividir en dos grandes tipos:

operones de expresión constitutiva (es decir, aquellos que se transcriben

permanentemente, independientemente de las condiciones ambientales). Por ejemplo,
 operones para las ADN- y ARN-polimerasas; operones para las proteínas de las
cadenas transportadoras de electrones; operones para las proteínas ribosómicas, etc.
operones cuya expresión está regulada en función de las condiciones ambientales.
Dentro de esta categoría, se distinguen a su vez: operones de expresión inducible y
operones de expresión reprimible.

En principio, por su modo la regulación puede ser de dos tipos :

Inducción: síntesis de ciertos enzimas (o aumento de su síntesis) debida a la presencia

en el medio de sustratos metabolizables adecuados, o en términos más generales, por
la existencia de determinados estímulos ambientales (no necesariamente de tipo
nutricional). Ejemplo típico: la producción de -galactosidasa es inducible en
determinadas bacterias cuando en el medio aparece un azúcar de tipo -galactósido
(como la lactosa)
Represión: desconexión rápida de la ruta biosintética de un determinado compuesto,
cuando éste aparece aportado en el medio de la bacteria. Ejemplo típico: si E. coli crece
en ausencia de triptófano (Trp), la ruta para su biosíntesis está funcionando hasta que
ese aa. aparezca en el medio. La represión no siempre tiene que ver con estímulos
nutricionales: se pueden desconectar genes para evitar que su expresión interfiera con
otros procesos que ya están en curso en la célula.

En resumen, y en relación con el modo de expresión genética que subyace a sustancias

relacionadas con el metabolismo, la norma general es que:

la inducción permite el ajuste rápido para el uso de sustratos metabolizables;

la represión permite el ajuste para la síntesis de una sustancia que interviene como
intermediario metabólico.

TIPOS DE MECANISMOS DE REGULACIÓN GENÉTICA

Casi cada uno de los niveles de los que depende la expresión de información genética
puede estar sometido en principio a algún tipo de regulación, aunque el más frecuente es sobre la
transcripción.

1) Nivel transcripcional y sobre el ARNm

a) A nivel del inicio de la transcripción

i) sustitución del factor  de la ARN-polimerasa

ii) por interacción de proteínas regulatorias sobre secuencias de ADN cercanas al

promotor:
 (1) fenómenos de inducción génica

(2) fenómenos de represión génica

A su vez, estos fenómenos pueden realizarse por:

mecanismos de control positivo

mecanismos de control negativo

b) Terminación prematura de la transcripción: fenómenos de atenuación de la transcripción.

c) Procesamiento de ARN (casos muy raros en procariotas)

2) Nivel traduccional. Ejemplos:

a) regulación de la síntesis de las proteínas ribosómicas.

b) regulación por ARN antisentido, que interfiere con la traducción del ARNm

3) Nivel postraduccional. Aquí ya no estamos ante mecanismos puramente de regulación

genética. Algunos ejemplos: degradación de proteínas y modificación covalente de proteínas
(p. ej., fosforilación). Regulación alostérica por retroalimentación (feed-back) de la actividad
de las proteínas enzimáticas.

4) Sistemas globales de regulación

Cuando varios operones están regulados coordinadamente por un mismo tipo de estímulos,
constituyen una red de regulación que se suele denominar con el nombre de regulón (p. ej., el
regulón de los operones spo de la esporulación en las especies del género Bacillus).

Casi todos los productos de genes bacterianos están regulados en al menos uno de estos
niveles, y a menudo lo están en varios niveles al mismo tiempo.

Como veremos enseguida, muchos de estos mecanismos se disparan en el interior celular

debido a pequeñas moléculas que informan a la bacteria de un determinado cambio ambiental.

2.1 REGULACIÓN DEL INICIO DE LA

TRANSCRIPCIÓN
2.1.1 REGULACIÓN POR SUBUNIDADES  ALTERNATIVAS

Se trata de una estrategia muy directa y sencilla, en la que la subunidad  estándar de la

célula vegetativa normal se ve desplazada y sustituida por otro(s) tipo(s) de  diferentes
(codificadas por genes distintos). La holoenzima de la ARN polimerasa con la nueva  reconoce
ahora e inicia la transcripción a partir de un tipo distinto de promotor. Esto hace que se
transcriban operones que hasta entonces permanecían “silenciosos” (sin expresión).

Veamos algunos ejemplos:

Uno de los casos mejor estudiados se da en las especies del gén. Bacillus, durante el
proceso de la esporulación: Durante el crecimiento vegetativo, B. subtilis posee una
holoenzima típica 2'+ 43 (= A), que reconoce los promotores “estándar” de los
operones vegetativos. Al iniciarse la esporulación, se sintetiza en la preespora una
nueva , llamada F, que desplaza parcialmente a la A (vegetativa). Ahora, la
holoenzima reconoce los promotores de algunos operones spo (que estaban inactivos
durante el crecimiento vegetativo), que codifican funciones requeridas durante las
primeras fases de la esporulación. Uno de los genes que ahora se expresa
corresponden a otra subunidades  (G) distinta de las dos citadas, y que permite a la
polimerasa transcribir en la preespora una nueva oleada de operones spo, más tardíos.
En una fase más avanzada de la esporulación, se expresan en la célula madre otros
genes spo debido a la activación de una nueva  (K). Cada nueva holoenzima
reconoce un tipo distinto y característico de promotor (con secuencias de nucleótidos
peculiares), que no puede ser reconocido por las otras versiones de la ARN polimerasa
dotadas de subunidades  diferentes.
En Escherichia coli existe una subunidad  “estándar”, que es la 70, implicada en el
inicio de la transcripción de la mayoría de los genes relacionados con el crecimiento en
condiciones normales. Sin embargo, para ciertas condiciones y procesos especiales, la
expresión de ciertos genes requiere el uso de subunidades  especiales:

La respuesta al choque por calor (“heat-shock”): si E. coli se somete a una agresión

de altas temperaturas, se produce la inducción de más de 30 genes (genes de la
respuesta al calor, o de respuesta al estrés), cuyos productos tienden a evitar ciertos
daños ocasionados por este agente. Esta respuesta está mediada por una nueva
subunidad  (llamada H o 32) que desplaza a la 70 de la célula normal. La nueva
holoenzima reconoce los genes de la respuesta al calor, todos los cuales poseen un
promotor con una región -10 totalmente diferente a la estándar.
Cuando las enterobacterias sufren hambre de N (por ejemplo, no existe amonio), una
nueva subunidad  (llamada 54 o N) desplaza a la 70, y entonces la holoenzima
reconoce promotores distintos, correspondientes a operones cuyos productos
permiten utilizar otras fuentes de N más raras.
El factor 38 se usa cuando la bacteria está en la fase estacionaria, así como cuando
tiene que hacer frente a estrés oxidativo u osmótico.
 Muchos genes implicados en la síntesis del flagelo bacteriano y de la quimiotaxis (ver
tema 8) se transcriben con un ARN-polimerasa que emplea una subunidad  especial
(F o 28).

2.1.2 REGULACIÓN DEL INICIO DE TRANSCRIPCIÓN POR PROTEÍNAS

REGULADORAS

Como ya apuntamos, podemos encontrar dos tipos de fenómenos:

inducción: el desencadenante del ajuste se denomina inductor;

represión: el desencadenante del ajuste se denomina correpresor.

En general, los desencadenantes de la respuesta se llaman efectores, y suelen ser

moléculas de pequeño tamaño. Si estamos tratando con respuestas adaptativas metabólicas,
podemos hacer la siguiente generalización:

El inductor suele ser el sustrato de una ruta catabólica, o una molécula muy semejante
al sustrato natural.
El correpresor suele ser el producto de una ruta biosintética, o una molécula parecida.

El funcionamiento de estas moléculas en su papel de efectores no depende de su

interacción metabólica en la ruta correspondiente. Lo que hacen los efectores es interactuar
con proteínas reguladoras específicas para cada sistema (de cada operón o de cada grupo de
operones). Y, a su vez, las proteínas reguladoras interactúan con una zona del operón cercana al
promotor. Es frecuente que muchas proteínas reguladoras bacterianas compartan un dominio
tridimensional característico denominado hélice-giro-hélice, que las capacita para reconocer
determinadas secuencias del ADN al comienzo del operón, cerca del promotor (o incluso
superspuesto al promotor).

Tanto la inducción como la represión génicas de funciones pueden deberse a su vez a:

controles positivos;

controles negativos.

Así pues, en la regulación del sistema tenemos varios tipos de elementos:

a) efectores: pequeñas moléculas que informan del ambiente exterior;

 b) un elemento regulatorio que actúa en trans (a distancia): un gen regulador que codifica
una proteína cuya única función consiste en controlar la expresión (a nivel de inicio de
transcripción) de un operón de genes estructurales.

c) genes estructurales (normalmente agrupados en operones, donde los genes se co-

transcriben en forma de ARNm policistrónico). Estos genes pueden codificar proteínas
estructurales, o proteínas enzimáticas o simplemente transcribirse a ARNr o ARNt.

La función controladora de la proteína reguladora se ejerce por su interacción con

secuencias específicas al comienzo del operón, cerca del promotor. Estas secuencias son, pues,
elementos que actúan en cis dentro del circuito regulatorio: esto significa que su efecto depende
de que estén ligadas genéticamente con los genes estructurales que van a ser sometidos a control
genético. Son secuencias que no codifican productos difusibles que pudieran actuar a distancia.

¿Cómo se puede distinguir y discriminar entre las funciones de un regulador que actúa en trans (a
distancia) de una secuencia en cis? Esto se puede lograr a partir de la observación de los efectos
fenotípicos de sus respectivas mutaciones y de los tests de complementación (aunque las bacterias son
haploides, se pueden realizar ensayos de complementación génica en diploides parciales por medio de
algún sistema de transferencia genética, como por ejemplo el uso de conjugación con factores F-primas
(F'): véase tema 18):

1) La mutación inactivante de un gen regulador tiene efectos recesivos en trans y pleiotrópicos, que
varían según que el control sea de tipo positivo o negativo:

a) en el caso de control negativo, la mutación tiene efectos constitutivos;

b) en el caso de control positivo, la mutación tiene efectos ininducibles.

2) La mutación de un operador tiene efectos dominantes en cis.

3) Por otro lado, la inactivación mutacional de un gen estructural simplemente priva a la célula de la
función correspondiente.

Comparemos ahora las regulaciones genéticas de tipo positivo y negativo:

1) Control negativo: el sistema se expresa a menos que sea desconectado por la acción de una
proteína reguladora, a la que se denomina represor. Dentro de este control podemos
distinguir, a su vez:

a) Control negativo con efectos inductores (ej: en el operón lac): el represor, per se es
activo, pero se inactiva en presencia del inductor.
 b) Control negativo con efectos represores (ej: en el operón trp): el represor, per se es
inactivo (aporrepresor), pero en presencia del correpresor se activa (adquiere su
capacidad funcional), y es entonces cuando reprime al operón estructural.

2) Control positivo: los genes estructurales no se transcriben (o en todo caso lo hacen a un nivel
basal bajo) a no ser que exista una proteína reguladora activa llamada apoinductor o
activador. También aquí puede haber dos categorías:

a) Control positivo por inducción: la proteína activadora, por sí misma es inactiva, pero
queda activada cuando se le une el inductor.

b) Control positivo por represión: la proteína activadora, per se, es activa, pero se inactiva
cuando se le une el correpresor.

Obsérvese, pues, que el estado activo del operón varía según que se trate de un sistema inducible
o reprimible:

en los sistemas inducibles, el estado activo es el inducido;

en los sistemas reprimibles, el estado activo es el desreprimido.

2.1.2.1 EJEMPLO DE CONTROL NEGATIVO E INDUCIBLE: REGULACIÓN DEL

OPERÓN lac DE E. coli

Iniciamos ahora el estudio de los controles genéticos en un sistema paradigmático: el

operón lac (metabolismo de la lactosa) del colibacilo (Escherichia coli), que históricamente fue el
primero en investigarse (por Jacob y Monod, años 50, y que les hizo ganar el premio Nobel en
1965). En este epígrafe abordaremos el comportamiento de este operón bajo regulación negativa
(incorporando detalles ulteriores al trabajo de Jacob y Monod). Más adelante (2.1.2.3), veremos
que el operón lac también posee un control positivo.

El operón lac, está constituido por:

tres genes estructurales:

Gen lacZ: codifica la ß-galactosidasa (tetrámero de un polipéptido de 116 kDa), la

enzima que hidroliza la lactosa en galactosa y glucosa;
Gen lacY: determina la ß-galactósido permeasa (46 kDa); proteína de membrana que
realiza el simporte de H+ y lactosa.
Gen lacA: determina ß-galactósido acetilasa, prescindible y de papel desconocido.
 un promotor para la unión de la holoenzima de la ARN polimerasa

un elemento regulador en cis: el operador, parcialmente superpuesto con el promotor

Este operón está controlado por el producto de un gen situado cerca del operón (pero que no
forma parte de él; este es el elemento regulatorio en trans): el gen lacI, que codifica un represor
que por sí mismo es activo como tal. El polipéptido de 38 kDa producido por este gen se agrega
espontáneamente formando tetrámeros, que son la forma funcional del represor.

Veamos el funcionamiento del sistema:

Mientras en el medio no exista lactosa, el tetrámero del represor presenta una alta
afinidad de unión hacia las secuencias del operador, y así impide que la ARN
polimerasa reconozca y se una al promotor; por lo tanto, no existe apenas transcripción
del operón de la lactosa. La actividad de unión al operador reside en el extremo N-
terminal, que presenta un diseño característico en hélice-bucle-hélice. El operador al
que se une presenta una secuencia palindrómica imperfecta.
Si en el medio existe lactosa (u otro azúcar de tipo ß-galactósido) como única fuente
de C, dicho azúcar actúa como inductor del operón: se une a una zona de las
subunidades del tetrámero del represor (codificado por lacI), con lo que se produce un
cambio conformacional alostérico del represor; con ello disminuye la afinidad del
tetrámero hacia la secuencia del operador, por lo que ahora la ARN polimerasa puede
iniciar la transcripción. El represor inactivo “emigra” a zonas inespecíficas y aleatorias
del ADN, distintas del operador.

Algunas ideas adicionales

En realidad el inductor natural no es exactamente la lactosa, sino el isómero alolactosa, que

se origina nada más entrar aquella a la célula.
En el laboratorio se suelen emplear los llamados inductores gratuitos: se trata de
moléculas artificiales (aunque -galactósidos) que si bien pueden interaccionar con el
represor, no pueden ser metabolizadas (a diferencia de la lactosa). Un ejemplo es el llamado
IPTG (isopropil--D-tiogalactósido).
Se ha visto que el operón lac tiene de hecho tres secuencias de tipo operador. La
denominada O1 es la “clásica”, parcialmente superpuesta con el promotor, pero también hay
que contar con la O2, centrada hacia la coordenada +440 del ARNm, y la O3, bastante aguas
arriba respecto del promotor (centrada hacia -82). Se ha propuesto que los tetrámeros del
represor reconocen simultáneamente dos de estas secuencias, obligando al ADN a curvarse
de modo pronunciado, evitando así que pueda actuar la ARN-polimerasa.
En Ingeniería genética se suele usar a menudo algún componente del operón lac. Por
ejemplo, se puede recurrir al promotor lac (bien sea en su versión silvestre o en algún
mutante) para lograr la expresión de ciertos genes. Uno de los usos más extendidos es el
del gen lacZ, determinante de la -galactosidasa. Cuando las células de Escherichia
 coli silvestres respecto de lacZ crecen en presencia del X-gal (un galactósido artificial), las
colonias tiene un aspecto azul, debido a que la -galactosidasa transforma dicho X-gal en
una sustancia de color azul. Pero si el gen lacZ está inactivado (p. ej., porque tenga una
delección o una inserción), las colonias son de color blanco.

Este tipo de dispositivo regulador es propio de rutas catabólicas, donde el principio de

economía debe garantizar que las enzimas de la ruta sólo se induzcan en presencia del sustrato
adecuado.

2.1.2.2 EJEMPLO DE CONTROL NEGATIVO Y REPRIMIBLE: EL CASO DEL

OPERÓN trp DE E. coli

La regulación negativa y reprimible es muy apropiada y económica para “desconectar” la

transcripción de los genes de rutas biosintéticas de intermediarios metabólicos (como
aminoácidos, bases nitrogenadas y vitaminas) cuando los productos finales de estas rutas están
disponibles a la bacteria a partir del medio de crecimiento. En estos sistemas, a diferencia de la
regulación de operones catabólicos, la proteína reguladora es inactiva en sí misma, por lo que
recibe el nombre de aporrepresor. El efector que desencadena la represión se
denomina correpresor, y suele ser la sustancia del medio equivalente al producto final de la ruta
biosintética. La unión del correpresor con el aporrepresor genera un complejo
denominado represor activo.

El operón trp de Escherichia coli está compuesto por:

Cinco genes estructurales en la secuencia trpEDCBA. Codifican cinco polipéptidos que

a su vez constituyen tres enzimas implicadas en el paso de corísmico a triptófano.
Promotor

Operador (superpuesto al promotor).

A la zona del operador se pueden unir dímeros del elemento regulatorio en trans: un
represor codificado por el gen trpR (que está lejos del operón estructural). Entre el promotor y el
inicio del primer gen estructural existe una zona regulatoria compleja (líder más atenuador) que
interviene en un tipo de regulación distinta que estudiaremos más adelante (atenuación). (Como
ya dijimos, son muy frecuentes los sistemas genéticos sometidos a varios niveles de regulación).

Así pues, en esta apartado consideraremos sólo el funcionamiento del sistema trp en cuanto al
mecanismo de represión-desrepresión:

En un medio pobre en aminoácido triptófano: el gen trpR se expresa: se sintetiza el

aporrepresor inactivo, por lo que la ARN polimerasa puede transcribir el operón de
genes estructurales (trpEDCBA). Hay síntesis de las enzimas del operón a sus niveles
desreprimidos.
 En un medio rico en triptófano: el gen trpR se expresa igualmente, es decir, se
sintetiza aporrepresor inactivo, pero al unirse a dos moléculas de triptófano que la
bacteria ha captado del medio se produce un cambio de conformación que genera el
represor activo (aporrepresor + correpresor): ahora reconoce y se une a la secuencia
del “operador” (que está solapado con el promotor). Así se impide la transcripción del
operón, aunque no totalmente. Esto da lugar al nivel de expresión basal o reprimido
(que en el caso de este operón representa 1/60 del nivel desreprimido).

Además, en medio rico en triptófano, el gen regulador trpR se ve reprimido por su propio
producto (aporrepresor + triptófano). Estamos ante un ejemplo de regulación autógena: el nivel
de represor está autocontrolado:

Si existe demasiado represor, se impide la síntesis de más represor;

Si existe poco represor se posibilita la transcripción del gen trpR.

2.1.2.3 CONTROLES POSITIVOS

Algunos operones bacterianos poseen promotores tales que no pueden ser usados
eficientemente por la ARN polimerasa de forma directa para el inicio de la transcripción, sino que
además, requieren proteínas auxiliares activadoras. Es decir, la transcripción de estos operones no
ocurre (o en todo caso ocurre a un nivel basal bajo), a no ser que la proteína activadora se una a
zonas del ADN cercanas al promotor (normalmente al lado 5' respecto del promotor). Este tipo de
promotores carecen de las secuencias típicas -35 y -10 a las que ya hemos aludido anteriormente.

Como ejemplo de regulación positiva del inicio de transcripción estudiaremos la que existe
en el operón lac de E. coli:

Para comenzar, veamos el comportamiento

de una población de esta bacteria cuando
en su medio de cultivo existen dos fuentes
de carbono: glucosa y lactosa: se da un
crecimiento en dos fases
llamado crecimiento diáuxico: durante una
primera fase, las bacterias aprovechan
solamente la fuente más rica de carbono (la
glucosa), creciendo de modo exponencial
durante unas cuantas generaciones, hasta
que agotan esta glucosa. A continuación se
entra en una corta fase de tipo estacionario,
que conduce a una nueva fase de
crecimiento exponencial (aunque con un
coeficiente  menor que el de la fase
exponencial anterior) debido a que en ésta
las bacterias han pasado a metabolizar la
lactosa. Mientras exista glucosa en el medio
de cultivo, no se degrada la lactosa, debido
al fenómeno conocido como represión
catabólica o “efecto glucosa”: el
catabolismo de la glucosa “impide” de
alguna manera que se expresen los genes
del operón de la lactosa. Pero una vez que
la glucosa se agota, el operón lac se activa y
se expresa: se sintetizan las enzimas que
permiten metabolizar la lactosa. La corta
fase estacionaria representa entre las dos
exponenciales representa el tiempo que
tardan las bacterias en “conectar” y expresar
los genes del catabolismo de la lactosa una
vez agotada la glucosa.

El nombre de “represión catabólica” se puso en un momento en el que se desconocía la

base molecular de su funcionamiento. A pesar de que sigamos usando este nombre por motivos
históricos, hoy sabemos que este fenómeno es la manifestación de un proceso de regulación
genética positiva. A continuación pasamos a describirlo a nivel molecular:

En breves palabras, lo que ocurre es que en presencia de una fuente preferencial de

carbono (como es la glucosa) el mecanismo de regulación positiva del operón lac se inactiva. Por
contra, en ausencia de glucosa y en presencia de la lactosa, este mecanismo positivo es funcional,
lo que permite la estimulación del inicio de la transcripción del operón.

Elementos del circuito regulatorio:

gen crp: codifica la proteína regulatoria, un polipéptido que forma espontáneamente

dímeros, constituyendo la denominada proteína relacionada con la represión
catabólica (CRP), también conocida como proteína que une AMPc (CAP). Tal como es
sintetizada por el gen crp, la proteína CAP es inactiva (apoinductor inactivo). Pero
cuando la bacteria posee niveles adecuados de AMPc (que actúa como inductor
endógeno), éste se une a la CAP, lo que conduce a que el dímero cambie de
conformación: en esta nueva configuración el complejo CAP-AMPc reconoce una
secuencia palindrómica cercana al promotor del operón lac (hacia su lado 5'), y actúa
como activador del inicio de transcripción de este operón.
gen cya: codifica la adenilato-ciclasa, enzima que convierte el ATP en AMPc.

operón lac: a la descripción que ya dimos, solamente añadir que a la izquierda (o sea,
al lado 5' o “aguas arriba”) del promotor existe una secuencia palindrómica
característica, que como acabamos de ver es el lugar de reconocimiento del complejo
 activador CAP-AMPc.

Veamos, pues, el funcionamiento del circuito regulatorio:

Ante todo, hay que tener presente que el nivel intracelular de AMPc está en relación
inversa con la velocidad de crecimiento de la bacteria. A su vez, la velocidad de
crecimiento está en relación directa con la “riqueza” de la fuente de C.
En presencia de glucosa (fuente rica de C): como se recordará (tema 6), en
Enterobacterias la glucosa es transportada por el sistema de fosfotransferasa (sistema
PTSGLC, un ejemplo típico de transporte activo acoplado a translocación de grupos).
Como es sabido, en este sistema hay dos enzimas específicas del azúcar a nivel de
membrana, que reciben secuencialmente el fosfato (P), que a su vez será transferido a
la glucosa, que de esta forma entra al citoplasma. Mientras exista glucosa, el sistema
PTSGLC estará funcionando, de modo que apenas habrá nivel de E-IIAGLC fosforilada,
porque rápidamente el fosfato es transferido a la glucosa en su tránsito por la
membrana (bajo E-IIGLC~P). Ello supone una señal que inhibe a la enzima adenilato-
ciclasa. En resumen, en presencia de glucosa los niveles de AMPc son bajos. Por lo
tanto, el apoinductor CAP, aunque se está sintetizando, permanece inactivo, ya que al
no haber apenas AMPc no puede cambiar de conformación. Esta es la base molecular
del fenómeno de “represión catabólica”: observa que en realidad no es una auténtica
represión, sino que se trata de la no activación de la proteína activadora, debida en
última instancia al catabolismo de la glucosa.
En ausencia de glucosa: el sistema PTSGLC no está transportando glucosa, por lo que
ahora sí hay altos niveles de E-IIAGLC ~P (y bajos de la versión no fosforilada). El
sistema ahora no envía la señal inhibidora de la actividad adenil-ciclasa : se sintetizan
niveles elevados de AMPc. Éste se une a los dímeros de CAP (=CRP); el concomitante
cambio de conformación permite al complejo CAP-AMPc reconocer su secuencia-diana
palindrómica cerca del promotor de lac. En esta interacción con su secuencia-diana, la
CAP obliga al ADN a curvarse unos 90o. Ahora la CAP interacciona con las
subunidades  de la ARN polimerasa, de modo que ahora sí puede efectuar el inicio de
la transcripción con gran eficiencia.

Así pues, hemos completado el estudio de la regulación del operón lac. En resumidas cuentas,
cabe resaltar que se trata de un operón sometido a dos tipos de controles del inicio de la
transcripción:

regulación negativa, (represión en ausencia de lactosa, pero inducción en presencia de

lactosa)
regulación positiva, por activación (en ausencia de glucosa y con lactosa presente)
Por lo tanto, el operón lac, para que pueda transcribirse a pleno rendimiento requiere que se
cumplan dos condiciones simultáneamente:

1. No debe haber en el medio una fuente más rica de azúcar (como la glucosa), lo que libera la
“represión catabólica” por el mecanismo de regulación positiva a través de CAP

2. Debe existir el inductor exógeno (la lactosa), que inactiva el mecanismo de regulación
negativa.

En Enterobacterias, lo que acabamos de describir para el operón lac lo podemos hacer

extensivo a otros muchos operones (que comprenden más de 300 genes) correspondientes al
catabolismo de otras fuentes de C más pobres que la glucosa. Es decir, mientras exista glucosa en
el ambiente de la bacteria, ésta será usada en primer lugar, de modo que mientras se metaboliza
está operando el fenómeno de “represión catabólica”. Pero una vez agotada, y suponiendo que
exista una fuente alternativa de C, ésta pasará a ser usada, merced a la activación genética
mediada por el complejo CAP-AMPc.

Ejemplos de otros operones controlados positivamente por CAP-AMPc:

operón ara (del catabolismo de la arabinosa);

operón gal (del catabolismo de la galactosa);

operón mal (del catabolismos de la maltosa).

Este conjunto de operones diferentes que están regulados por la proteína CAP se
denomina regulón CAP.

En otras bacterias el fenómeno de represión catabólica no depende de AMPc-CAP, sino que

la regulación positiva de operones catabólicos de azúcares distintos de la glucosa está mediada
por proteínas activadoras diferentes.

No podemos olvidar aquí un tipo de operones transcribibles por holoenzimas de la ARN-polimerasa

con subunidades  alternativas a la estándar 70 que requieren para su transcripción eficiente la
colaboración de proteínas activadoras especiales que reconocen secuencias de ADN situadas a
bastante distancia aguas arriba respecto del respectivo promotor. Por ejemplo, en muchas
bacterias Gram-negativas hay operones con un tipo de promotor especial (cuyas secuencias
conservadas, centradas en -24 y -12 son diferentes a las citadas hasta ahora) reconocido sólo por la
versión de la ARN-polimerasa provista de la subunidad 54. Pues bien, para la transcripción de este
tipo de operones (llamados ntr) se requiere la concurrencia de la proteína reguladora NtrC
fosforilada, que reconoce una secuencia palindrómica a unas 100 pb aguas arriba del promotor. Al
parecer, la unión de oligómeros de NtrC~P a sus secuencias de reconocimiento hace que el ADN se
curve, de modo que esas NtrC~P hacen contacto con la ARN-polimerasa, y tras gastar ATP ayudan
en el inicio de la transcripción.
2.2 REGULACIÓN POR ATENUACIÓN DE LA
TRANSCRIPCIÓN
La atenuación es un mecanismo de control que se da en ciertos operones de rutas
biosintéticas (sobre todo de aminoácidos), por el cual una onda de transcripción recién iniciada
puede terminar prematuramente en una zona denominada atenuador, antes de alcanzar al primer
gen estructural de ese operón. A nivel de ADN, el atenuador está situado entre el promotor y el
inicio del primer gen estructural, dentro de la porción que a nivel de ARN representa al “líder”. A
diferencia de los mecanismos de regulación que hemos visto en la sección anterior, la atenuación
no depende de proteínas reguladoras.

La atenuación se produce por un control ejercido por la traducción, que a su vez responde
al nivel intracelular del ARNt cargado con el aminoácido de la ruta biosintética en cuestión:

si existe suficiente nivel de ese aa-ARNt, habrá atenuación de la transcripción;

si no existe suficiente de ese aa-ARNt, no habrá atenuación, y por lo tanto la

transcripción continuará hasta el final.

La presencia o ausencia del aa-ARNt concreto determina si el ribosoma puede traducir, o

no, una zona temprana del ARNm (dentro de la porción del líder): si el ribosoma puede traducir
esa zona (porque existe nivel de ese aa-ARNt), el avance del ribosoma detrás de la ARN polimerasa
impide ciertos emparejamientos intracatenarios dentro del ARNm naciente, pero permite otros
emparejamientos alternativos de modo que se forma una estructura secundaria de tipo
terminador simple (independiente de ). Por lo tanto la ARN- polimerasa se atranca en esta
horquilla y finalmente se separa, deteniéndose así la transcripción antes de que la onda de
transcripción haya alcanzado al primer gen estructural.

Mecanismo molecular de la atenuación: lo estudiaremos con el caso del operón de la biosíntesis

del triptófano (trp), el primero en investigarse (por Yanofsky).

Descripción del operón trp (consultar figura): observa la zona del promotor-operador (sobre la que
ya vimos en un apartado anterior que se ejerce un mecanismo de control negativo por represión);
observa la secuencia líder, al comienzo del ARNm, antes de la porción codificadora del primer gen
(trpE). Este líder consta de 162 bases, y en su interior alberga una corta región con capacidad
potencial de ser traducida por ribosomas (es decir, un marco abierto de lectura u ORF según sus
iniciales inglesas): nótese que el péptido que se sintetizaría a partir de esta porción es rico en trp,
es decir, tiene una alta proporción del mismo aminoácido objeto de la síntesis dependiente del
operón trp.

Como ya dijimos antes, la clave de la regulación estriba precisamente en el líder (incluyendo la

porción del péptido rico en triptófano). La porción de ARNm correspondiente al líder forma parte
de una zona que puede adoptar estructuras secundarias distintas y alternativas, debido a la
posibilidad de establecer emparejamientos intracatenarios:

bien se emparejan la zona 1:2 y la 3:4;

o bien se empareja la 2:3, quedando la 1 y la 4 sin emparejar.

Pues bien, la estructura en horquilla formada por el emparejamiento de 3:4 constituye un

típico terminador de la transcripción independiente de .

Pasemos, pues, al funcionamiento del mecanismo de atenuación:

Si existe suficiente triptófano en el

medio: la bacteria capta triptófano, y
sintetiza el triptofanil-ARNt (ARNttrp); habrá
reserva suficiente de este ARNttrp como para
poder ser usado normalmente en la síntesis
de proteínas. La ARN polimerasa va
transcribiendo el operón trp, y detrás de ella
los ribosomas comienzan a cubrir la zona
del péptido dentro de líder del ARNm. Tras
traducir la porción 1 del líder, el ribosoma
cubre enseguida y traduce la porción 2.
Mientras tanto, la ARN-polimerasa acaba de
transcribir las porciones 3 y 4. La porción 3
se empareja espontáneamente con la 4.
(Observa que a la porción 3 no le queda
más remedio, ya que la porción 2, con la
que teóricamente también puede
emparejarse no está disponible, ya que está
“oculta” -cubierta- por el ribosoma).
Consecuencia: al formarse la horquilla 3:4,
seguida por la ristra de uracilos (U), se
constituye un típico terminador de
transcripción independiente de : se termina
prematuramente la transcripción (antes de
que la onda de transcripción haya alcanzado
al primer gen estructural, trpE): este es
precisamente el fenómeno de atenuación.

Si el triptófano es limitante en el medio: la

bacteria dispondrá de pocos ARNt cargados
on el aminoácido triptófano (o sea, el “pool”
intracelular de ARNttrp estará a bajos
niveles). El ribosoma, al llegar a los codones
de triptófano dentro de la porción
codificadora del líder, se quedará
“atrancado”, debido a que no encuentra el
ARNttrp que introduzca el triptófano frente a
dos codones seguidos para ese aminoácido.
El ribosoma se queda, pues, detenido en la
porción 1. Mientras tanto, la ARN polimerasa
“le va sacando ventaja” al ribosoma, de
modo que transcribe la porción 2, luego la
porción 3... pero antes de terminar con la
porción 4, la 2 y la 3 se emparejan entre sí
(de modo que es ahora la 4 la que se queda
sin emparejarse). Esto implica que ya no se
puede formar la estructura secundaria 3:4
seguida de varios U: por lo tanto, no hay
terminación de la transcripción, sino que
ésta continúa y abarca a todo el operón trp,
y finalmente se sintetizan las enzimas
biosintéticas que conducirán a la síntesis del
aminoácido triptófano.

Otros casos de atenuación:

La atenuación es un sistema de control genético de una amplia variedad de operones biosintéticos,

especialmente de aminoácidos. Otros ejemplos descubiertos después del sistema trp:

operón his: síntesis de histidina

operón phe: síntesis de fenilalanina;

operón leu: síntesis de leucina;

operón thr: síntesis de treonina;

operón ilv: síntesis de isoleucina y de valina.

Algunos de estos operones (como el his) sólo poseen atenuación como mecanismo de control,
mientras que otros gozan, además de regulación por represión.

Los ARNm de cada uno de estos operones posee en su inicio una porción líder más o menos larga,
pero con las características que ya hemos visto:
 contiene un marco de lectura abierta
(ORF=open reading frame) con capacidad
potencial de codificar un péptido rico en el
aminoácido que la ruta correspondiente debe
sintetizar. Por ejemplo: La ORF del líder del
operón his codifica un péptido de 17 aa., de
los cuales 7 son histidina. La ORF del líder del
operón leu codifica un péptido de 28 aa., de
los cuales 4 son leucinas.

el líder del ARNm puede formar estructuras secundarias alternativas, incluyendo un

atenuador (es decir, una estructura en horquilla seguida de ristra de uracilos, que actúa
como un poderoso terminador prematuro de la transcripción).

En resumen: La atenuación es un mecanismo que permite detectar los bajos niveles intracelulares
del aminoácido en cuestión (bajo la forma de aminoacil-ARNt), los cuales dependen a su vez de
bajos niveles del aminoácido en el medio, de modo que la bacteria responde a las necesidades
inmediatas de ese aminoácido (que se requiere para la síntesis proteica). El mecanismo estriba en
la capacidad o incapacidad del ribosoma para atravesar la región líder, lo que a su vez determina la
formación de estructuras secundarias alternativas en el líder. Como se puede constatar, la
atenuación es un mecanismo que depende totalmente del estrecho acoplamiento que existe en
bacterias entre transcripción y traducción.

3 SISTEMAS DE REGULACIÓN DE DOS COMPONENTES:

SENSORES Y REGULADORES DE RESPUESTA

Los sistemas de regulación que hemos estudiado hasta ahora se ponen en marcha cuando
un estímulo ambiental químico, normalmente una pequeña molécula relacionada con el
metabolismo (el efector), entra en la célula e interacciona con una proteína reguladora, que a su
vez se une (o deja de unirse) con una secuencia de ADN al comienzo del operón. Pero hace
relativamente pocos años se descubrió que las bacterias poseen también numerosos sistemas en
los que la señal ambiental no entra a la célula, sino que es detectada por un “sensor” a nivel de
membrana, el cual “reemite” (transduce) el estímulo hacia una proteína citoplásmica, la cual a su
vez interacciona con secuencias determinadas al comienzo del operón, para regularlo, generando
así la respuesta adaptativa correspondiente a la señal ambiental. Como en la mayor parte de los
casos el sistema funciona con dos proteínas (la sensora y la reguladora), a este tipo de sistemas se
los conoce con el nombre de sistemas de regulación de dos componentes.

Los distintos sensores, a pesar de que cada uno detecta un estímulo diferente, se parecen
entre sí en al menos parte de su secuencia, y lo mismo ocurre con los reguladores de respuesta,
por lo que se habla de dos familias de proteínas (cada una con un probable origen evolutivo
común):

1. Familia de histidín-proteín-quinasas (HPK): Este tipo de proteínas son las sensoras de algún
tipo de estímulo ambiental. Muchas de ellas son autofosforilables, pero su función esencial es
la de fosforilar al correspondiente segundo miembro de la pareja (el regulador). Los distintos
sensores suelen tener en común su porción carboxiterminal, denominada dominio
transmisor (que incluye la histidina fosforilable). Los sensores suelen ser proteínas integrales
de membrana citoplásmica. Cada sensor tiene un dominio aminoterminal característico,
inmerso en el espacio periplásmico, y de este modo “detectan” algún estímulo procedente del
ambiente. Al hacerlo, parece que cambian de conformación, de modo que el dominio
transmisor intracitoplásmico se autofosforila y luego fosforila al correspondiente regulador de
respuesta.

2. Familia de reguladores de respuesta (RR): cada regulador de respuesta, tras ser fosforilado en
cierto aspártico por su correspondiente HPK, ejerce algún efecto regulatorio. Normalmente,
los RR fosforilados actúan como activadores de la transcripción de ciertos operones. Los
distintos reguladores comparten un mismo tipo de dominio aminoterminal,
denominado dominio receptor, que incluye el aspártico que recibe el fosfato del sensor
correspondiente. Los reguladores que actúan como activadores de transcripción suelen incluir
un dominio carboxiterminal a base del típico motivo hélice-giro-hélice, capaz de interactuar
con ciertas secuencias de ADN.

Los sistemas de dos componentes son muy abundantes en bacterias. Por ejemplo, en E. coli se han
descubierto unos 50, entre los cuales podemos citar:

Sistema Ntr de utilización de fuentes de nitrógeno, que responde ante los niveles de
amonio, y que permite el uso de fuentes alternativas de nitrógeno.
Sistema de respuesta ante osmolaridad: el aumento de presión osmótica es detectado
por la HPK sensora llamada EnvZ, que fosforila al regulador OmpR. A su vez, este
regulador controla las proporciones relativas de dos porinas, OmpC y OmpF, haciendo
que predomine la porina de poro más pequeño (OmpC).

4 MECANISMOS REGULADORES GLOBALES

Para finalizar este recorrido por los principales tipos de mecanismos de regulación de la
expresión génica en bacterias, vamos a referirnos brevemente a algunos ejemplos de grandes
sistemas de operones que se ven sometidos a una regulación coordinadada común, encaminada a
la superviviencia de la bacteria en determinadas circunstancias ambientales extremas o a realizar
grandes ajustes metabólicos para adaptarse a cambios bruscos en las condiciones nutricionales.
4.1 RESPUESTA “SOS” ANTE GRANDES DAÑOS
EN EL ADN
Repasemos algo que ya vimos en el capítulo 13 (“Influencia de los agentes físicos sobre las
bacterias”): en determinados procariotas existe un sistema inducible de reparación a los daños
severos al ADN ocasionados por agentes como la luz UV o las sustancias alquilantes. Los genes SOS
se desreprimen según el siguiente esquema:

Cuando el ADN de la bacteria está seriamente dañado, existen zonas de ADN de cadena
sencilla sin reparar. Esto constituye una señal por la que la proteína RecA (que está en este
momento a una concentración basal relativamente baja) se modifica y se convierte en una
proteasa muy específica (RecA*): la RecA* rompe a la proteína LexA, que estaba reprimiendo una
serie de operones, incluyendo a recA, uvrABC, umuDC, etc. Por lo tanto, estos genes se expresan
ahora a alto nivel:

la expresión de uvrABC induce una mejora de la reparación por escisión resíntesis;

la expresión de recA mejora la reparación por recombinación;

la expresión de umuDC favorece una síntesis “de emergencia” de ADN, por la que se
introducen frecuentes errores: hay aumento de la mutagénesis;
se altera la regulación del crecimiento y división celular: las células se hacen
filamentosas, muy largas, con formas anómalas.

Todos estos cambios, a pesar de las alteraciones que provocan en las células, suponen la
salvaguardia, en última instancia de su viabilidad. Cuando las circunstancias agresivas (UV)
desaparezcan, el mismo circuito regulador se encarga de que las células vuelvan rápidamente a su
metabolismo normal.

4.2 RESPUESTA AL CHOQUE TÉRMICO

La llamada respuesta al choque térmico es un mecanismo adaptativo compartido por
prácticamente todos los seres vivos, consistente en el aumento rápido de la síntesis de una serie
de proteínas (denonimadas proteínas Hsp, iniciales del inglés heat shock proteins) ante la
elevación brusca de la temperatura por encima de la óptima, con un ulterior descenso lento a sus
niveles basales. A pesar de que esta respuesta se descubrió precisamente ante aumentos de
temperatura, se sabe ahora que en realidad se induce ante otros tipos de agresiones o estrés
ambientales (como por ejemplo, presencia de etanol u otros solventes orgánicos en el medio, o
daño al ADN). Las proteínas Hsp protegen a las células del daño que les causaría una posterior
elevación adicional de la temperatura. Obviamente, este sistema parece que constituye un
mecanismo adaptativo de protección que, una vez que detecta incrementos anómalos de
temperatura, prepara a la bacteria para soportar períodos relativamente largos a temperaturas
por encima de la óptima de crecimiento.

En Escherichia coli la mayor parte de los 36 genes codificadores de proteínas Hsp forman un
regulón, y los correspondientes operones son transcritos por la versión de la ARN-polimerasa
provista de la subunidad 32.

La mayor parte de las proteínas Hsp se expresan a niveles basales durante el crecimiento
normal, pero tras la agresión ambiental, aumentan abruptamente y luego vuelven lentamente al
nivel normal (aun cuando p. ej., la temperatura siga alta). Algunas de las Hsp son proteínas
celadoras (“chaperonas”; véase tema 7) que intervienen en el plegamiento adecuado de otras
proteínas. Entre estas celadoras se encuentran GroE, DnaK, DnaJ y GrpE. Otras Hsp son proteasas
(como la Lon) que degradan proteínas demasiado anómalas. Estos papeles de las proteínas Hsp
explican por qué la respuesta al choque por calor es transitoria:

Inmediatamente después de la agresión ambiental, las proteínas, al no tener las

concentraciones de sales y otros componentes adecuados a su estabilidad, tienden a
desnaturalizarse. La respuesta adaptativa viene enseguida, aumentando los niveles de
proteínas celadoras (que ayudan a replegarse a las proteínas defectuosas,
parcialmente desnaturalizadas) y de proteasas (que eliminan proteínas inútiles
desnaturalizadas).
Pero una vez que ha pasado un tiempo, el medio interno de la célula ya se ha adaptado
a las nuevas condiciones, por lo que ya no hace falta un nivel tan alto de Hsp, por lo
que la respuesta va remitiendo.

Los operones del regulón del choque por calor se transcriben a partir de promotores especiales
(con su propia secuencia consenso) cuando son reconocidos por la holoenzima de la ARN-
polimerasa con la subunidad 32. Durante el crecimiento en condiciones normales, hay muy pocas
moléculas de 32 en la célula, debido a que se degrada rápidamente (en uno o dos minutos), pero
cuando sube la temperatura de 30 a 42 ºC, los niveles suben 15 veces, de modo que aumenta la
transcripción de los genes del choque térmico. Al parecer, esos niveles de 32 vienen regulados
postraduccionalmente por alguna de las propias chaperonas.

El modelo actual dice lo siguiente:

en condiciones normales las proteínas celadoras (chaperonas) DnaK, DnaJ y GrpE se

unen a polipéptidos nacientes ayudándoles a plegarse adecuadamente. Pero por otro
lado, la DnaK se une también a la poca 32, de modo que ésta no sólo no puede ayudar
al inicio de transcripción de los operones Hsp, sino que además queda inestabilizada y
es más susceptible de ataque por proteasas.
Cuando hay un choque por calor, al cambiar bruscamente las condiciones del medio
celular, las proteínas en general tienden a desnaturalizarse, por lo que en un primer
momento las chaperonas se dedican a intentar replegar correctamente el mayor
 número de proteínas. Esto significa que ahora la DnaK tiende preferentemente a unirse
a proteínas diferentes del factor 32. Por lo tanto, la 32 intacta se va acumulando en la
célula e incrementa su actividad, y se puede producir el aumento de expresión de los
operones Hsp, incluyendo el mismo dnaK. Esto explica igualmente el fenómeno ya
comentado de que la expresión de las Hsp va volviendo poco a poco a su nivel basal:
cuando se ha acumulado una buena cantidad de DnaK suficiente para ayudar a
replegarse a las proteínas celulares, y cuando ha dado tiempo a que las condiciones
internas se ajusten a las condiciones del estrés ambiental, vuelve a haber DnaK “libre”
como para volver a unirse a la 32, de modo que lentamente se vuelve al nivel normal
de transcripción de los genes de las proteínas del choque térmico.

En genética se denomina mutación genética, mutación

molecular o mutación puntual a los cambios que alteran la secuencia
de nucleótidos del ADN. Estas mutaciones en la secuencia del ADN pueden
llevar a la sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes. Un
cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y
ocurre fuera del sitio activo de la proteína. De lo contrario puede tener
consecuencias severas, como por ejemplo:

 La sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 6 de la

cadena polipéptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia
de células falciformes en individuos homocigóticos debido a que la
cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones
de oxígeno.
 Las proteínas del colágeno constituyen una familia de moléculas
estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de
muchos tejidos, incluidos los huesos y la piel. La molécula madura del
colágeno está compuesta por 3 cadenas polipeptídicas unidas en una
triple hélice. Las cadenas se asocian primero por su extremo C-terminal
y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este
plegado, las cadenas de colágeno tienen una estructura repetitiva de 3
aminoácidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser
cualquiera de un gran rango de aminoácidos). Una mutación puntual que
cambie un solo aminoácido puede distorsionar la asociación de las
cadenas por su extremo C-terminal evitando la formación de la triple
hélice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante
puede evitar la formación de la triple hélice, aun cuando haya 2
monómeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequeña
cantidad de colágeno funcional producido no puede ser regulada. La
consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis
imperfecta.
Entre las mutaciones genéticas podemos distinguir distintos factores:
 Mutación silenciosa o sinónima: Cuando no cambia la secuencia
de aminoácidos de la cadena polipéptidica. Los cambios en
el nucleótido no resultan en cambios estructurales o funcionales de la
proteína.

Mutaciones puntuales por sustitución de bases: transiciones y .

 Mutación puntual, por sustitución de bases: Se producen al cambiar

en una posición un par de bases por otro (son las bases nitrogenadas
las que distinguen los nucleótidos de una cadena). Distinguimos dos
tipos que se producen por diferentes mecanismos bioquímicos:
o Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un
par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo. Las dos
bases púricas son adenina (A) y guanina (G), y las dos pirimídicas
son citosina (C) y timina (T). La sustitución de un par AT, por ejemplo,
por un par GC, sería una transición.
o Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de
bases es sustituida por otra del otro tipo. Por ejemplo, la sustitución
del par AT por TA o por CG.
 Mutación no sinónima: Cuando los cambios en las bases dan lugar a
un nuevo aminoácido, generando cambios estructurales o funcionales en
la secuencia de la proteína.
 Mutación nula: Cuando afecta al centro activo, o a un sitio cercano a
este, provocando la posible falta de función. Si las mutaciones afectan a
regiones menos críticas de una proteína, su efecto será probablemente
menos grave, generando con frecuencia mutantes rezumantes o
parcialmente inactivos.
 Mutaciones de corrimiento o desfase: Cuando se añaden o se quitan
pares de nucleótidos alterándose la longitud de la cadena. Si se añaden
o quitan pares en un número que no sea múltiplo de tres (es decir si no
se trata de un número exacto de codones), las consecuencias son
 especialmente graves, porque a partir de ese punto, y no solo en él, toda
la información queda alterada. Hay dos casos llamados "indels":
o Mutación por deleción de nucleótidos: En la secuencia de
nucleótidos se pierde uno y la cadena se acorta en una unidad.
o Mutación por inserción de nuevos nucleótidos: Dentro de

sentido si se introduce un codón de terminación.

 Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing)

Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura también pueden surgir
por mutaciones que interfieren con el splicing del ARN mensajero. El
comienzo y final de cada intrón en un gen están definidos por secuencias
conservadas de ADN. Si un nucleótido muta en una de las posiciones
altamente conservada, el sitio no funcionará más, con las consecuencias
predecibles para el ARNm maduro y la proteína codificada.
Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas
mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas
por mutaciones de los sitios de splicing.se denomina mutación genética,
mutación molecular o mutación puntual a los cambios que alteran la
secuencia de nucleótidos del ADN. No se debe confundir con mutación
génica, que se refiere a una mutación dentro de un gen. Estas mutaciones
en la secuencia del ADN pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en
las proteínas resultantes. Un cambio en un solo aminoácido puede no ser
importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteína.
De lo contrario puede tener consecuencias severas, como por ejemplo:
La sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 6 de la cadena
polipéptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia de células
falciformes en individuos homocigóticos debido a que la cadena modificada
tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de oxígeno.
Las proteínas del colágeno constituyen una familia de moléculas
estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de muchos
tejidos, incluidos los huesos y la piel. La molécula madura del colágeno está
compuesta por 3 cadenas

Qué son los virus y cómo funcionan?

Diego Santiago Alarcón

Biología y Conservación de Vertebrados

 Los virus son pequeños pedazos
de ARN (ácido ribonucleico) o ADN (ácido desoxirribonucleico),
muchos están encapsulados en una envoltura hecha a base
de proteínas conocida como cápside, otros protegen su material
genético con una membrana o envoltura derivada de la célula a la que
infectan y algunos otros además rodean su cápside con una membrana
celular.

Los virus han evolucionado para reproducirse dentro de la célula que

infectan, ya que por si solos no son capaces de hacerlo porque carecen
de la maquinaria molecular necesaria. Entonces, hay tres problemas que
un virus debe resolver para poder hacer más copias de él mismo: 1)
¿cómo reproducirse dentro de la célula que infecta? 2) ¿cómo esparcirse
de un hospedero a otro? y 3) ¿cómo evitar ser eliminado por las
defensas (sistema inmunológico) del hospedero?

De manera general los virus de ADN utilizan partes de la información del

hospedero, así como también parte de su maquinaria celular. El
problema con esta estrategia es que la mayor parte de las células
maduras del hospedero no están replicándose activamente, se
encuentran reposando para ahorrar energía. Por lo tanto, los virus de
ADN necesitan encontrar la manera de activar el motor (“pasarle
corriente”) de la célula hospedera o, alternativamente, traer consigo los
aditamentos de aquellas partes celulares que no están activas cuando el
virus entra. Básicamente lo que los virus hacen para reproducirse es
secuestrar la fábrica de la célula para producir virus en lugar de nuevas
células. Por otro lado, los virus de RNA traen consigo sus propias
máquinas de copiado de información genética (ej. enzima RNA-
polimerasa) o poseen genes (información genética) que producen las
proteínas que se requieren para ensamblar las máquinas de copiado
dentro de la célula que infectan, lo que los hace independientes de la
maquinaria celular y capaces de infectar células que no están
activamente reproduciéndose.

La forma en que los diferentes

tipos de virus se esparcen es muy variada: por vía aérea cuando
respiramos, cuando los ingerimos con los alimentos, los que obtenemos
directamente de nuestras madres, los que obtenemos por contacto
sexual y los que se trasmiten por picaduras de insectos como los
mosquitos. La piel representa una barrera impenetrable para un virus
porque esta conformada por capas de células muertas, y los virus
necesitan células vivas para poder reproducirse. Por lo tanto, a menos
que la piel se rompa (ej. heridas) o sea picada (ej. mosquitos), los virus
han elegido tomar otras rutas de entrada al hospedero. Por ejemplo,
atacando la barrera de mucosa celular que recubre al sistema
respiratorio y reproductivo. Aún así, la barrera de mucosa es altamente
efectiva y ayuda a eliminar a la mayoría de los virus que quedan
atrapados en ella. La mucosa es ayudada por macrófagos (células de
defensa) que ingieren a los virus y los eliminan. En el caso de la vagina,
además de la mucosa, las bacterias que colonizan el tracto reproductivo
producen ácido, el cual hace que el medio sea poco propicio porque
muchos virus son sensibles a las condiciones ácidas. Y por si fuera poco,
aquellos virus que deciden entrar por el aparato digestivo deben lidiar
con defensas muy agresivas, tal es el caso de la saliva que contiene
compuestos potentes que desactivan a los virus. Además, si logran
pasar la saliva, los espera un baño de ácidos estomacales aderezados
con enzimas digestivas (diseñadas para desbaratar
proteínas, carbohidratos y lípidos) y sales biliares (detergente para
desintegrar las grasas ingeridas) que son muy efectivos en desintegrar
las envolturas que protegen el material genético de los virus.

Finalmente, una vez que los virus logran pasar las barreras físicas
impuestas por la piel, éstos se enfrentan al sistema inmunológico
innato y adaptativo. El sistema innato se llama así porque es un
sistema de defensa que todos los animales parecen tener. Esta
constituido por cuatro armas: 1) los fagocitos, que son células blancas
(ej. macrófagos) que patrullan los tejidos del cuerpo limpiándolo de
basura, restos celulares e invasores. 2) El sistema complementario, el
cuál esta conformado por aproximadamente veinte proteínas producidas
en el hígado y que se encuentran en altas concentraciones en la sangre
y los tejidos, éstas trabajan en conjunto para destruir a los invasores
(hacen perforaciones en la envoltura proteínica o membrana celular de
los invasores) y para dar la señal de alarma a otros miembro del equipo
del sistema inmune. Este sistema es muy antiguo, incluso los erizos de
mar que evolucionaron hace aproximadamente 700 millones de años lo
tienen. 3) El sistema de alerta de interferones, que son proteínas
producidas por las células que se unen a pequeños receptores (llaves)
de la membrana celular y que sirven para alertar a la célula de que
pronto será atacada por virus, en cuyo caso la célula infectada cometerá
suicidio! Y 4) las células naturales asesinas, este tipo de células se
encargan de destruir a todas las células que han sido infectadas por
algún virus; el misterio es ¿cómo lo hacen? Al parecer hay señales a
nivel molecular, como los interferones, que les indican algo como
“mátame porque estoy infectas”, pero también hay señales que dicen
“no me mates estoy sana”, los detalles todavía están siendo
descubiertos.

Por lo regular el sistema

inmune innato es suficientemente bueno controlando las infecciones,
pero hay ocasiones en la que este sistema no se da abasto,
principalmente cuando la cantidad de virus producidos durante las fases
iniciales de la infección es muy alta. Es en este momento cuando el
sistema inmune adaptativo entra en acción. Este sistema esta
constituido por dos armas: anticuerpos y células asesinas
T (conocidas también como CTL por sus siglas en inglés): 1) los
anticuerpos (pequeñas etiquetas moleculares) son producidos en células
especiales conocidas como células B. Dichas células poseen una
diversidad enorme de pequeñas etiquetas sobre su superficie
(membrana celular), las cuales se utilizan para reconocer a cualquier
molécula orgánica que pueda existir, como los patógenos. Cuando las
células B encuentran a un invasor (ej. virus), se produce una reacción en
cadena que hace que se generen muchas células B que van a producir
únicamente las etiquetas (anticuerpos) específicas que fueron
seleccionadas por el invasor. De esta manera los anticuerpos o etiquetas
se adhieren a la superficie del invasor o de las células infectadas y
envían un mensaje de alerta (algunas etiquetas ayudan a prevenir que
los virus infecten células sanas bloqueando los accesos de entrada a las
células); estos mensajes serían algo como: “Oigan, soy una célula que
está infectada, por favor destrúyanme” o “Aquí hay un virus, hay que
destruirlo”. Finalmente, algunas células B se convierten en células de
memoria del sistema inmune; es decir, son las células que nos
protegerán en caso de que el mismo invasor llegue de nuevo al cuerpo.
2) Las células asesinas T o CTL son células blancas que, al igual que las
células B, poseen una gran variedad de etiquetas en su superficie que
son utilizadas para analizar los fragmentos de proteínas que las células
del cuerpo exponen sobre su superficie. Como los virus utilizan la
maquinaria de la célula infectada para producir proteínas virales,
fragmentos de éstas son llevados a la superficie celular y expuestas al
exterior por moléculas (mostradores) especiales; una vez ahí, estas son
evaluadas por las células CTL y en caso de detectar una infección, las
células asesinas T destruirán a la célula que ha sido infectada.

La manera en que los virus evaden estas defensas del hospedero son
muy variadas, algunas de ellas son: 1) producción de proteínas que
interfieren o inhabilitan las señales moleculares de alerta de la célula (ej.
bloquean el sistema de producción de interferón), y que pueden evitar
que las moléculas involucradas en la activación de la programación de
muerte celular entren en funcionamiento; permitiendo así, que la célula
viva lo suficiente hasta que el virus haya producido un número grande
de nuevos virus que infectarán a más células. 2) El sistema inmune
adaptativo (células B) tiene memoria para los tipos de cepas virales a los
que ya ha sido expuesto el individuo, pero las altas tasas
de mutación hacen que el virus cambie rápidamente por lo que el
sistema inmune adaptativo ya no la reconoce y escapa (este método se
conoce como “carnada y cambio”). 3) Algunos virus con diferente origen
(ej. influenza humana e influenza aviar) pueden hacer mezclas de su
material genético cuando infectan a un mismo individuo de la misma u
otra especie (ej. cerdo), esto hace que el sistema inmune no tenga
memoria en contra de está nueva variante! 4) Utilizar disfraces para
esconderse del sistema de defensa celular; por ejemplo, hay un grupo
de virus conocido como rotavirus, los cuáles tienen una triple capa
proteínica protegiendo su material genético, de las cuales únicamente la
más exterior se elimina por enzimas del sistema digestivo, pero el
material genético se mantiene escondido del sistema inmune dentro de
las otras dos envolturas. 5) Esconderse del sistema de defensa tomando
rutas alternativas de infección; por ejemplo, el virus de la hepatitis A
entra por la vía oral, pero después toma un atajo para llegar al hígado
que es donde se reproduce en grandes

cantidades. Como
el sistema de defensa en contra de invasores intestinales es diferente al
que defiende órganos internos y la sangre, entonces le toma un tiempo
al sistema de defensa darse cuenta de que ha sido engañado, y es ese
tiempo el que le virus utiliza para reproducirse! 6) Fusión de varias
células del hospedero (formando aglutinaciones conocidas como células
gigantes) para transmitirse directamente entre ellas sin exponerse al
sistema de defensa. 7) Destrucción de células de defensa que regulan la
coordinación (el coach y el capitán del equipo) de la respuesta
inmunológica del hospedero, provocando que no se genere la respuesta
adecuada de defensa. 8) Utilizando señuelos para distraer al sistema de
defensa; por ejemplo, el virus de hepatitis B produce muchas envolturas
virales sin material genético (cajas vacías!), entonces el sistema de
defensa reconoce dichas envolturas por las etiquetas que hay en su
superficie, pero no puede distinguir entre las que traen material
genético y las que no, así que muchos virus escapan!

Asumiendo que los virus han evadido todas las defensas, éstos tiene dos
estrategias generales para ingresar al interior de la célula que van a
infectar: 1) las proteínas sobre la superficie de la envoltura del virus se
unen a receptores moleculares de la membrana celular, una vez hecho
eso se abre una puerta por la que se inyecta el material genético viral
en el citoplasma de la célula; y 2) las proteínas de la envoltura del virus
se unen a los receptores moleculares de la membrana celular, y
entonces el virus completo es encapsulado en contenedores especiales
hechos de membrana celular, los cuales son llevados al interior de la
célula. Una vez ahí la envoltura proteínica del virus y la membrana del
contenedor se fusionan y el material genético del virus es liberado, éste
utiliza señales moleculares para dirigirse al núcleo de la célula y poder
utilizar la maquinaria celular para hacer más copias de él mismo.

GLOSARIO

ADN – ácido desoxirribonucleico; es un componente químico que

contiene instrucciones genéticas usadas para el desarrollo y
funcionamiento de los organismos, y se transmite de una generación a
otra.

ARN – ácido ribonucleico; es un componente químico que ayuda a

transmitir la información genética contenida en el ADN a las fábricas de
proteínas localizadas en el citoplasma de la célula.

Anticuerpos – son proteínas producidas por células blancas del sistema

inmunológico adaptativo que se utilizan para identificar y neutralizar
elementos extraños al cuerpo tales como bacterias, virus u otro tipo de
parásitos.

Cápside – estructura hecha de proteínas que rodea y protege el

material genético del virus. Ésta puede estar rodeada por una envoltura
hecha de membrana celular.

Carbohidrato – moléculas compuestas por carbono, hidrógeno y

oxígeno que tienen como principal función ser una fuente de energía
inmediata para los seres vivos, así como dar estructura a las células.

Células T – pertenecen al grupo de células blancas o leucocitos

conocidos como linfocitos. Son las encargadas de coordinar la respuesta
inmune celular y de eliminar elementos extraños específicos del cuerpo.

Citoplasma – es la parte del cuerpo de la célula que se encuentra

contenida entre la núcleo celular y la membrana plasmática o celular.
Esta compuesta de una sustancia coloidal o semisólida muy fina que
sirve de sostén para diversos componentes o maquinaria celular (ej.
mitocondria, ribosomas, aparato de Golgi).

Enzima – son un tipo de proteínas que se utilizan para dar estructura y

para ayudar a agilizar o acelerar ciertas reacciones químicas.
Fagocitos – son células presentes en la sangre y otros tejidos animales
capaces de consumir y eliminar restos celulares y elementos extraños
como microorganismos. Forman parte importante del sistema inmune
innato.

Gen – segmento de ADN, el cual representa una unidad de información

genética que permite la síntesis de una proteína específica.

Hospedero – organismo vivo que alberga a otro organismo ya sea en su

exterior o interior. Por lo regular el organismo que vive dentro o sobre el
hospedero es dañino, pero en ocasiones puede no tener efecto alguno
(comensal) o puede ser benéfico (mutualista).

Interferón – proteínas producidas por el sistema inmunológico en

respuesta a agentes invasores como virus y células cancerígenas. Sus
funciones son la activación de células inmunes, interferir en la
replicación de los virus, señalizar las células que están infectadas para
que puedan ser eliminadas e incrementar la capacidad de resistencia de
células sanas a nuevas infecciones virales.

Lípido - moléculas compuestas por carbono e hidrógeno y en menor

medida oxígeno, pueden contener fósforo, azufre y nitrógeno. Su
característica principal es que no son solubles en agua, sirven como
reserva energética, dan estructura a la membrana celular y pueden ser
hormonas que regulan funciones del cuerpo.

Macrófagos – células del sistema inmune innato que se localizan en los

diferentes tejidos del cuerpo y que se derivan de la médula ósea. Son un
tipo de fagocitos, por lo tanto su función es eliminar restos celulares y
elementos extraños o invasores.

Mutación – cambio en la información genética de un ser vivo, la cual

produce variaciones en la proteína codificada por un gen específico. Una
mutación tiene un efecto normalmente negativo en el organismo, pero
en ocasiones el efecto es positivo y ayuda a la supervivencia y
reproducción del organismo.

Proteína – moléculas compuestas por aminoácidos, las cuales tiene

diversas funciones. Son la base estructural de los organismos vivos
(nuestro cuerpo está hecho de proteínas), son anticuerpos que nos
defienden de invasores, son enzimas que ayudan en las reacciones
químicas del cuerpo y ayudan a mantener un ambiente (pH) químico
estable.

Replicación – mecanismo que permite que el ADN o material genético

se duplique, es decir generar una copia idéntica de la información que
será transmitida a las células hijas.
Receptor de Membrana Celular – proteínas que se encuentran sobre
la superficie de la membrana celular y que permiten la interacción de
determinadas sustancias (hormonas, neurotransmisores) con la célula.
Es decir, sirven como receptores de información del medio exterior y
transmiten dicha información al interior de la célula.

Sistema Inmunológico Adaptativo – esta conformado por células y

mecanismos que defienden al hospedero, generando una respuesta
especializada y específica en contra de parásitos concretos. Este sistema
de defensa solo está presente en animales vertebrados (es decir que
tienen huesos) y puede generar inmunidad a largo plazo. A diferencia
del sistema inmunológico innato, su respuesta es lenta y le toma al
cuerpo de una a dos semanas para general las defensas específicas; sin
embargo, es un sistema muy eficiente.

Sistema Inmunológico Innato – esta conformado por las células y

mecanismos que defienden al hospedero de infecciones por otros
organismos. Este equipo de defensa no es específico, es decir que
reconocerán y responderán a cualquier elemento extraño para el
organismo. Es un sistema de defensa que se encuentra tanto en
animales como en plantas. A diferencia del sistema inmunológico
adaptativo, este sistema no confiere inmunidad a largo plazo.

Generalidades sobre los

virus
Por

Laura D Kramer

, PhD, Wadsworth Center, NYSDOH

Última modificación del contenido feb 2018

INFORMACIÓN: PARA PACIENTES
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí
para obtener la versión para público general.

Los virus son los parásitos más pequeños, en general miden entre 0,02 y
0,3 μm, aunque recientemente se han descubierto varios virus grandes de
hasta 1 μm de longitud (megavirus, pandoravirus). Los virus dependen
completamente de las células donde habitan (bacterianas, vegetales o
animales) para reproducirse. Los virus tienen una cubierta externa de
proteínas y a veces lípidos, un núcleo de RNA o DNA y, a veces, enzimas
necesarias para los primeros pasos de la replicación viral.
Los virus se clasifican principalmente a partir de la naturaleza y la
estructura de su genoma y de su método de replicación, no de acuerdo
con las enfermedades que causan. Por lo tanto, hay virus de DNA y virus
de RNA; cada tipo puede tener su material genético en forma de cadenas
simples o dobles. Los virus de RNA de cadena simple se dividen en
aquellos con RNA de sentido (+) y aquellos de sentido (-). Los virus de
DNA generalmente se replican en el núcleo de la célula huésped, y los
virus de RNA lo suelen hacer en el citoplasma. Sin embargo, ciertos virus
de RNA de cadena simple y sentido (+) llamados retrovirus utilizan un
método de replicación muy diferente.

Los retrovirus utilizan la trascripción inversa para crear una copia de DNA
de cadena doble (un provirus) a partir de su genoma de RNA, que se
inserta dentro del genoma de su célula huésped. La transcripción inversa
se lleva a cabo utilizando la enzima retrotranscriptasa, que el virus lleva
con él dentro de su envoltura. Ejemplos de retrovirus son los virus de la
inmunodeficiencia humana y los virus de la leucemia de linfocitos T
humana. Una vez que el provirus se integra en el DNA de la célula
huésped, se transcribe utilizando los mecanismos celulares normales, para
producir proteínas y material genético virales. Si la célula infectada
pertenece a la línea germinal, el provirus integrado puede quedar
establecido como un retrovirus endógeno que se transmite a la
descendencia.
La secuenciación del genoma humano reveló que al menos 1% del mismo
consiste en secuencias retrovirales endógenas, que representan
encuentros pasados con retrovirus durante el curso de la evolución
humana. Algunos retrovirus humanos endógenos se han mantenido
transcripcionalmente activos y producen proteínas funcionales (p. ej., las
sincitinas que contribuyen a la estructura de la placenta humana). Algunos
expertos especulan que algunos trastornos de etiología incierta, como la
esclerosis múltiple, ciertos trastornos autoinmunitarios y varios tipos de
cáncer pueden estar causados por retrovirus endógenos.

Debido a que la transcripción del RNA no involucra los mismos

mecanismos de comprobación de errores que la transcripción del DNA, los
virus de RNA, en particular los retrovirus, son particularmente propensos a
las mutaciones.

Para que se produzca una infección, el virus primero debe fijarse a la

célula huésped en una o varias moléculas receptoras de la superficie
celular. De esta manera, el DNA o el RNA viral ingresa en la célula
huésped y se separa de la envoltura externa (pérdida de la envoltura) para
poder replicarse dentro de la célula huésped mediante un proceso que
requiere enzimas específicas. Los componentes virales recién sintetizados
luego se ensamblan en una partícula viral completa. A continuación, se
produce la muerte de la célula huésped, con liberación de nuevos virus
capaces de infectar a otras células. Cada paso de la replicación viral
involucra diferentes enzimas y sustratos, y ofrece una oportunidad para
interferir con el proceso de infección.

Las consecuencias de la infección viral son muy variables. Muchas

infecciones causan enfermedad aguda tras un período de incubación
breve, pero algunas son asintomáticas o causan síntomas menores y
pueden no advertirse salvo en una visión retrospectiva. Las defensas del
huésped logran vencer muchas infecciones virales, pero algunas
permanecen en estado de latencia, y algunas causan enfermedades
crónicas.

Durante la infección latente, el RNA o el DNA del virus permanece en la

célula del huésped pero no se replica ni genera enfermedad durante un
período prolongado, en ocasiones durante varios años. Las infecciones
virales latentes pueden transmitirse durante la fase asintomática y esta
cualidad facilitaría la diseminación interpersonal. A veces, un factor
desencadenante (en particular la inmunodeficiencia) causa una
reactivación de la enfermedad.
Los virus que permanecen con mayor frecuencia en estado de latencia son

 Virus herpes
 HIV
 Papovavirus

Las infecciones virales crónicas se caracterizan por la diseminación viral

continua, prolongada; ejemplos son la infección congénita por el virus de la
rubéola o el citomegalovirus y la hepatitis persistente B o C. El HIV puede
causar infecciones tanto latentes como crónicas.
Algunas enfermedades son el resultado de la reactivación del virus en el
sistema nervioso central después de un período de latencia muy largo.
Estas enfermedades incluyen

 Leucoencefalopatía multifocal progresiva (debida al virus JC, un

poliomavirus)
 Panencefalitis esclerosante subaguda (secundaria al virus del
sarampión)
 Panencefalitis rubeólica progresiva (debida al virus de la rubéola)
La enfermedad variante de Creutzfeldt-Jakob y la encefalopatía
espongiforme bovina se conocían en el pasado como enfermedades por
virus lentos porque sus períodos de incubación son prolongados (años),
pero en la actualidad se denominan enfermedades por priones, que son
agentes proteináceos causantes de enfermedades que no pueden
clasificarse como bacterias, hongos o virus y que no contienen material
genético.
Se identificaron varios cientos de virus diferentes capaces de infectar al
ser humano. Los virus que infectan sobre todo a seres humanos suelen
diseminarse por vía respiratoria y por las excreciones entéricas. Algunos
se transmiten sexualmente y por medio de la transferencia de sangre (p.
ej., a través de transfusiones, contacto de las mucosas, o punción con una
aguja contaminada) o mediante el trasplante de tejidos. Muchos virus se
transmiten a través de vectores roedores o artrópodos, y recientemente se
ha identificado a los murciélagos como hospedadores de casi todos los
virus de los mamíferos, entre ellos algunos responsables de ciertas
infecciones graves del ser humano (p. ej., síndrome respiratorio agudo
grave [SARS]).
Los virus pueden localizarse en todo el mundo, pero su distribución está
limitada por la resistencia intrínseca, las infecciones inmunizantes previas
o las vacunas recibidas por el individuo, las medidas de control sanitario y
otras medidas de salud pública y la administración profiláctica de
antivirales.

Los virus zoonóticos desarrollan sus ciclos biológicos sobre todo en

animales, y los seres humanos son huéspedes secundarios o accidentales.
Estos virus se localizan en áreas y climas favorables para sus ciclos
naturales de infección en huéspedes animales (vertebrados, artrópodos o
ambos).
(Véase también Tipos de enfermedades virales .)

Virus y cáncer
Algunos virus son oncogénicos y predisponen al desarrollo de ciertos tipos
de cáncer:
  Papilomavirus humano (HPV) : carcinoma cervical, carcinoma de
pene, carcinoma vaginal, carcinoma anal, carcinoma
orofaríngeo y carcinoma esofágico
 Virus linfotrópico humano T 1 : varios tipos de leucemias y linfomas en
seres humanos
 Virus Epstein-Barr: carcinoma nasofaríngeo , linfoma de
Burkitt, linfoma de Hodgkin y linfomas en receptores de trasplantes de
órganos en estado de inmunodeficiencia
 Virus de la hepatitis B y la hepatitis C: carcinoma hepatocelular
 Virus herpes tipo 8 humano : sarcoma de Kaposi, linfomas primarios
de cavidades corporales y enfermedad de Castleman multicéntrica
(trastorno linfoproliferativo)
Diagnóstico
Algunos trastornos virales se pueden diagnosticar de la siguiente manera:

 Clínicamente (p. ej., algunos síndromes virales ampliamente

conocidos como el sarampión, la rubéola o rubeola, la roséola
neonatal, el eritema infeccioso y la varicela)
 Epidemiológicamente (p. ej., durante brotes epidémicos
como gripe, infección por norovirus , y parotiditis)
Deben solicitarse pruebas de laboratorio para confirmar la enfermedad,
sobre todo cuando se considera que el tratamiento específico puede ser
útil o cuando se sospecha que el virus puede representar una amenaza
para la salud pública (p. ej., HIV). Los laboratorios de los hospitales
pueden identificar algunos virus, pero cuando quieren confirmarse
trastornos menos frecuentes (p. ej., rabia, encefalitis equina oriental,
parvovirus B19 humano) las muestras deben enviarse a laboratorios de
salud estatales o a los Centers for Disease Control and Prevention
(Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades, CDC).
El examen serológico durante las fases aguda y de convalencencia puede
ser sensible y específico, pero lento; algunos virus, en especial los
flavivirus, presentan reacciones cruzadas que confunden el diagnóstico. El
diagnóstico puede realizarse con rápidamente con cultivo, PRC o
evaluación de antígenos virales. El examen histológico con microscopia
electrónica (no óptica) a veces puede ser útil. Para conocer los
procedimientos de diagnóstico específicos, ver Introducción al diagnóstico
por laboratorio de la enfermedad infecciosa .
Los genomas virales son pequeños; el genoma de los virus de RNA varía
entre 3,5 kilobases (algunos retrovirus) y 27 kilobases (algunos reovirus),
mientras que el genoma de los virus de DNA varía desde 5 kilobases
(algunos parvovirus) a 280 kilobases (algunos poxvirus). Este tamaño
manejable, junto con los avances actuales en la tecnología de
secuenciación de nucleótidos, significa que la secuenciación parcial y total
del genoma de los virus se convertirá en un componente esencial en las
investigaciones epidemiológicas de los brotes de enfermedades.

Tratamiento

Fármacos antivirales
Los avances en el empleo de los fármacos antivirales se sucedieron a gran
velocidad. La quimioterapia antiviral puede dirigirse contra varias fases de
la replicación viral. Puede

 Interferir sobre la unión de partículas víricas a las membranas de la

célula huésped o sobre el reconocimiento de los ácidos nucleicos
virales
 Inhibir un receptor celular o factor requerido para la replicación viral
 Bloquear las enzimas y las proteínas específicas codificadas por el
virus que se producen en las células huésped y que son esenciales
 para la replicación viral pero no para el metabolismo normal de la
célula huésped

Los antivirales se usan con mucha frecuencia para el tratamiento o la

prevención de la infección por herpesvirus (incluso citomegalovirus), virus
respiratorios, HIV, hepatitis B crónica y hepatitis C crónica. No obstante,
algunos fármacos son eficaces contra numerosas clases distintas de virus.
Algunos fármacos activos contra HIV se indican en otras infecciones
virales, como hepatitis B.

Interferones
Los interferones son compuestos liberados por las células huésped
infectadas en respuesta a los antígenos virales u otros antígenos extraños.

Hay varios interferones diferentes que ejercen numerosos efectos, como el

bloqueo de la traducción y la transcripción del RNA viral y la detención de
la replicación viral sin comprometer la función normal de la célula huésped.

En ocasiones, los interferones se administran junto con polietilenglicol

(formulaciones pegiladas), lo que permite una liberación lenta y sostenida
del interferón.

Algunos trastornos virales tratados con interferón son

 Hepatitis B crónica y hepatitis C crónica

 Verrugas genitales (condilomas acuminados)
 Sarcoma de Kaposi
Los efectos adversos de los interferones incluyen fiebre, escalofríos,
debilidad y mialgia, que típicamente comienzan entre 7 y 12 h después de
la primera inyección y permanecen hasta 12 h. También puede
identificarse depresión, hepatitis y, cuando se utilizan dosis elevadas,
inhibición de la médula ósea.
Prevención

Vacunas
Las vacunas actúan a través de la estimulación de la inmunidad. Las
vacunas virales que se emplean habitualmente son la vacuna contra
la hepatitis A, la hepatitis B, el papilomavirus
humano, antigripal, antiencefalitis
japonesa, antisarampionosa, antiparotiditis, antipoliomielítica, antirrábica, a
ntirrotavirus, la encefalitis transmitida por
garrapatas, antirrubeólica, antivaricelosa y contra la fiebre amarilla. Se
desarrollaron vacunas contra adenovirus y viruela, pero sólo para
pacientes pertenecientes a grupos con riesgo elevado (p. ej., reclutas
militares).
Las enfermedades virales pueden ser erradicadas con buenas vacunas. La
viruela fue erradicada en 1978, y la peste bovina o del ganado (causada
por un virus muy relacionado con el virus del sarampión humano) fue
erradicada en 2011. La poliomielitis ha sido erradicada en casi todos los
países, excepto en unos pocos en donde la logística y los sentimientos
religiosos siguen impidiendo la vacunación. El sarampión fue erradicado en
algunas regiones del mundo, especialmente de América, pero como se
trata de una enfermedad sumamente contagiosa y la vacunación es
incompleta, incluso en regiones donde se lo considera erradicado, la
erradicación final no es inminente.

Las perspectivas para la erradicación de otras infecciones virales más

difíciles de tratar (como el HIV) son inciertas en la actualidad.

Inmunoglobulinas
Existen inmunoglobulinas (ver Inmunización pasiva) que se emplean para
la profilaxis inmunitaria pasiva en situaciones limitadas. Estas vacunas
pueden indicarse antes de la exposición (p. ej., para la hepatitis A),
después de ésta (p. ej., para la rabia o la hepatitis) y para el tratamiento de
la enfermedad (p. ej., eccema por vacunación).

Medidas protectoras
Muchas infecciones virales pueden prevenirse con medidas protectoras de
sentido común (que varían de acuerdo con el modo de transmisión del
virus en cuestión).

Las medidas importantes incluyen

 Lavarse de manos
 Preparación apropiada de los alimentos y tratamiento apropiado del
agua
 Evitar el contacto con personas enfermas
 Prácticas sexuales seguras

Cuando la infección se transmite a través de un insecto vector (p. ej.,

mosquitos, garrapatas), resulta fundamental evitar el vector.

Generalidades sobre los

virus
Por

Laura D Kramer

, PhD, Wadsworth Center, NYSDOH

Última modificación del contenido feb 2018

INFORMACIÓN: PARA PACIENTES
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí
para obtener la versión para público general.

Los virus son los parásitos más pequeños, en general miden entre 0,02 y
0,3 μm, aunque recientemente se han descubierto varios virus grandes de
hasta 1 μm de longitud (megavirus, pandoravirus). Los virus dependen
completamente de las células donde habitan (bacterianas, vegetales o
animales) para reproducirse. Los virus tienen una cubierta externa de
proteínas y a veces lípidos, un núcleo de RNA o DNA y, a veces, enzimas
necesarias para los primeros pasos de la replicación viral.
Los virus se clasifican principalmente a partir de la naturaleza y la
estructura de su genoma y de su método de replicación, no de acuerdo
con las enfermedades que causan. Por lo tanto, hay virus de DNA y virus
de RNA; cada tipo puede tener su material genético en forma de cadenas
simples o dobles. Los virus de RNA de cadena simple se dividen en
aquellos con RNA de sentido (+) y aquellos de sentido (-). Los virus de
DNA generalmente se replican en el núcleo de la célula huésped, y los
virus de RNA lo suelen hacer en el citoplasma. Sin embargo, ciertos virus
de RNA de cadena simple y sentido (+) llamados retrovirus utilizan un
método de replicación muy diferente.

Los retrovirus utilizan la trascripción inversa para crear una copia de DNA
de cadena doble (un provirus) a partir de su genoma de RNA, que se
inserta dentro del genoma de su célula huésped. La transcripción inversa
se lleva a cabo utilizando la enzima retrotranscriptasa, que el virus lleva
con él dentro de su envoltura. Ejemplos de retrovirus son los virus de la
inmunodeficiencia humana y los virus de la leucemia de linfocitos T
humana. Una vez que el provirus se integra en el DNA de la célula
huésped, se transcribe utilizando los mecanismos celulares normales, para
producir proteínas y material genético virales. Si la célula infectada
pertenece a la línea germinal, el provirus integrado puede quedar
establecido como un retrovirus endógeno que se transmite a la
descendencia.
La secuenciación del genoma humano reveló que al menos 1% del mismo
consiste en secuencias retrovirales endógenas, que representan
encuentros pasados con retrovirus durante el curso de la evolución
humana. Algunos retrovirus humanos endógenos se han mantenido
transcripcionalmente activos y producen proteínas funcionales (p. ej., las
sincitinas que contribuyen a la estructura de la placenta humana). Algunos
expertos especulan que algunos trastornos de etiología incierta, como la
esclerosis múltiple, ciertos trastornos autoinmunitarios y varios tipos de
cáncer pueden estar causados por retrovirus endógenos.

Debido a que la transcripción del RNA no involucra los mismos

mecanismos de comprobación de errores que la transcripción del DNA, los
virus de RNA, en particular los retrovirus, son particularmente propensos a
las mutaciones.

Para que se produzca una infección, el virus primero debe fijarse a la

célula huésped en una o varias moléculas receptoras de la superficie
celular. De esta manera, el DNA o el RNA viral ingresa en la célula
huésped y se separa de la envoltura externa (pérdida de la envoltura) para
poder replicarse dentro de la célula huésped mediante un proceso que
requiere enzimas específicas. Los componentes virales recién sintetizados
luego se ensamblan en una partícula viral completa. A continuación, se
produce la muerte de la célula huésped, con liberación de nuevos virus
capaces de infectar a otras células. Cada paso de la replicación viral
involucra diferentes enzimas y sustratos, y ofrece una oportunidad para
interferir con el proceso de infección.

Las consecuencias de la infección viral son muy variables. Muchas

infecciones causan enfermedad aguda tras un período de incubación
breve, pero algunas son asintomáticas o causan síntomas menores y
pueden no advertirse salvo en una visión retrospectiva. Las defensas del
huésped logran vencer muchas infecciones virales, pero algunas
permanecen en estado de latencia, y algunas causan enfermedades
crónicas.

Durante la infección latente, el RNA o el DNA del virus permanece en la

célula del huésped pero no se replica ni genera enfermedad durante un
período prolongado, en ocasiones durante varios años. Las infecciones
virales latentes pueden transmitirse durante la fase asintomática y esta
cualidad facilitaría la diseminación interpersonal. A veces, un factor
desencadenante (en particular la inmunodeficiencia) causa una
reactivación de la enfermedad.
Los virus que permanecen con mayor frecuencia en estado de latencia son

 Virus herpes
 HIV
 Papovavirus

Las infecciones virales crónicas se caracterizan por la diseminación viral

continua, prolongada; ejemplos son la infección congénita por el virus de la
rubéola o el citomegalovirus y la hepatitis persistente B o C. El HIV puede
causar infecciones tanto latentes como crónicas.
Algunas enfermedades son el resultado de la reactivación del virus en el
sistema nervioso central después de un período de latencia muy largo.
Estas enfermedades incluyen

 Leucoencefalopatía multifocal progresiva (debida al virus JC, un

poliomavirus)
 Panencefalitis esclerosante subaguda (secundaria al virus del
sarampión)
 Panencefalitis rubeólica progresiva (debida al virus de la rubéola)
La enfermedad variante de Creutzfeldt-Jakob y la encefalopatía
espongiforme bovina se conocían en el pasado como enfermedades por
virus lentos porque sus períodos de incubación son prolongados (años),
pero en la actualidad se denominan enfermedades por priones, que son
agentes proteináceos causantes de enfermedades que no pueden
clasificarse como bacterias, hongos o virus y que no contienen material
genético.
Se identificaron varios cientos de virus diferentes capaces de infectar al
ser humano. Los virus que infectan sobre todo a seres humanos suelen
diseminarse por vía respiratoria y por las excreciones entéricas. Algunos
se transmiten sexualmente y por medio de la transferencia de sangre (p.
ej., a través de transfusiones, contacto de las mucosas, o punción con una
aguja contaminada) o mediante el trasplante de tejidos. Muchos virus se
transmiten a través de vectores roedores o artrópodos, y recientemente se
ha identificado a los murciélagos como hospedadores de casi todos los
virus de los mamíferos, entre ellos algunos responsables de ciertas
infecciones graves del ser humano (p. ej., síndrome respiratorio agudo
grave [SARS]).
Los virus pueden localizarse en todo el mundo, pero su distribución está
limitada por la resistencia intrínseca, las infecciones inmunizantes previas
o las vacunas recibidas por el individuo, las medidas de control sanitario y
otras medidas de salud pública y la administración profiláctica de
antivirales.

Los virus zoonóticos desarrollan sus ciclos biológicos sobre todo en

animales, y los seres humanos son huéspedes secundarios o accidentales.
Estos virus se localizan en áreas y climas favorables para sus ciclos
naturales de infección en huéspedes animales (vertebrados, artrópodos o
ambos).
(Véase también Tipos de enfermedades virales .)

Virus y cáncer
Algunos virus son oncogénicos y predisponen al desarrollo de ciertos tipos
de cáncer:
  Papilomavirus humano (HPV) : carcinoma cervical, carcinoma de
pene, carcinoma vaginal, carcinoma anal, carcinoma
orofaríngeo y carcinoma esofágico
 Virus linfotrópico humano T 1 : varios tipos de leucemias y linfomas en
seres humanos
 Virus Epstein-Barr: carcinoma nasofaríngeo , linfoma de
Burkitt, linfoma de Hodgkin y linfomas en receptores de trasplantes de
órganos en estado de inmunodeficiencia
 Virus de la hepatitis B y la hepatitis C: carcinoma hepatocelular
 Virus herpes tipo 8 humano : sarcoma de Kaposi, linfomas primarios
de cavidades corporales y enfermedad de Castleman multicéntrica
(trastorno linfoproliferativo)
Diagnóstico
Algunos trastornos virales se pueden diagnosticar de la siguiente manera:

 Clínicamente (p. ej., algunos síndromes virales ampliamente

conocidos como el sarampión, la rubéola o rubeola, la roséola
neonatal, el eritema infeccioso y la varicela)
 Epidemiológicamente (p. ej., durante brotes epidémicos
como gripe, infección por norovirus , y parotiditis)
Deben solicitarse pruebas de laboratorio para confirmar la enfermedad,
sobre todo cuando se considera que el tratamiento específico puede ser
útil o cuando se sospecha que el virus puede representar una amenaza
para la salud pública (p. ej., HIV). Los laboratorios de los hospitales
pueden identificar algunos virus, pero cuando quieren confirmarse
trastornos menos frecuentes (p. ej., rabia, encefalitis equina oriental,
parvovirus B19 humano) las muestras deben enviarse a laboratorios de
salud estatales o a los Centers for Disease Control and Prevention
(Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades, CDC).
El examen serológico durante las fases aguda y de convalencencia puede
ser sensible y específico, pero lento; algunos virus, en especial los
flavivirus, presentan reacciones cruzadas que confunden el diagnóstico. El
diagnóstico puede realizarse con rápidamente con cultivo, PRC o
evaluación de antígenos virales. El examen histológico con microscopia
electrónica (no óptica) a veces puede ser útil. Para conocer los
procedimientos de diagnóstico específicos, ver Introducción al diagnóstico
por laboratorio de la enfermedad infecciosa .
Los genomas virales son pequeños; el genoma de los virus de RNA varía
entre 3,5 kilobases (algunos retrovirus) y 27 kilobases (algunos reovirus),
mientras que el genoma de los virus de DNA varía desde 5 kilobases
(algunos parvovirus) a 280 kilobases (algunos poxvirus). Este tamaño
manejable, junto con los avances actuales en la tecnología de
secuenciación de nucleótidos, significa que la secuenciación parcial y total
del genoma de los virus se convertirá en un componente esencial en las
investigaciones epidemiológicas de los brotes de enfermedades.

Tratamiento

Fármacos antivirales
Los avances en el empleo de los fármacos antivirales se sucedieron a gran
velocidad. La quimioterapia antiviral puede dirigirse contra varias fases de
la replicación viral. Puede

 Interferir sobre la unión de partículas víricas a las membranas de la

célula huésped o sobre el reconocimiento de los ácidos nucleicos
virales
 Inhibir un receptor celular o factor requerido para la replicación viral
 Bloquear las enzimas y las proteínas específicas codificadas por el
virus que se producen en las células huésped y que son esenciales
 para la replicación viral pero no para el metabolismo normal de la
célula huésped

Los antivirales se usan con mucha frecuencia para el tratamiento o la

prevención de la infección por herpesvirus (incluso citomegalovirus), virus
respiratorios, HIV, hepatitis B crónica y hepatitis C crónica. No obstante,
algunos fármacos son eficaces contra numerosas clases distintas de virus.
Algunos fármacos activos contra HIV se indican en otras infecciones
virales, como hepatitis B.

Interferones
Los interferones son compuestos liberados por las células huésped
infectadas en respuesta a los antígenos virales u otros antígenos extraños.

Hay varios interferones diferentes que ejercen numerosos efectos, como el

bloqueo de la traducción y la transcripción del RNA viral y la detención de
la replicación viral sin comprometer la función normal de la célula huésped.

En ocasiones, los interferones se administran junto con polietilenglicol

(formulaciones pegiladas), lo que permite una liberación lenta y sostenida
del interferón.

Algunos trastornos virales tratados con interferón son

 Hepatitis B crónica y hepatitis C crónica

 Verrugas genitales (condilomas acuminados)
 Sarcoma de Kaposi
Los efectos adversos de los interferones incluyen fiebre, escalofríos,
debilidad y mialgia, que típicamente comienzan entre 7 y 12 h después de
la primera inyección y permanecen hasta 12 h. También puede
identificarse depresión, hepatitis y, cuando se utilizan dosis elevadas,
inhibición de la médula ósea.
Prevención

Vacunas
Las vacunas actúan a través de la estimulación de la inmunidad. Las
vacunas virales que se emplean habitualmente son la vacuna contra
la hepatitis A, la hepatitis B, el papilomavirus
humano, antigripal, antiencefalitis
japonesa, antisarampionosa, antiparotiditis, antipoliomielítica, antirrábica, a
ntirrotavirus, la encefalitis transmitida por
garrapatas, antirrubeólica, antivaricelosa y contra la fiebre amarilla. Se
desarrollaron vacunas contra adenovirus y viruela, pero sólo para
pacientes pertenecientes a grupos con riesgo elevado (p. ej., reclutas
militares).
Las enfermedades virales pueden ser erradicadas con buenas vacunas. La
viruela fue erradicada en 1978, y la peste bovina o del ganado (causada
por un virus muy relacionado con el virus del sarampión humano) fue
erradicada en 2011. La poliomielitis ha sido erradicada en casi todos los
países, excepto en unos pocos en donde la logística y los sentimientos
religiosos siguen impidiendo la vacunación. El sarampión fue erradicado en
algunas regiones del mundo, especialmente de América, pero como se
trata de una enfermedad sumamente contagiosa y la vacunación es
incompleta, incluso en regiones donde se lo considera erradicado, la
erradicación final no es inminente.

Las perspectivas para la erradicación de otras infecciones virales más

difíciles de tratar (como el HIV) son inciertas en la actualidad.

Inmunoglobulinas
Existen inmunoglobulinas (ver Inmunización pasiva) que se emplean para
la profilaxis inmunitaria pasiva en situaciones limitadas. Estas vacunas
pueden indicarse antes de la exposición (p. ej., para la hepatitis A),
después de ésta (p. ej., para la rabia o la hepatitis) y para el tratamiento de
la enfermedad (p. ej., eccema por vacunación).

Medidas protectoras
Muchas infecciones virales pueden prevenirse con medidas protectoras de
sentido común (que varían de acuerdo con el modo de transmisión del
virus en cuestión).

Las medidas importantes incluyen

 Lavarse de manos
 Preparación apropiada de los alimentos y tratamiento apropiado del
agua
 Evitar el contacto con personas enfermas
 Prácticas sexuales seguras

Cuando la infección se transmite a través de un insecto vector (p. ej.,

mosquitos, garrapatas), resulta fundamental evitar el vector.

biotecnologia en procesos médicos

Aplicaciones de la biotecnología en el desarrollo de la
medicina personalizada

RESUMEN

La biotecnología moderna, desarrollada a partir de una amplia gama de tecnologías, ha

sido motivada por la necesidad de adquirir nuevos tratamientos médicos, lo cual aporta
contribuciones excepcionales a la medicina humana y favorece el avance de la ciencia,
cuyo progreso establece el paso hacia la denominada medicina personalizada. A tales
efectos se realizó una revisión exhaustiva sobre las aplicaciones de la biotecnología
mediante el empleo de las diversas tecnologías ómicas (genómica, proteómica y
farmacogenómica, entre otras).
INTRODUCCIÓN

La biotecnología, desde su surgimiento, tiene como propósito resolver los diferentes

problemas del hombre. Esta combina lo más tradicional con lo más novedoso desde los
puntos de vista científico y técnico.1

En su desarrollo ha transitado por 4 etapas: la biotecnología de primera generación,

tradicional, antigua, empírica o pre Pasteur, abarca los procesos de elaboración de
bebidas alcohólicas, pan, vinagre, productos lácteos y alimentos fermentados
tradicionales, entre otros, desarrollados mediante prácticas empíricas y se insertan por
sí mismas en la actuales fuentes de alimentación humana. 1

En la de segunda generación, era de los antibióticos o industrial, los procesos

biológicos son controlados para desarrollar favorablemente sus funciones, lo cual
constituye la esencia de esta etapa. Se desarrolla a partir de la segunda mitad del siglo
XIX, con los conocimientos incipientes de la microbiología y la bioquímica, y culmina
con la consolidación de la ingeniería bioquímica, lo que contribuyó a impulsar la
incorporación de la técnica de fermentación en algunas áreas industriales. 2,3

La tercera generación es la que se sirve de las técnicas de ADN recombinante o

ingeniería genética. Se trata de sistemas novedosos utilizados para alterar o modificar
las propiedades genéticas de los organismos de una forma totalmente dirigida, de
manera que comienza la denominada biotecnología moderna, la cual ha brindado a la
sociedad en los últimos años una serie de productos verdaderamente útiles, con amplia
aceptación, que han revolucionado el diagnóstico y la práctica de la medicina. 3

Cuando se combinan las ciencias existe un mayor nivel de integración y surge así la
biotecnología de cuarta generación, en la que se acelera el descifrado de genomas
completos de organismos, lo que unido a la aplicación de la genómica y la proteómica,
genera una enorme cantidad de datos que conlleva al surgimiento de la bioinformática
y, por tanto, al desarrollo de una nueva plataforma de trabajo en la búsqueda de
nuevos productos donde la satisfacción del hombre sigue siendo el principal objetivo. 4

Tal como se ha visto, la biotecnología de tercera y cuarta generaciones han sido

motivadas por la necesidad de adquirir nuevos tratamientos médicos, lo cual aporta
contribuciones excepcionales a la medicina humana y favorece el avance de la ciencia,
cuyo progreso establece el paso hacia la denominada medicina personalizada. 4

Los avances en el campo de la biotecnología, especialmente del proyecto genoma

humano, el desarrollo de la investigación científico-técnica, además de una serie de
estrategias y tecnologías novedosas como las denominadas ómicas (genómica,
proteómica y farmacogenómica, entre otras), así como la bioinformática, han iniciado
un proceso de transformación en el que la acción terapéutica se centra sobre el
paciente (individuo) que sufre una enfermedad, más que sobre la enfermedad sufrida
por el paciente. Por lo tanto, el elemento fundamental es el individuo, de ahí que esa
individualidad ha implementado la llamada medicina personalizada 5-7

La medicina personalizada persigue sus objetivos desde una perspectiva

individualizada, pero no para cada persona, sino para grupos de individuos con
características genéticas similares (tratamientos segmentados). Esta trata de entender
la enfermedad molecularmente; comprender cómo se produce la respuesta a los
tratamientos; particularizar dicha respuesta; predecir el riesgo individual de padecer la
enfermedad o de responder a un medicamento; diagnosticar correctamente y mejorar
el tratamiento para optimizar la eficacia de los fármacos, minimizar los efectos
adversos para así lograr el esperado éxito terapéutico.8,9 Teniendo en cuenta lo
anterior, en el presente artículo los autores tratan de demostrar la aplicación de la
biotecnología en el desarrollo de la medicina personalizada.

MEDICINA PERSONALIZADA

En el siglo XX las investigaciones se centraron en el entendimiento y adecuado

diagnóstico de las enfermedades, sus agentes causales, en los pacientes, así como en
el tratamiento y la prevención de dichas enfermedades, donde la terapia hasta ahora
ha sido genérica, aproximadamente la misma para quienes presentan igual
dolencia.1 Esta terapéutica es la que se ha mostrado más útil para la más amplia
población con determinado padecimiento.3

En el siglo XX las investigaciones se centraron en el entendimiento y adecuado

diagnóstico de las enfermedades, sus agentes causales y la investigación de la
patología centrada en los pacientes, su tratamiento y en la prevención, donde la
terapéutica hasta ahora ha sido genérica, aproximadamente la misma para quienes
comparten una misma dolencia.1,3

La posibilidad tecnológica de secuenciar el genoma de un individuo para obtener

información sobre las bases biológicas y genéticas, 9 ha conllevado a una modificación
significativa en cuanto a los elementos predictivos de la enfermedad, capaz de
identificar genes ligados a enfermedades, desarrollar medicamentos específicos, con
menos efectos secundarios y adaptados al perfil del paciente, así como de determinar
la predisposición a padecer ciertas afecciones, con el fin de mejorar la efectividad, de
manera que surge así la denominada medicina personalizada. 7,10,11

El objetivo de la medicina personalizada es realizar un diagnóstico adecuado y mejorar

el tratamiento de acuerdo con las características moleculares de la enfermedad y del
paciente, a fin de optimizar la eficacia de los fármacos y minimizar los efectos
adversos, para lograr así el éxito terapéutico esperado.7,9

Entre sus características más importantes sobresalen la personalización, la predicción,

la prevención y la participación. No se trata de crear medicamentos o dispositivos que
sean únicos para un solo paciente, sino de clasificar a los individuos en subpoblaciones
que difieren en su susceptibilidad a cierta enfermedad o en su respuesta a un
tratamiento específico. Aun así, esto supone un cambio sustancial con respecto al
concepto imperante hoy día sobre tratamientos y medicamentos "para todos", bajo el
cual toda la investigación se ha centrado en encontrar fármacos para una amplia
mayoría de la población que sufre una determinada dolencia. 8-10

De acuerdo con los razonamientos que se han venido realizando, entre sus beneficios
principales se destacan: prevención-detección temprana de las enfermedades,
posibilidad de seleccionar el tratamiento y hacer la dosificación óptima para cada
paciente, incremento de la adherencia terapéutica, disminución de los efectos
adversos, aumento de la calidad de vida y reducción del costo total de la atención
sanitaria.5,11

Todo lo anterior es posible gracias a las diversas ciencias y tecnologías novedosas

impulsadas en los últimos años, que han abierto las puertas a las denominadas ómicas,
entre las cuales se destaca la genómica.9,12,13
El conocimiento de la secuencia del genoma humano, como producto del Proyecto del
Genoma Humano, ha logrado determinar el orden preciso de los cerca de 3 200
millones de nucleótidos del genoma humano y elaborar un mapa que ubica a sus 30
000-40 000 genes.1,13

Su análisis ha permitido estudiar integralmente cerca de 1 000 genes causantes de

enfermedades monogénicas y ha hecho evidente algunos de los polimorfismos de un
solo nucleótido (SNPs) que confieren individualidad y hacen que cada individuo sea
singular e irrepetible.12

Los SNPs se presentan cada 500 a 1 000 nucleótidos aproximadamente y cada

posibilidad ocurre al menos en 1 % de la población (en menos de 1 % es mutación
puntual).7,15 Las combinaciones que resultan de los SNPs a lo largo de todo el genoma
humano, dan lugar a la individualidad genética, que además de definir aspectos físicos
del individuo, le confiere susceptibilidad y resistencia a enfermedades multifactoriales
como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, el asma y el cáncer, por citar
algunas.17

Por otra parte, los SNPs constituyen hasta 90 % de todas las variaciones genómicas
humanas y los más comunes se producen por intercambio recíproco de nucleótidos,
pero cuando integran exones generalmente dan lugar a proteínas con expresión,
estructura o funciones biológicas alteradas, de manera que se conocen como SNPs
codificantes (cSNPs).1,18 Debido a que solo de 3-5 % del ADN humano corresponde a
secuencias que codifican, la mayoría de los SNPs se localizan fuera de estas regiones;
sin embargo, incluso en ausencia de significado funcional, su proximidad a un
determinado gen alterado, con el que segrega en forma conjunta, lo transforma en un
indicador útil para detectar potenciales anomalías génicas. 19,20

El uso de la genómica tiene sus pilares en la capacidad de conocer los SNPs de cada
individuo y de modificar el medio ambiente en que este se desarrolla. 4 De esta forma,
la medicina genómica dará como resultado una práctica médica más individualizada,
predictiva y preventiva. Así, será posible diagnosticar a cada individuo en forma
presintomática, lo cual permite llevar a cabo medidas de atención sanitaria que
retrasen o eviten las manifestaciones clínicas, las complicaciones y las secuelas de las
enfermedades comunes que tanto impacto tienen en la sociedad. 21,22

Una de las aplicaciones de la genómica personalizada consiste en buscar mutaciones

en los genes BRCA1 y BRCA2 para identificar a los individuos con una fuerte
susceptibilidad al cáncer de mama y de ovario, ya que las pruebas genómicas también
pueden ser útiles en la evaluación de la agresividad y actividad de la afección y, de
este modo, pueden ayudar a informar la terapia adecuada. También han sido descritas
una serie de pruebas que aplican la genómica, por ejemplo, se diseñó un ensayo que
utiliza un ácido ribonucleico de 21 genes (ARN) para predecir el riesgo de recurrencia y
para guiar la terapia para el cáncer de mama; otro que utiliza 12 genes para predecir el
riesgo de recurrencia de cáncer de colon en estadios II o III y uno que emplea 17 genes
para predecir el riesgo de recurrencia y la agresividad del cáncer de próstata. 15

Entre las debilidades de la aplicación de la genómica hasta el momento se encuentran

la complejidad de los datos aportados producto a la heterogeneidad del material
celular que conduce a la inestabilidad genómica, la incapacidad para detectar
fácilmente las lesiones desconocidas y la falta de una referencia adecuada a los tejidos
normales del mismo individuo.16-18
El proteoma es el conjunto de proteínas expresadas por una célula, grupo celular u
organismo en un momento dado. La proteómica comprende tanto las técnicas para el
estudio en gran escala de las proteínas expresadas (proteoma), como las aplicaciones
de dichas técnicas al análisis de problemas biológicos; mientras que el genoma de un
organismo es esencialmente constante a lo largo de la vida. El proteoma tiene un
carácter dinámico, de ahí que la expresión de proteínas cambia en las diferentes
etapas del ciclo celular como respuesta a las acciones externas y a su estado
fisiológico o patológico.

Estos factores incrementan considerablemente la complejidad del proteoma como

consecuencia de la activación o supresión de la expresión de genes, las alteraciones en
la interacción intracelular entre las proteínas o los cambios en sus modificaciones
postraduccionales (PTM).23,24

El Proyecto Proteoma Humano ha generado un mapa de la arquitectura molecular a

base de proteínas y péptidos del cuerpo humano, que se convierte en un recurso para
ayudar a dilucidar las funciones biológicas y moleculares, así como avanzar en el
diagnóstico y tratamiento de enfermedades, al identificar los componentes del
proteoma que sufren alteraciones en sus niveles de expresión como consecuencia de
alteraciones fisiopatológicas o inducidas por agentes externos, lo cual permite
determinar las proteínas que intervienen en esos procesos (caracterización del
mecanismo molecular e identificación de dianas farmacológicas) o identificar proteínas
cuyos cambios de expresión resulten característicos del proceso (identificación de
marcadores diagnósticos). En este caso los biomarcadores son moléculas que sirven
como indicadores del estado fisiológico y de los cambios que se producen durante el
proceso, que desembocan en el desarrollo y establecimiento de un padecimiento,
cuyos requisitos fundamentales son elevadas especificidad y sensibilidad. 24-26

Teniendo en cuenta la prevalencia del cáncer a escala mundial, una de las prioridades
es la búsqueda de nuevos biomarcadores para la detección temprana, para predecir el
desarrollo de la enfermedad y para evaluar la respuesta terapéutica. Los líquidos
humanos son la principal fuente de biomarcadores, en particular por su bajo costo, fácil
recolección y procesamiento, así como también por el carácter no invasivo de sus
muestras.27

Se notifica incremento de la haptoglobina alfa en muestras de suero de pacientes con

cáncer de ovario y de las formas glucosiladas de esta proteína; asimismo, entre los
biomarcadores de la fase temprana de cáncer de ovario, se ha propueto la CA-125, la
apolipoproteína A1, un fragmento truncado de la transtiretina y un fragmento de la
cadena pesada H4 del inhibidor de la tripsina alfa, con una sensibilidad de 83 % y una
especificidad de 95 %.28

Otra de las contribuciones de la proteómica ha sido la detección de modificaciones

postraduccionales en relación con los diversos tipos de cáncer. De manera específica
se han encontrado varias proteínas fosforiladas como EGFR para cáncer de colon, c-kit
para tumores gastrointestinales y Her2 para cáncer de mama. 29,30

Las tecnologías proteómicas actuales están encaminadas hacia el análisis de la

interacción proteína-proteína y la señal celular. La identificación de esta última es
importante para entender los mecanismos de transducción de señales y el
establecimiento de redes de señalización intracelular.23

La farmacogenómica trata de estudiar todos los genes involucrados en el metabolismo

de un fármaco; igualmente, analiza la variación genética de receptores de
medicamentos en la célula blanco, lo cual puede determinar su eficiencia. Esta se
refiere al desarrollo y uso de medicamentos más individualizados, según las
particularidades genéticas de los individuos, a fin de generar nuevos fármacos más
efectivos y menos tóxicos.31

Por otra parte, la farmacogenómica no solo tiene el potencial de influir en la eficacia y

la seguridad, sino que se ha convertido en una fuente de desarrollo de medicamentos
más rápida y eficiente.32 Para la industria farmacéutica brinda la oportunidad de
descubrir mejores fármacos, detectar oportunamente a los pacientes con la
predisposición genética a una buena respuesta y reducir significativamente costos del
proceso experimental preclínico y clínico.33

Hoy día, simultáneamente con los estudios de seguridad y eficacia, se llevan a cabo
subestudios genómicos exploratorios que se proponen identificar biomarcadores
predictores de respuestas farmacológicas de interés (terapéuticas o indeseables). 34,35

Al respecto, durante las fases tempranas de investigación, el descubrimiento de un

biomarcador que permita estratificar la población de enfermos en subgrupos, de
acuerdo con la respuesta terapéutica, hace posible excluir anticipadamente los
pacientes que responderán de forma inadecuada al agente en estudio, con la
consecuente reducción de fallas terapéuticas, reacciones adversas y costos de
investigación. Así, fármacos que pudieran haber sido abandonados por problemas de
seguridad o eficacia en el conjunto de enfermos, podrán ser aprobados para subgrupos
de dichos enfermos. Además, se reduce la probabilidad de retiros posmercado debido a
efectos indeseables, al permitir encontrar a tiempo los pacientes de alto riesgo. 36

Otra de las ciencias ómicas incluye la transcriptómica, que describe la expresión de

mRNA de un tejido particular y brinda información acerca de las diferencias
transcripcionales entre dos o más estados. La comprensión de los transcriptomas es
esencial para la interpretación de los elementos funcionales del genoma, pues revela
los constituyentes moleculares de las células y tejidos y ayuda a entender el desarrollo
del cáncer.37

Los microarray permiten el análisis y la cuantificación de todo el perfil del

transcriptoma de un organismo. Se han construido microarrays genómicos que han
permitido el mapeo de las regiones transcritas a una resolución muy alta, a partir de
varios pares de bases a aproximadamente 100 pb.27

La tecnología de microarrays es capaz de estudiar 20 000 genes a la vez en una sola

muestra. Esta aproximación se usa con éxito en el diseño de aproximaciones
terapéuticas para algunas enfermedades como las leucemias agudas, los linfomas
difusos de células B o el cáncer de mama.11,21,28

Existe una vasta bibliografía sobre el uso de microarrays de perfiles en el diagnóstico

del cáncer y su clasificación, por ejemplo, los microarrays de perfiles de ADN de genes
de expresión, pueden detectar metástasis de los ganglios linfáticos. Así, la combinación
de datos de la transcripción y metabólicos de la misma muestra de carcinoma de
mama contribuye a una subclasificación más refinada de los cánceres de mama y
revela relaciones entre la metabólomica y los niveles transcripcionales. Por lo tanto, la
tecnología de microarrays es un poderoso recurso para el desarrollo de transcriptomas
en el cáncer.26,29
No obstante, estos métodos tienen varias limitaciones, que incluyen la confianza en el
conocimiento existente sobre la secuencia del genoma y un rango dinámico limitado de
detección debido a la saturación de las señales.28

La metabolómica, es una nueva adición al campo de la medicina personalizada, es el

estudio de moléculas de bajo peso molecular o metabolitos que se encuentran dentro
de las células y los sistemas biológicos. Es un sistema dinámico constituido por el
conjunto de metabolitos, biomarcadores de pequeño tamaño (<1500 Dalton),
presentes en una muestra biológica, que son productos finales de los procesos
regulatorios de las células y representan el fenotipo funcional a nivel celular. Por
consiguiente, revela la respuesta de los sistemas biológicos a la influencia genética,
nutricional y ambiental, además de que permite investigar la relación entre el genotipo
del organismo y el fenotipo resultante, al ser el metaboloma el producto final de su
expresión, el cual muestra la relación entre su fisiología y las condiciones
ambientales.27

La metabolómica es útil para predecir el efecto de las vías metabólicas en

medicamentos contra el cáncer. Por medio de técnicas de metabolómica, conjuntos
globales de metabolitos de bajo peso molecular se miden como indicadores de estados
fisiológicos o patológicos, también los datos obtenidos pueden contribuir a predecir los
efectos de ciertas drogas.18

Evidentemente, esto no hubiera sido posible sin un desarrollo adecuado en el área de

la bioinformática, la cual utiliza la tecnología de la información para organizar, analizar
y distribuir toda la información biológica generada con la finalidad de responder
preguntas complejas en biología. Es un área de investigación multidisciplinaria que
agrupa una multitud de técnicas y soluciones desarrolladas entre las que se
encuentran herramientas de software de visualización, simulación y predicción de
estructuras moleculares, de concatenación de trozos de ADN, sistemas de
almacenamiento y recuperación de datos genéticos, por citar algunos.

En los últimos años se ha producido una explosión de la información genética al

alcance del público, sobre todo en la propia internet, que ha implicado el desarrollo de
un nuevo conjunto de herramientas para recuperar y analizar convenientemente los
datos disponibles.17

Aplicación de la medicina personalizada en Cuba

Cuba no ha escapado a la progresiva introducción de las aplicaciones en la práctica

clínica de la genómica y las tecnologías relacionadas con la medicina personalizada,
puesto que el sistema nacional de salud reclama una atención que conduzca al estudio,
evaluación y propuesta de las acciones que permitan su implementación, según las
evidencias, las condiciones y las necesidades del modelo cubano de atención sanitaria.

El Sistema Nacional de Salud cubano presenta características propias dentro del

panorama internacional. Por un lado, se trata de un sistema gratuito de salud,
universalmente accesible y enfocado hacia la atención primaria; por otro, la existencia
de una industria biotecnológica y farmacéutica sólida, que se ha colocado en el
exigente comercio mundial del sector con algunos productos exclusivos, pero que
cumple siempre con el principio de introducir sus resultados en beneficio de la
población cubana. Ambos hechos se soportan en la implementación de políticas
estatales que definen, norman y determinan a tales fines, la conformación de redes de
instituciones asistenciales, científicas y docentes a lo largo del país, y la disponibilidad
de recursos humanos altamente capacitados.

Si bien pueden enumerarse diversos ejemplos de atención personalizada dentro del

sistema sanitario cubano, no abundan, en cambio, las aplicaciones de las tecnologías
ómicas en la práctica clínica. En general, se trata de informes experimentales
preliminares o de un interés investigativo particular, algunos de ellos no precisamente
realizados por instituciones del sector de la salud. 38

En un país de escasos ingresos, cuyos gastos dedicados a la salud significan una

proporción notable del presupuesto anual, para toda inversión en el sector resulta
ineludible la perspectiva económica, la cual debe ser bien evaluada y define su
viabilidad y extensión. Son indudablemente altos los costos actuales de las tecnologías
ómicas, al menos en cuanto al diagnóstico y las terapias derivadas de ellas, con
excepción de la bioinformática, para cuya generalización ya se cuenta en Cuba con los
elementos indispensables.39

Por una parte, la utilización del ensayo de pesquisa para la cuantificación del antígeno
especifico de la próstata (PSA, del inglés prostatic specific antigen) en la estratificación
del riesgo para cáncer de próstata 2 o el tratamiento con anticuerpos monoclonales en
dependencia de que un tumor maligno de mama exprese el marcador Her2. Por otra, la
reducción progresiva de los costos de muchos de los avances que aún están
mayoritariamente en experimento, auguran su introducción a mayor escala, en un
término más o menos mediato.39

CONCLUSIONES

Los avances en el campo de la biotecnología han revolucionado el diagnóstico y la

práctica de la medicina, como consecuencia del desarrollo de una serie de estrategias
y tecnologías novedosas, las denominadas ómicas (entre las que se incluyen la
genómica, proteómica, farmacogenómica, metabolómica, entre otras), ha conllevado al
surgimiento y desarrollo de la medicina personalizada, la cual es capaz de predecir el
riesgo individual de padecer la enfermedad o de responder a un medicamento, y así
lograr el éxito terapéutico esperado.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 26 de febrero de 2016.

Aprobado: 11 de marzo de 2016.

La biotecnología y su aplicabilidad industrial

Paloma Aldamiz-Echebarria
La Biotecnología es, según la OECD, "la aplicación de
los principios científicos y de ingeniería al procesado de
materiales por agentes biológicos con el fin de
obtener conocimiento, productos y servicios". Esto implica una
fuerte interacción entre actividades innovadoras, producción y
comercialización. El ámbito de actuación de la Biotecnología
implica, por tanto, todos esos aspectos y se ve reflejado en la
siguiente figura:
 Figura 1: Ámbito de actuación de la
Biotecnología
Características distintivas de esta industria son la fuerte relación
entre innovación y competitividad, la necesidad de colaborar en
la investigación y la importancia de las pequeñas compañías. De
forma paralela, la existencia de tejido empresarial afín que pueda
diversificarse hacia las nuevas tecnologías es de importancia
estratégica para la transición industrial de las aplicaciones de la
Biotecnología.

En el mercado biotecnológico mundial los EE.UU. siguen

manteniendo una posición de hegemonía. En Europa, son Alemania
y Reino Unido los países que mantienen el liderazgo. En estos dos
países se han creado biopolos, donde se concentran una gran
mayoría de las firmas de Biotecnología y de organizaciones públicas
y privadas de investigación. También se ha realizado lo propio y son
de destacar los que operan en Francia y en el eje Copenhague-
Lund (Medicon Valley). Estos biopolos son de interés estratégico,
puesto que funcionan como tractores de la Biotecnología en la
UE.

La industria de la biotecnología es, por sí misma, una poderosa

fuente de crecimiento y progreso social. La industria de
biotecnología de EE.UU. ha generado en las últimas dos
décadas un gran número de nuevos empleos y, por lo menos,
una docena de grandes compañías a nivel mundial (Amgen, Chiron,
Genzyme, etc.), junto con algunas otras en nuevas tecnologías (ej.
Incyte, Human Genome Sciences, Millenium, Celera etc.). También
ha producido grandes ingresos, frecuentemente en forma de
royalties de licencias o contratos de I+D y colaboraciones.

La evolución del sector biotecnológico en España ha permitido

avanzar posiciones en el entorno europeo. Cada año se crean en
España unas 20 compañías de biotecnología, sin embargo, esta
cifra es muy inferior a las 50 nuevas empresas que surgen en
Alemania o Francia. En Euskadi se han creado 17 nuevas
empresas en los últimos 5 años. La dinámica del sector se ha
caracterizado por un creciente interés de inversores y del capital
riesgo, junto al aumento de las fusiones y los procesos de
adquisición. En el Estado Español, son las regiones de Madrid y
Barcelona las que se encuentran más desarrolladas en el campo de
las Biociencias contando con un fuerte compromiso de las
instituciones autonómicas y estatales.

Actualmente, la aplicación más conocida y desarrollada de la

Biotecnología es en el campo de la salud, debido a la elevada
rentabilidad económica y social de los productos destinados a
este mercado. La biotecnología no sólo permite la obtención de
nuevos productos basados en estas herramientas de producción,
sino también su aplicación para optimizar tiempos y costes en la
búsqueda de nuevos principios activos para su aplicación
farmacológica, diseño y desarrollo de sus líneas productivas, así
como nuevos productos de diagnóstico rápido.

La aplicación de la Biotecnología en el sector sanitario es

ampliamente reconocida como tecnología tractora para avances en
el tratamiento terapéutico de la anemia, hepatitis, esclerosis múltiple,
obtención de vacunas, deficiencias en la hormona del crecimiento y
cáncer, entre otros.

Sin embargo, el sector sanitario, no es el único campo de aplicación

de la Biotecnología. Su potencial de aplicación abarca virtualmente
todas las áreas de la industria, incluyendo la transformación de
alimentos, la agricultura, el sector químico y cosmético y el medio
ambiental.
En la siguiente tabla, se ven reflejadas algunas de las aplicaciones
en distintos sectores:

Sector de Aplicaciones
mercado
Hormonas, factores de crecimiento, péptidos, enzimas;
Farmacéutico ensayos de farmacocinética y toxicología de principios
activos, vacunas
Material Médico Prótesis biocompatibles
Diagnóstico Enfermedades infecciosas, diagnóstico genético
Nuevos ingredientes, validación de propiedades
funcionales, evaluación de riesgos toxicológicos de
Cosmético
principios activos, evaluación de la eficacia de
cosméticos
Microorganismos para la extracción de minerales o
Minería
mejora de rendimientos
Seguridad alimentaria. Mejora y validación de
propiedades nutricionales, optimización de procesos
Agroalimentario (microorganismos, enzimas), autentificación de
materias primas, producción de ingredientes,
reutilización de subproductos
Variedades vegetales resistentes a enfermedades y/o
Agricultura
de mayor rendimiento. Producción de biopesticidas
Explotaciones Mejora de la calidad de la carne, producción eficiente
Animales (probióticos en pienso)
Sustitución total o parcial de procesos químicos por
biológicos, utilización de biocatalizadores (enzimas
Químico y/o microorganismos). Diseño y producción de nuevos
productos bioquímicos: desatascadores, tratamiento de
fosas sépticas, limpieza de fachadas, detergentes...
Tratamiento de aguas y vertidos tóxicos,
Medio Ambiente
bioremediación de suelos contaminados
Tabla I.- Aplicaciones Sectoriales de la Biotecnología
La Biotecnología se tiene que entender como una interacción
entre todos los participantes en ese ámbito o como una red.
Tanto las actividades innovadoras como la producción y
comercialización implican directa o indirectamente a una gran
variedad de actores: diferentes tipos de empresas, centros de
investigación (universidades y centros no industriales) autoridades
legislativas, gobiernos, sistemas de salud, consumidores, etc.

En esta línea, el Área de Biotecnología del Centro Tecnológico

GAIKER, miembro de la Red Vasca de Ciencia, Tecnología e
Innovación (SARETEK), tiene como objetivo el articularse como
bisagra entre los nuevos avances de la Biotecnología y su
traducción a escala real en los procesos productivos. Para ello,
cuenta con 5 ejes tecnológicos, vertebrados en:

 Biología Molecular
 Cultivos Celulares
 Genómica Funcional
 Microbiología Industrial
 Aplicaciones Enzimáticas

Cuyo fin último es su aplicación en los siguientes campos:

- Desarrollo de modelos celulares para el estudio "in

vitro" de procesos biológicos, sin recurrir al empleo de
animales de experimentación
Biofarmacología - Estudio del metabolismo y efecto tóxico de fármacos
y biomedicina mediante sistemas celulares
- Evaluación de la expresión de genes determinados
implicados en el metabolismo, bajo la acción
específica de un fármaco
- Búsqueda de marcadores
celulares para el diagnóstico
rápido de toxiinfecciones
alimentarias provocadas por
microorganismos patógenos
(Salmonella, Listeria,
Campylobacter, etc.)
- Diseño de sistemas genéticos
Seguridad
para la autentificación y
Alimentaria
control de calidad de productos
alimentarios y aditivos,
identificando el origen y la
calidad de las materias primas
empleadas
- Aplicación de modelos "in vitro" para el estudio de
la absorción intestinal de componentes de la dieta
alimenticia
 - Desarrollo de nuevos
procesos de producción
basados en tecnologías
enzimáticas en el sector
químico, curtidos, etc.
- Sustitución de procesos
químicos de producción por
Bioprocesos
tecnologías limpias de origen
biológico que generan menos
residuos
- Optimización de procesos
fermentativos en el sector
alimentario o químico
- Desarrollo y formulación de nuevos productos

Paloma Aldamiz-Echebarria. Coordinadora de actividad del Área de Biotecnología de

Gaiker.

Euskonews & Media 188.zbk (2002 / 11 / 15-22)

La Biotecnología Marina: lo mejor del mar.

Publicado el 26/07/2012por Lhisteria

22 Votes

La Biotecnología es una nueva ciencia multidisciplinar que

utiliza a la Biología para aplicaciones tecnológicas. Por
ejemplo, los procesos de fermentación industrial para
producir medicamentos o alimentos, la biorremediación, el
desarrollo de biocombustible, la mejora alimentaria, etc,
forman parte de las muchas aplicaciones de la
Biotecnología. La Ingeniería Genética es clave para la
Biotecnología aunque también la Microbiología,
la Bioquímica, la Ciencia de los Alimentos y
la Bioinformática, de ahí que sea multidisciplinar.
La Biotecnología se divide en cuatro ramas en función de sus
objetivos:
 Biotecnología roja o médica: es la que se encarga de
desarrollar vacunas, antibióticos y otros medicamentos, y
también busca desarrollar nuevas terapias para curar
enfermedades.

 Biotecnología blanca o industrial: es la que se encarga de

la fermentaciones industriales para producir alimentos,
bebidas alcohólicas, nuevos materiales biodegradables, etc.
Utiliza microorganismos fermentadores para obtener nuevos
productos a gran escala y busca obtener el máximo
rendimientos con el mínimo gasto de energía y la mínima
producción de desechos.
 Biotecnología verde o agrícola: desarrolla plantas
trangénicas, plaguicidas, fertilizantes, es lo que se conoce
también como Biotecnología Vegetal. Emplea la
manipulación genética principalmente.

 Biotecnología azul o marina: todavía es muy nueva y se

está desarrollando pero básicamente se trata de utilizar la
 biología marina (aunque también de agua dulce) para
obtener medicamentos, cosméticos, alimentos,
biocombustibles y para acuicultura. De esta es de la que voy
a hablar con más detalle a continuación.

REPORT THIS AD

La Biotecnología marina emplea nuevas fuentes procedentes

de organismos marinos para su aplicación industriales y para
desarrollar nuevas terapias sanitarias. En España su principal
usuario es la empresa farmacéutica, dado que está dando
resultados muy positivos, de hecho el primer medicamento
antitumoral desarrollado en nuestro país viene de un
organismo marino, un tunicado, y ha sido desarrollado por
una empresa farmacéutica llamada Pharmamar. Además de
medicamentos, la obtención de nuevas sustancias como
compuestos bioactivos, adhesivos, coloides biocompatibles,
nanoestructuras y materiales porosos permite producir nuevos
productos o ingredientes alimentarios, cosméticos, etc.
España es pionera en Biotecnología Marina en Europa, con
bastantes empresas y con proyectos I+D (públicos y privados)
en este campo fuertes. Algunos organismos públicos
importantes encargados del desarrollo de esta ciencia en
nuestro país son el Centro de Biotecnología Marina de la
Universidad de las Palmas de Gran Canaria (que además
tiene el Banco Nacional de Algas), la Universidad de
Huelva, el Instituto de Investigaciones Marinas, Centros
del Instituto Español de Oceanografía y el Instituto de
Ciencias Marinas de Andalucía.
Otras aplicaciones son la acuicultura, gracias a la
manipulación genética se puede mejorar la cría de especies
marinas atendiendo a la fisiología del organismo y también al
entorno en el que vive. Por ejemplo se pueden desarrollar
mediante manipulación genética unas algas enriquecidas que
ayuden a que una especie de pez que se alimente de ellas a
crecer mejor, para garantizar dietas adaptadas.
La algología (la ciencia que estudia las algas) está utilizando la
Biotecnología Marina no solo para mejorar las especies sino
para conseguir que las algas realicen procesos tecnológicos
como la obtención de nuevos ingredientes alimentarios,
cosméticos; el desarrollo de medicamentos,
la biorremediación, los biocombustibles (especialmente
el biodiesel) pero además se están desarrollando nuevas
estrategias para obtener energía limpia que no emita CO2.

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